本 期 要 目
[监管动态]
2020年度药品审评报告
国家商务部发布《2020年药品流通行业运行统计分析报告》
国家药监局关于参芪五味子胶囊等4种药品转换为非处方药的公告（2021年 第100号）
国家药监局关于修订奥沙利铂制剂说明书的公告（2021年第102号）
国家药监局关于修订丙硫氧嘧啶制剂说明书的公告（2021年第103号）
国家药监局关于修订注射用磷酸肌酸钠说明书的公告（2021年第105号）
国家药监局药审中心关于发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》的通告
国家药监局关于发布应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架的通告（2021年 第65号）
国家药监局关于批准注册162个医疗器械产品公告(2021年7月)(2021年第99号)
国家药监局关于发布神经和心血管手术器械通用名称命名指导原则等2项指导原则的通告（2021年第62号）
[综合分析]
2021上半年CDE药品审评情况分析报告
7月CDE药品审评情况分析报告
7月一致性评价分析报告
[国外信息]
2020年度药品质量现状报告
欧盟发布 2021-2023 年大数据工作计划
2021年9月FDA重磅药品审批计划
盘点全球细胞治疗的五大创新
监管动态
2020年度药品审评报告
国家药监局公布《2020年度药品审评报告》，2020年全年国家药监局药审中心共审评通过NDA（新药上市申请）208件，较2019年增长26.83%。其中，审评通过中药NDA 4件，全年审评通过创新药20个。
来源：国家药监局
国家商务部发布《2020年药品流通行业运行统计分析报告》
商务部发布《2020年药品流通行业运行统计分析报告》（以下简称《报告》），对我国药品流通行业运行特点进行了分析，对发展趋势进行了预测。
《报告》显示，随着医药卫生体制改革不断深化，药品流通行业加快转型升级步伐，行业销售总额稳中有升，集约化程度继续提高，持续保持稳中向好态势。2020年全国七大类医药商品销售总额24149亿元，扣除不可比因素同比增长2.4%，增速同比放慢6.2个百分点。其中，药品零售市场5119亿元，扣除不可比因素同比增长10.1%，增速同比加快0.2个百分点。
《报告》预测，在新发展格局下，药品批发企业优化网络结构将进一步加快，零售药店健康服务功能将得到积极拓展，现代智慧医药供应链新体系将会持续完善，药品流通行业向高质量发展转变态势更加明显。
来源：国家商务部官网
国家药监局关于参芪五味子胶囊等4种药品转换为非处方药的公告（2021年 第100号）
根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，参芪五味子胶囊等4种药品由处方药转化为非处方药。品种名单（附件1）及非处方药说明书范本（附件2）一并发布。
请相关药品上市许可持有人在2021年11月15日前，依据《
药品注册管理办法》等有关规定提出修订说明书的补充申请报省级药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。
非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。
来源：国家药监局
国家药监局关于修订奥沙利铂制剂说明书的公告（2021年第102号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对奥沙利铂制剂（包括注射用奥沙利铂、奥沙利铂注射液、奥沙利铂甘露醇注射液）说明书的内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照奥沙利铂制剂说明书修订要求（见附件），于2021年11月22日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局关于修订丙硫氧嘧啶制剂说明书的公告（2021年第103号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对丙硫氧嘧啶制剂（包括丙硫氧嘧啶片、丙硫氧嘧啶肠溶片、丙硫氧嘧啶肠溶胶囊）说明书的内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照丙硫氧嘧啶制剂说明书修订要求（见附件），于2021年11月22日前报省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局关于修订注射用磷酸肌酸钠说明书的公告（2021年第105号）
根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对注射用磷酸肌酸钠说明书的内容进行统一修订完善。现将有关事项公告如下：
一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应说明书模版内容（见附件）修订说明书，于2021年11月20日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。
