2018 CDE-磷酸芦可替尼片审评概述

发布日期：	20180102
栏　　目：
主　　题：	磷酸芦可替尼片
内　　容：	磷酸芦可替尼片审评概述     骨髓纤维化（MF）是一种源于同源造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤（MPN）。MF可以表现为原发性骨髓纤维化（PMF）或者从真性红细胞增多症（PV）或原发性血小板增多症（ET）进展而来。MF标志性的特征是脾脏肿大，其它则包括进展性贫血、白细胞减少症或白细胞增多症、血小板减少症或血小板增多症、骨髓结构大面积纤维化和多器官髓外造血，主要涉及肝脏和脾脏。MF诊断时中位年龄大约为65岁。PMF的发生率随着年龄的增长而升高，在西方国家估计为每年0.4 - 1.4例/100,000人。PV和ET估计的发生率分别为每年0.02-2.8例/100,000人和0.1-1.5例/100,000人，而PV和ET患者继发MF的风险分别为每10年10%和4%。在美国、欧盟和日本均已被定义为罕见病，总体上全球各地区及人种发病率未发现明显差异。     目前我国尚未批准针对骨髓纤维化的有效治疗药物。目前其它治疗选择包括脾切除术、脾脏放疗，以及可能达到治愈作用的异体干细胞移植（alloSCT）。31%行脾切除术的患者发生术中并发症，9%的患者死亡。脾切除术后还会伴有感染并发症、肝肿大、血小板增多。进行alloSCT的患者1年移植相关死亡率为27%，并且>60岁患者几乎不可能进行alloSCT治疗。     磷酸芦可替尼片是一种Janus相关激酶（JAK家族）JAK1和JAK2的选择性抑制剂，通过抑制JAK-STAT（信号转导物和转录激活物）通路的异常活化，从而抑制癌细胞增殖和存活。美国和欧盟分别于2011年12月和2012年8月批准了该产品的上市申请，至今已有90多个国家批准了本品的上市，是目前全球唯一批准用于治疗骨髓纤维化的药物治疗。本次在我国批准的适应症为“用于中危或高危原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状”，用法用量为15mg，每日两次（血小板计数在100,000/mm3和200,000/mm3之间）或20mg，每日两次（血小板计数>200,000/mm3），或5mg，每日两次（血小板计数在50,000/mm3和<100,000/mm3之间）。     支持该产品在中国注册上市的主要临床研究为两项全球关键性III期研究（1项安慰剂对照研究INCB18424-351，1项最佳现有治疗对照研究INC424A2352）、一项在亚洲国家的骨髓纤维化患者中的多国家、开放性、II期研究（研究CINC424A2202）和一项在中国健康志愿者进行的药代动力学研究。     研究INCB18424-351是一项在 PMF、PPV-MF或PET-MF受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照试验。共入选了309名受试者，其中芦可替尼组155 名，安慰剂组154 名。试验的主要研究终点为24周时脾脏体积缩小≥ 35%的受试者比例，研究达到了主要终点。24周时脾脏体积达到较基线缩小 ≥ 35%的受试者，芦可替尼组有65名 (41.9%)，而安慰剂组只有1名 (0.7%) （采用Fisher精确检验，p < 0.0001）。     研究INC424A2352是一项开放、随机试验，与研究者选择的现有最佳治疗（BAT）相比较，评估芦可替尼的有效性和安全性，共入选了219名受试者，其中芦可替尼组146名， BAT组73名。研究达到了主要终点。芦可替尼组在48周脾脏体积缩小达到≥35% 的受试者比例显著高于BAT 组， 差异具有统计学显著性意义。芦可替尼组有28.5%的受试者达到主要终点，BAT组无受试者（0%）达到主要终点，根据基线预后分类分层的精确CMH检验p< 0.0001，且在95% CI内无重叠。研究也达到了关键次要终点，芦可替尼组在第24周脾脏体积较基线缩小≥35%的受试者比例显著高于BAT组， 差异具有统计学显著性意义。     研究CINC424A2202是一项在原发性骨髓纤维化与真性红细胞增多症/原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化患者中给予芦可替尼的II期多国开放研究，旨在评估芦可替尼在亚洲MF患者中的疗效和安全性。在日本、韩国、TW地区、中国大陆共有120名患者入选了该研究，其中中国大陆患者63名。研究达到了主要终点，有31.7%的患者（n = 38）第24周脾脏体积较基线缩小≥35%（95%CI: 23.3%, 40.0%；单侧P =0.0007，最终分析时目标有效患者人数为≥33名），与研究CINC424A2352的情况相似。除了脾脏体积减小之外，研究中还观察到MFSAF v2.0 评估的全身症状达到了有意义的降低。49%可评估的患者在第24周总症状评分较基线改善≥ 50%，这一结果与INCB 18424-351中观察到的相近（45.9%）。所有症状均快速改善，中位时间与INCB 18424-351相似。63例中国亚组分析结果也与总体人群结果相似。     研究CINC424A2101在36名中国健康受试者中评价芦可替尼的安全性、耐受性和药代动力学。在研究的剂量范围内芦可替尼的药代动力学呈线性。芦可替尼在中国健康志愿者中的PK与日本（研究CINC424A1101）和西方健康志愿者（研究INCB 18424-131和INCB 18424-132）相比无明显差异。芦可替尼10 mg、25 mg或50 mg剂量水平单次给药和10 mg或25 mg剂量水平多次给药在中国健康志愿者中耐受良好。     安全性方面，评估集中了6项研究中787位受试者的数据，数据显示芦可替尼的治疗风险在时间、性质上都是可以预测并可控的。血小板减少和贫血是其主要的不良事件，这些事件中大多数为1-2级，且很少导致停用研究药物（<1%的患者）。芦可替尼组发生率升高的需要注意的非血液学不良事件包括：泌尿道感染（女性较男性发生率高）、带状疱疹复发、皮肤和软组织出血、眩晕、头痛、肠胃气胀，这些不良事件大多数报告为1-2级。芦可替尼组ALT、AST和胆固醇实验室生化检查异常报告率高于对照组，这些升高大多数是1-2级，没有报告4级事件。在CINC424A2202研究中，亚洲MF患者对芦可替尼15mg和20mg一天两次的给药剂量总体耐受良好。最常报告的不良事件有贫血（60.0％）、血小板计数减少（30.8％）、血小板减少症（26.7％）和腹泻（25.8％），除贫血外，这些事件的严重度主要是1级或2级。CINC424A2202研究的安全性结果与研究INCB 18424-351和INC424A2352相似，在亚洲人群中未见显著的安全性差异。中国人群亚组分析中，安全性特征与总体人群结果相似，总体来说中国患者对芦可替尼的耐受性良好。     基于现有数据，本品用于中国骨髓纤维化患者的安全有效性依据充分，该产品在我国批准上市，将为骨髓纤维化患者带来一种有效的治疗选择。 http://www.cde.org.cn/reviewDe.do?method=showFAQ&id=147