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本帖最后由 xiaoxiao 于 2017-7-12 10:35 PM 编辑
2017年7月11日-7月14日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
首先感谢群友在我忙的时候帮忙汇总分享，这几天有什么值得我们关注的内容呢，
医药全资讯了解医药天下事，今天xiaoxiao带你了解
1、吴一龙教授：治疗肺癌，盘点中国抗PD-1通路临床试验
编者按：在癌症的治疗上，抑制PD-1通路的免疫疗法与化疗相比，展现出了优异的疗效。在全世界范围内，研究人员与医生正在不断探索如何优化免疫疗法，相关的临床试验多达270项。今日，中国临床肿瘤学会理事长、广东省肺癌研究所所长吴一龙教授作为通讯作者，与Si-Yang Liu博士一道在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了一篇详细的综述，为我们盘点了正在中国进行，且使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗肺癌的临床试验。吴一龙教授在文中指出，这些信息有望帮助研究人员更好地了解相关研究以及试验的进展。 肿瘤免疫疗法是近年来新兴的热门领域，在临床疗效、疾病控制、副作用减少上取得了令人瞩目的成就。在肿瘤免疫疗法中，抗PD-1通路的抑制剂是最为成功的案例之一。通过使用抗体来抑制PD-1或PD-L1，患者的免疫系统能被激活，对肿瘤细胞产生杀伤。目前，有5款PD-1通路的抑制剂已经得到了美国FDA的批准。其中，Keytruda已获批用于非小细胞肺癌的一线治疗。
▲全球270项治疗非小细胞肺癌的临床试验中，有14项招募中国患者。这些试验使用的新药各异，并处于不同的阶段中（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
在中国，尽管尚没有PD-1通路的抑制剂得到CFDA的批准，但不少新药已进入了临床试验阶段。据统计，在2013年1月1日到2017年4月6日期间，全球共有270项国际性临床试验，用以评估抗PD-1/PD-L1疗法在非小细胞肺癌治疗中的效果。其中有14项试验招募了中国患者（有2项只招募中国患者）。今日，我们也将了解到这些临床试验的信息。
国际性试验：一线疗法
试验名称：KEYNOTE 042
新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
KEYNOTE 042是一项国际性、公开标记、随机化的3期临床试验，用来评估初治患者的总体生存期（OS）。这些晚期或转移性非小细胞肺癌患者将接受pembrolizumab（每三周接受200mg，直至治疗满35次，或疾病出现进展），或是含铂的双重化疗（卡铂+培美曲塞或卡铂+紫杉醇，4-6个周期）。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者，这与先前KEYNOTE 024试验的标准有明显不同（该试验的PD-L1表达分数为不小于50%）。值得注意的是，这项试验不招募带有EGFR突变或ALK重排突变的患者。该试验的主要临床终点是总体生存期，次要临床终点是无进展生存期（PFS）。该试验已于2017年2月关闭。
试验名称：NCT03003962 新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NCT03003962是一项公开标签、多中心的3期临床试验，专注于亚洲患者的治疗。值得关注的是，中国医院占了该试验32所中心的一半（16所）。该试验计划招募440名处于IV期， EGFR与ALK为野生型，且PD-L1表达分数不小于25%的非小细胞肺癌患者。他们将以1：1的比例被随机分为两组，一组接受durvalumab的一线治疗，另一组接受含铂的化疗。该试验主要评估无进展生存期以及总体生存期。这项试验在2017年2月招募了首名中国患者，并计划于2018年关闭。
试验名称：NEPTUNE 新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NEPTUNE是一项全球性的3期临床试验，用于比较标准化疗与durvalumab与tremelimumab免疫组合疗法在初治的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不考虑PD-L1的表达量，但要求这些患者的EGFR与ALK均为野生型。该免疫疗法的疗效与安全性将以总生存期来评估。这项试验目前正在招募患者。在2017年4月，首名中国患者入组。该试验预计在2018年公开结果。