修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。
二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。
三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。
来源：国家药监局
国家药监局药审中心关于发布《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》的通告
为规范低分子量肝素类产品的研究和开发，促进化学仿制药品注射剂的研究和评价工作，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。
来源：CDE网站
国家药监局关于发布应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架的通告（2021年 第65号）
为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则第一部分：体系框架》，现予发布。
来源：国家药监局
国家药监局关于批准注册162个医疗器械产品公告(2021年7月)(2021年第99号)
2021年7月，国家药品监督管理局共批准注册医疗器械产品162个。其中，境内第三类医疗器械产品96个，进口第三类医疗器械产品29个，进口第二类医疗器械产品32个，港澳台医疗器械产品5个（具体产品见附件）。
来源：国家药监
国家药监局关于发布神经和心血管手术器械通用名称命名指导原则等2项指导原则的通告（2021年第62号）
为进一步规范医疗器械通用名称，加强医疗器械全生命周期管理，国家药品监督管理局组织制定了《神经和心血管手术器械通用名称命名指导原则》《医用诊察和监护器械通用名称命名指导原则》，现予发布。
来源：国家药监局
综合分析
2021上半年CDE药品审评情况分析报告
看点：
2021上半年药审中心受理总量为5155个。
﹒化药1类新药申报远超2020年同期，申报增长量达88%。
﹒中药申报量大幅上升，今年上半年申报量达2020年全量的84.96%。
﹒截止至2021年6月30日，CDE审评中心受理5155个受理号，申报临床和生产的比去年同期明显增加，申报临床的有1162个受理号，申报生产的有1818个受理号。
来源：药群网
7月CDE药品审评情况分析报告
看点：
﹒7月药审中心受理总量为975个。
﹒7月80个化药1类新药品种获CDE受理，其中IND申请76个，NDA申请3个。
﹒7月有46个1类治疗用生物制品受理号获得承办，其中临床试验申请44个，上市申请2个。
﹒7月新增80个按仿制药质量和疗效一致性评价品种申报的受理号。
根据药群数据最新统计，2021年7月份CDE共承办新的药品注册申请以受理号计有975个，其中化药受理696个，中药受理113个，生物制品受理166个。
来源:网络
7月一致性评价分析报告
看点：
﹒7月CDE新增受理号80个（54个品种、48家企业）。
﹒7月有58个批文（含视同通过）涉及43个品种过评。
根据药群数据企业版一致性评价分析系统显示，2021年7月份新增一致性评价受理号80个；有58个批文（含视同通过批文22个）过评。
来源：网络
国外信息
2020年度药品质量现状报告
2020年场所合计4221（2019年为4273），其中不含手消毒液注册场所。其中38%为无申报场所，余26%为NDA+ANDA，14%为ANDA，12%为NDA，10%为生物制品。
来源：[url=]Julia法规翻译[/url]
欧盟发布 2021-2023 年大数据工作计划
欧洲药品管理局（EMA）和欧盟药品机构（HMA）的联合指导小组最近发布了其旷日持久的大数据工作计划的更新，以解决与医疗卫生和药品开发中的大数据相关的问题。
根据 EMA 的大数据网页，指导小组于 6 月通过并于 8 月 27 日发布了 2021-2023 年工作计划，“旨在从数据质量到研究方法再到评估和决策制定，提高大数据在监管中的效用”。指导小组的目标是在过去两年工作的基础上，采用以患者为中心的方法，将大数据整合到公共卫生、药物开发和监管方法中；与新冠大流行相关的持续不确定性也需要一种灵活的实施方法。
“数据分析和真实世界询问网络（Data Analysis and Real-World Interrogation Network，DARWIN）”是指导小组计划将真实世界数据纳入监管工作的关键手段。该网络的实施将于 2022 年初开始，并计划在 2023 年 1 月之前让欧盟监管网络“常规化访问”真实世界证据。
一个经常困扰大数据分析方法的问题就是数据质量。对数据质量的关注将通过计划在 2022 年初举行的数据质量研讨会得到解决，并在 2022 年中期准备好数据质量框架草案。与“迈向欧洲健康数据空间（TEHDAS）”小组的技术讨论将继续进行，指导小组计划在 2022 年年底之前发布建议。密切相关工作将在 TEHDAS 小组内循环，以制定元数据的良好实践指南，以“支持研究相关数据的识别和为监管决策提交的结果做出解释。”
到 2021 年底，整个欧盟监管网络增加数据科学课程，以及生物统计学和药物流行病学课程。一旦确定了持续的培训需求，“数字学院 v1.0”将在 2023 年初准备就绪。