试验名称：IMpower110 新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower110试验招募了未经化疗治疗的IV期非小细胞肺癌患者。其中一些将接受含铂化疗与培美曲塞的治疗，或是含铂化疗与吉西他滨的治疗；另一些则接受atezolizumab的治疗。该试验招募PD-L1表达分数不小于1%的患者，且有条件招募带有EGFR突变或ALK融合的患者。目前该试验尚未在中国进行招募。
试验名称：IMpower133 新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower133是一项多中心、双盲、设置安慰剂对照的1期/3期临床试验，评估atezolizumab的安全性与疗效。这项研究招募的患者是初治的小细胞肺癌患者。他们将被分为两组，一组接受atezolizumab，一组接受安慰剂，直至疾病出现进展，或病情出现系统性恶化。目前该项试验正在中国招募患者，首名患者于2017年4月入组。该试验的预计完成日期为2019年7月31日。
试验名称：IMpower132 新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower132是一项随机、多中心、公开标签的3期临床试验。该试验招募的是化疗初治，且处于IV期的非鳞状非小细胞肺癌患者。该试验不接受出现EGFR突变或ALK融合的患者。它主要评估使用atezolizumab与顺铂或卡铂与培美曲塞的组合，在无进展生存期以及总体生存期上对患者的疗效和安全性。该试验尚未开始招募患者。
国际性试验：二线疗法
试验名称：CheckMate 078 新药名称：Nivolumab（MDX-1106；美国已上市商品名Opdivo）
CheckMate 078是首个在中国进行的PD-1抑制剂临床试验。这项试验专注于亚洲患者，并计划招募500名晚期或转移性非小细胞肺癌患者。这些患者先前均接受过含铂的双重化疗，但疗效不佳。在32个临床试验中心里，中国的医院超过了70%（23所）。患者将以2：1的比例，分别接受nivolumab（每2周接受每公斤3毫克的剂量）。该试验不接受出现EGFR突变的患者，ALK基因的融合情况则不是入选标准。该试验主要评估总体生存期。目前，它已经完成了患者的招募，具体结果将于2017年公布。
试验名称：MK-3475-033 新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
这项研究主要评估pembrolizumab与多西他赛在复发性IIIB期/IV期非小细胞肺癌患者中的疗效。该试验不招募带有EGFR突变的患者，且PD-L1表达分数不低于1%。试验的初步假设是pembrolizumab与多西他赛相比，能延长PD-L1阳性患者的总生存期和无进展生存期。该试验目前正在中国招募患者，预计完成日期为2019年1月28日。
▲在中国进行的国际性临床试验（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
试验名称：CheckMate 331 新药名称：Nivolumab（MDX-1106；美国已上市商品名Opdivo）
CheckMate 331是一项3期临床试验，比较nivolumab与化疗各自在小细胞肺癌患者中的治疗效果。这些接受了含铂化疗，但病情均出现复发的患者将被随机分为两组，一组比较nivolumab与化疗药物topotecan的疗效，另一组比较nivolumab与amrubicin的疗效。目前该试验尚未在中国招募患者。
试验名称：IMpower 210 新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower 210是一项多中心、公开标签、随机、设置对照的3期临床试验，在5个亚洲国家进行。这项研究旨在评估atezolizumab与多西他赛相比，对局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效。这些患者先前接受了含铂的化疗，但病情均出现进展。据估计，这项试验将招募563名患者，大约有80%来自中国的医院。目前，该试验正在招募中，预计完成时间是2019年5月31日。
国际性试验：辅助疗法
试验名称：IMpower 010 新药名称：Atezolizumab（MPDL3280A；美国已上市商品名Tecentriq）
IMpower 010是一项国际性、多中心、公开标签、随机分组的3期临床试验，将在IB-IIIA期的非小细胞肺癌患者中，比较atezolizumab的疾病控制效果。该试验主要评估无疾病生存期（DFS），次要终点是总体生存期。目前该试验正在招募中国患者，预计完成日期为2026年9月25日。
试验名称：NCT02273375（其他名称：BR.31） 新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
NCT02273375是一项预期性、双盲、安慰剂对照、随机的3期临床试验，招募肿瘤被完全切除的非小细胞肺癌患者。该研究的主要目的是比较durvalumab与化疗相比，在手术后的疾病控制效果。它的主要临床终点是无疾病生存期。目前，此项试验正在招募中国患者，预计完成日期是2025年1月。
国际性试验：只招募中国患者
试验名称：KEYNOTE 032
新药名称：Pembrolizumab（MK-3475；美国已上市商品名Keytruda）
试验名称：NCT02978482 新药名称：Durvalumab（MEDI4736；美国已上市商品名Imfinzi ）
这两项1期临床试验分别在2016年8月和12月启动，旨在评估这两款药物的安全性、耐受性、药代动力学、以及在中国患者中的疗效。由于目前还有没有pembrolizumab与durvalumab在中国患者中的数据，这些试验得到的结果将有很大的意义。
从试验设计上说，前者专注于pembrolizumab的单药疗法，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗，目前尚未开始招募中国患者；后者评估durvalumab与tremelimumab联合疗法的效果，目前正在招募中国患者，预期完成日期是2018年6月28日。
中国本土试验
试验名称：CTR20160175与CTR20170090
新药名称：SHR-1210
SHR-1210是由上海恒瑞医药（Shanghai Hengrui Pharmaceutical）带来的一款抗PD-1免疫检查点抑制剂。在CTR20160175试验中，研究人员计划招募32-51名中国患者，其中包括了肺癌患者。该试验的主要目的是评估SHR-1210的安全性与耐受性，以奠定其未来的开发基础，确定给药方式。CTR20170090试验评估的是SHR-1210与抗血管生成药物apatinib的组合疗法的安全性与耐受性。这两项试验目前正在中国招募患者。首名患者分别于2016年4月6日和2017年3月21日入组。
试验名称：CTR20170299与CTR20170322 新药名称：SHR-1210
CTR20170299是一项公开标签、单臂、多中心的2期临床试验。其招募了处于IIIB或IV期，且先前接受了铂类化疗，疗效不佳的非小细胞肺癌患者。该研究旨在调查PD-L1表达分数不小于50%的患者中，SHR-1210治疗后的客观缓解率。含有EGFR突变或ALK基因融合的患者需要接受过酪氨酸激酶抑制剂的治疗。
CTR20170322则是一项公开标签、随机的多中心3期临床试验，比较在额外添加SHR-1210的情况下，培美曲塞和卡铂的联合疗法是否能在IIIB/IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中取得好的疗效。患者必须为EGFR和ALK野生型，PD-L1的表达也是准入的标准之一。该研究的主要临床重点是无进展生存期。
目前，这两项试验都还没有开始招募中国患者。
▲在中国进行的本土临床试验（图片来源：《Journal of Hematology & Oncology》）
试验名称：CTR20160274 新药名称：JS-001
JS-001是由上海君实生物（Shanghai Junshi Biosciences）所开发的一款人源化单克隆抗PD-1抗体。这款新药也是首款得到CFDA批准进入临床试验的 PD-1抑制剂。
CTR20160274试验是一项单臂、非随机分组的1期临床试验，旨在评估该新药在中国晚期或复发性恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、以及抗肿瘤效果。PD-L1的表达量并未在招募细则中提及。目前，这项试验正在中国招募患者。
试验名称：CTR20160735 新药名称：IBI308
IBI308是信达生物制药（Innovent Biologics）开发的一款抗PD-1抗体，与PD-1有较高的亲和度，可促使PD-1的内吞，激活T细胞。临床前试验结果表明，这款新药有良好的抗肿瘤效果。这项1期临床试验也旨在评估该新药作为单独疗法，或与化疗联合使用时的安全性、耐受性、以及抗肿瘤活性。这项试验的主要评估对象是两款含有IBI308的疗法的疗效。另外，研究人员也想通过这项试验，在反应良好的患者中找到能标识潜在预后效果的生物标志物。该试验目前正在招募患者，首名中国患者于2016年10月24日入组。