大数据可用来完成原始临床试验数据的汇总分析，这是一种潜在的强大的安全性和有效性信号检测工具。根据工作计划，“为补充原始数据的工作，将对作为科学建议请求的一部分提交的科学信息进行数据驱动的问询”和其他申办人沟通进行试点。另一个目标是在 2022 年年底之前制定关于在药品监管中使用人工智能的指南草案，然后在 2023 年初举办关于该主题的研讨会。
指导小组计划加强 EMA 就大数据利用和方法提供专家建议的能力 , 计划在 2022 年底完成该任务。指导小组还制定了一项管治计划，将于 2023 年初全面实施，届时该任务将接受正式审评和获益评价。
伴随着指导小组在欧盟内的工作 , 真实世界证据框架和数据标准化战略方面的国际合作将继续进行。全体利益相关者论坛计划先后于 2021 年 12 月和 2022 年 11 月举行。
工作计划还详细说明了各个监管委员会何时将真实世界证据纳入其日常审议的时间表。工作计划的附件列出了 10 项优先建议，这些建议构成了指导小组未来两年计划活动的框架。这 10 项优先建议是由大数据工作组在 2020 年 5 月在对欧盟大数据工作的广泛审查调查之后提出的。
来源：识林
2021年9月FDA重磅药品审批计划
9月，多款药物将迎来FDA的重要审查决定。
今年以来，美国FDA共批准了36款创新药物，8月份批准了4款（Skytrofa、Korsuva、Welireg、Nexviazyme），其中：
——Ascendis制药公司Skytrofa（隆培促生长素）是第一个治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）的每周一次长效生长激素产品，目前由维昇药业在中国开展3期临床。
——Cara Therapeutics公司Korsuva是第一个治疗血液透析**患者慢性肾脏病相关瘙痒（CKD-aP）的药物，该药是一种新型外周κ阿片受体（KOR）激动剂。
——默沙东Welireg是第一个治疗希佩尔·林道综合征（VHL综合征）的系统性疗法，该药是默沙东肿瘤学管线中的一款新型药物，是美国FDA批准的第一款HIF-2α抑制剂。
——赛诺菲Nexviazyme是第二代酶替代疗法（ERT），用于治疗一岁及以上晚发型庞贝病（LOPD）患者，与第一代ERT相比对肌肉细胞上M6P受体有更高的亲和力，可增强酶吸收，更有效地清除肌肉细胞中积聚的糖原。
进入9月份，有多款药物将迎来FDA的重要审查决定。以下对这些药物进行的简单汇总。
参考来源：Biotech Stocks Facing FDA Decision In September 2021
来源：新浪医药新闻
盘点全球细胞治疗的五大创新
近日，Technology Networks 网站发文总结了目前细胞疗法的五大创新，其中包括CAR-T细胞疗法，T细胞受体工程化T细胞疗法（TCR-T），间充质干细胞疗法，第二代干细胞疗法等。
近几十年，细胞疗法取得了飞速的发展，从最初将人类干细胞用于血液系统癌症的治疗，到2017年，第一个CAR-T疗法——tisagelecleucel(Kymriah)获得批准。现在，有许多不同类型的基于细胞的疗法正在被开发，仅针对癌症就有2000多种正在开发中。
1、CAR-T免疫细胞疗法
在过去，CAR-T细胞疗法主要是利用患者自身的T细胞，在体外改造后可带上精准定位肿瘤细胞的抗体，然后回输到患者体内，用于识别和攻击肿瘤。这种方式依赖于使用患者自身的T细胞，可以防止宿主免疫系统的排斥。
但这种方法需要大量时间对T细胞进行改造，很难标准化，并且很难进行多次给药。因此，研究人员正在努力开发“现货型”CAR-T细胞，可以使CAR-T细胞针对多种肿瘤抗原进行工程改造，并通过使用工业化工艺扩大生产来减少时间和成本。
2、实体瘤的CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法已经在血液系统肿瘤治疗中取得巨大突破，然而，CAR-T细胞治疗实体肿瘤并不像血液系统肿瘤那么顺利。
简单来说，CAR-T细胞如何识别实体肿瘤，如何渗透入实体肿瘤内，如何在实体肿瘤中生存并起作用等，这些方面存在很大的挑战。
首先，要寻找到CAR-T细胞用于实体瘤治疗的新的靶抗原，目前有一系列不同的抗原正在被探索用于实体瘤。
此外，除了选择正确的抗原，CAR-T细胞疗法必须在更为复杂的肿瘤微环境中工作，其中包括纤维化组织和失调的血管等物理屏障，以及抑制性细胞和细胞因子的免疫抑制。
为了避免这种情况，新的CAR-T细胞被改造以表达免疫刺激趋化因子或促纤维化生长因子的抑制剂，以此获得在复杂肿瘤微环境中生存的能力。
3、TCR-T免疫细胞疗法
T细胞受体工程化T细胞疗法与CAR-T细胞疗法一样,都涉及T细胞表面的抗体改造，但在CAR-T细胞中，T细胞被改造成能识别肿瘤细胞上天然存在的某种抗原。而TCR-T疗法被工程化以识别不同类型的抗原。
在TCR治疗中，T细胞表面受体与蛋白质连接，蛋白质用于标记靶细胞，以提供信号以供免疫系统进行攻击。