试验名称：CTR20160872 新药名称：BGB-A317
BGB-A317是由百济神州（BeiGene）开发的一款抗PD-1新药。通过生物工程技术，开发人员特异性地去除了它和Fc gamma受体的结合能力。CTR20160872是一项1期临床试验，旨在评估BGB-A317在中国晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学、以及抗肿瘤活性。按计划，一项3期临床试验将在2017年启动，并将采用免疫组织学的方法评估受试者PD-L1的表达量。目前，CTR20160872正在中国招募患者。
小结
在治疗肺癌方面，中国抗PD-1通路的免疫疗法，其临床试验仍处于较早期的阶段。我们祝愿这些试验能取得良好的成果，早日让患者用上这一潜力巨大的新疗法！ 本文转自药明康德微信公众号。 2、罗氏 SMA 新药 RG7916 最新临床结果公布 他们和普通的孩子一样思考，学习和与周围的人交流情感，但是，SMA 的孩子却法做我们习以为常的最简单的事情，呼吸和吞咽。 这是因为，患有脊椎性肌萎缩（SMA）的患者通常缺乏 SMN，肌肉生存神经元。 在周末召开在奥兰多召开的 SMA 会议上公布的结果显示，这个新药 RG7916, 有助于改善 SMN2 的功能，Biopharmadive 报道称。 RG7916 是口服，小分子 SMN2 的修饰剂，目前在二期临床试验治疗 SMA 患者。共有 43 名患者参加了试验。 这个试验，SUNFISH 显示，随着剂量的增加，SMN2 全长 /7mRNA 比例的剂量增加约为 400%。 目前唯一获得批准治疗 SMA 是百健公司的 Sprinza（nusinersen），这个新药是注射剂，由 Lonis 制药公司开发，去年 8 月，百健 (Biogen) 从 Lonis 手中购买了 Spinraza 的独家商业权利。 但是，这个新药的上市举步维艰。因为价格不菲，第一年费用在 375,000 美元，导致医保公司不愿负担，提供覆盖的医保也只负担病情最重的孩子。 RG7916 由 PTC 开发，得到了 SMA 基金会的赞助。尽管开发遭到一系列困难，PTC 还是迎难而上，风雨兼程走下去。终于，在 2011 年，罗氏出资 3000 万美元合作协议，加入了开发的行列。但是，在 2015 年，出于安全的考虑，罗氏放弃了另一个在研新药 RG7800 的开发。 幸运的是，RG7916 还没有显示安全性方面的缺陷。 SMA 的开发目前三驾马车。
3、肺动脉高压新药ralinepag2期临床结果良好 近日，Arena Pharmaceuticles宣布了治疗肺动脉高压(PAH)在研新药ralinepag的积极2期临床实验结果。在这项针对61例患者的研究中，主要疗效分析显示，与安慰剂相比，肺血管阻力(PVR)相对于基线有统计上显着的变化。Ralinepag还显着提高了患者6分钟步行距离(6MWD)。这也是在Arena Pharmaceuticles的一款肥胖症新药临床不顺后，快速取得的强势反弹。
肺动脉高压是一种罕见的、危及生命的渐进式慢性疾病，它的特点是动脉压力增加，将血液从心脏输送到肺部。增加的压力会使心脏受到压制，从而限制体力活动，导致心力衰竭，减少预期寿命。目前对PAH有四种不同的治疗方法：内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists，ERAs)，、磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂、前列环素（prostacyclin）类似物和可溶的鸟苷酸环化酶(SGc)刺激。现有的方法对治疗PAH有积极的作用，但它们并不能治愈该疾病。而且许多患者即使接受治疗，病情仍会持续发展。
Ralinepag(APD811)是一种由Arena自主研发的药物。作为新一代长效，口服的前列环素受体激动剂，ralinepag在血管舒张、抑制血管平滑肌细胞增殖和抑制血小板**等方面的药效良好，药物半衰期也更长。这些特点使其成为治疗PAH的潜在同类最佳（best-in-class）药物。
▲Ralinepag的分子结构式（图片来源：Drug Spider）
此次2期临床试验是一个随机、双盲、安慰剂控制的剂量范围的试验。主要疗效分析是在治疗后的22周时，肺血管阻力(PVR)相对于基线的绝对变化。额外的临床终点包括6分钟行走测试、显示临床恶化的患者的比例、以及药物安全性和耐受性。研究发现，ralinepag提高了PVR的中值达163.9 dyn.s.cm-5，而安慰剂组由基线恶化了0.7 dyn.s.cm-5(p=0.02)。与安慰剂组相比，服用Ralinepag的患者的PVR得到了29.8%的改善（P=0.03），而与基线相比也有20.1%的改善。此外，在研究中观察到的药物副作用与其他的前列环素疗法一致，该公司计划在未来的医疗大会上公布完整的研究结果。
密歇根大学（University of Michigan）的心血管医学教授、肺动脉高压项目的负责人Vallerie McLaughlin博士说：“PAH是一种复杂而严重的疾病，尽管目前有治疗手段，但预后较差。需要新的治疗方案来控制病人病情。Ralinepag的2期临床研究的结果显示了PVR在临床意义上的改善，这是一个良好的治疗指标。我们相信它能在患者身上起到积极的长期临床效果。”
“Ralinepag在这项2期临床试验的PAH患者中取得的积极成果，对于患有这种严重疾病的患者来说是一个重要的里程碑，”Arena公司研发部门的执行副总裁，首席医疗官Preston Klassen博士说：“令人兴奋的是，积极的非临床药理学资料正转变成为潜在的第一种口服前列环素疗法，不需要再经过复杂注射疗法(IV)，逐步达到稳定治疗的水平。这些数据让我们有信心迅速推进到3期临床试验项目中去。”
4、Amicus宣布已向FDA提交新NDA
今天，药明康德集团合作伙伴Amicus Therapeutics公司宣布，计划在2017年第四季度向美国[color=rgb(16, 78, 129) !important]FDA提交新的药物申请（NDA），使用口服型精准医疗药物migalastat治疗法布里病（Fabry disease）。
法布里病是一种遗传性溶酶体贮积病，由编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA基因突变而引起的。α-Gal A的主要生物学功能是降解溶酶体中的特异性脂质，包括球三叶神经酰胺（GL-3，或被称为Gb3）。降低或缺失的α-GalA活性水平导致GL-3在受影响的机体组织中积累，包括中枢神经系统、心脏、肾脏和皮肤。研究发现GL-3的进行性积累与法布里病的发病率和死亡相关联，导致幼小年龄就开始的疼痛、肾衰竭、心脏病和中风等一系列症状。
Amicus Therapeutics是全球领先的生物技术公司之一，耕耘于罕见疾病治疗领域。该公司拥有强大的先进疗法，可用于广泛的人类遗传性疾病。Amicus的主要开发项目包括针对法布里病的单一疗法小分子药物伴侣migalastat，以及治疗Epidermolysis Bullosa病、Pompe病等其它罕见毁灭性疾病的小分子候选药物。
Migalastat旨在治疗具有易感型遗传突变（amenable mutation）的法布里病患者。基于专有的体外测定法，易感型遗传突变是对migalastat治疗有反应的突变。该精准医疗药物通过稳定身体自身的功能失调酶蛋白，因此可以清除具有易感突变患者体内累积的疾病源底物（GL-3）。据Amicus公司估计，全球范围内约35％-50％的法布里患者可能具有上述易感遗传突变。欧盟委员会（EC）已经批准了migalastat，以商品名Galafold？作为成年人和16岁以下青少年的一线长期治疗方案，他们经确诊患有法布里病并具有易感型突变。Migalastat在瑞士和以色列等国家也得到了获批。日本、加拿大和澳大利亚正在对其监管申请进行审评。
Amicus正在根据H部分条款（Subpart H）准备新的NDA提交，其中规定可能获得加速批准（accelerated approval）。Amicus打算将migalastat有效减少致病底物（GL-3）数据，以及已完成临床研究中的总数据打包，用于此次NDA提交。之前，FDA曾要求过开展评估胃肠道（GI）症状的临床试验，现在该监管机构已不再要求这一额外3期研究。
Amicus Therapeutics公司董事长兼首席执行官John F. Crowley先生表示：“美国FDA的这一新指导标志着针对数千美国法布里病患者的巨大进步。我们正在快速推进我们的NDA提交，并加速美国migalastat获批的监管途径。今天是migalastat药物发展的开创性时刻，并验证了患者、医生和科研人员齐心协力开发这一精准药物的奉献精神和毅力。”
Amicus Therapeutics的首席医学官Jay Barth博士也说道：“我们的临床试验数据，包括针对法布里病已经完成的两项最大规模的重要关键研究已经支持了该药在欧盟、以色列和瑞士获得批准，以及作为我们在日本、加拿大和澳大利亚等国家监管申请提交的基础。FDA对migalastat数据的审评意愿反映了我们所认同的治疗发展金标准：以科学为基础、以数据为导向、以患者为中心。我们认为此次NDA提交具备强大的数据包，我们期待着迈向migalastat在美国获批的宽敞大道。”
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