这种方法最近被用于靶向具有KRAS基因突变的癌细胞，该基因长期以来被认为是“不可追踪”的靶点。然而，研究发现具有KRAS突变的胰腺癌患者在其肿瘤细胞上表达特定类型的人类白细胞抗原。这促使研究人员测试针对特定KRAS突变的T细胞受体是否能调动免疫系统对抗肿瘤细胞。
在一项研究中[3]，科学家们利用改造成识别KRAS的T细胞，经此治疗后完全根除了小鼠模型身上的肿瘤。基于这些发现，这种治疗现在将于2022年进入晚期胰腺癌患者的临床试验，该胰腺癌携带KRAS突变。
4、间充质干细胞疗法
迄今已经有一些基于MSCs的疗法获得批准上市：包括用于移植物抗宿主病和克罗恩病的治疗。
最近，研究又拓展了间充质干细胞的适应症：可以帮助增强机体对艾滋病毒的免疫力，并恢复其造成的损害[4]，这给艾滋病的治疗增添了新武器。
当研究人员将取自恒河猴骨髓的间充质干细胞输注给患有艾滋病的猕猴时，他们看到了立竿见影的效果——包括抗艾滋病毒抗体和T细胞的增加，以及肠道淋巴滤泡的恢复。当间充质干细胞与抗逆转录病毒药物联合使用时，能够为艾滋病毒感染者提供多管齐下的治疗策略。
5、第二代干细胞疗法
造血干细胞和间充质干细胞被称为第一代干细胞。现在，从多能干细胞(PSCs)衍生而来的第二代干细胞疗法—人类胚胎干细胞(hESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)。也被广泛研究。这些干细胞可以在体外无限扩增，并具有多向分化能力，有可能产生体内的任意一种细胞类型。
由于上述优势，hESCs和iPSCs目前正在被研究用于建立人类疾病的体外模型和用于工程化生产人类细胞和组织以替代患病或受损的结构和器官。在一项动物试验中[5]，低免疫源性多能干细胞衍生而来的的心脏、肌肉和肺内皮细胞可以在免疫活性正常的小鼠中存活并成功治疗疾病，这表明该疗法可避免传统器官移植造成的免疫排斥问题，是干细胞研究领域的重大突破。
目前，hESCs和iPSCs主要用于基础研究领域。对于胚胎干细胞输入体内后如何控制其生长分化 ，如何提高临床的安全性，还缺乏全面可靠的资料，同时临床应用还将面临伦理争议的问题；而对于诱导多能干细胞，人们尚缺乏对细胞转化机理的了解，在临床安全性等方面仍然存在挑战。
6、展望
如今，细胞疗法可谓大放异彩，CRISPR等基因编辑技术的出现，加上人们对免疫学理解的加深，以及对培养、制造、运输、储存和处理专门生物样品和材料的优化，细胞治疗领域正在发生革命性转变。
从第一次干细胞移植到今天工程细胞疗法获得批准，花费了近50年的时间，但相信随着研究的加快推进，人们能在更短时间内看到下一代基于细胞的治疗惠及更多的患者。
参考文献：
[2]Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L. 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):185-199.
[3] Bear AS, Blanchard T, Cesare J, Ford MJ, Richman LP, Xu C, Baroja ML, McCuaig S, Costeas C, Gabunia K, Scholler J, Posey AD Jr, O'Hara MH, Smole A, Powell DJ Jr, Garcia BA, Vonderheide RH, Linette GP, Carreno BM. Biochemical and functional characterization of mutant KRAS epitopes validates this oncoprotein for immunological targeting. Nat Commun. 2021 Jul 16;12(1):4365.
[4] Weber MG, Walters-Laird CJ, Kol A, Santos Rocha C, Hirao LA, Mende A, Balan B, Arredondo J, Elizaldi SR, Iyer SS, Tarantal AF, Dandekar S. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight. 2021 Jun 22;6(12):e149033.
[5] Deuse T, Tediashvili G, Hu X, Gravina A, **enang A, Wang D, Connolly A, Mueller C, Mallavia B, Looney MR, Alawi M, Lanier LL, Schrepfer S. Hypoimmune induced pluripotent stem cell-derived cell therapeutics treat cardiovascular and pulmonary diseases in immunocompetent allogeneic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 13;118(28):e2022091118.
来源：网络
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