【国际医药信息】
1、NEJM：GSK抗炎药Nucala治疗嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）具有显著疗效
2017年5月21日讯 --英国制药巨头葛兰素史克（GSK）近日宣布抗IL-5单抗类抗炎药Nucala（mepolizumab，美泊利单抗）治疗复发性和难治性嗜酸性肉芽肿血管炎（EGPA）的一项关键性III期临床研究（MEA115921）的积极数据已在线发表于医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 该研究由葛兰素史克与美国国立卫生研究院（NIH）下属机构美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开展，是在EGPA患者群体中开展的有史以来首个随机、双盲、安慰剂对照研究。研究共入组了136例正接受标准护理治疗（包括背景皮质类固醇疗法[有或无免疫抑制疗法]）的复发性或难治性EGPA患者，研究目的是在为期52周的治疗期间调查300mg剂量mepolizumab（每4周一次，皮下注射）相对于安慰剂的疗效和安全性。该研究的共同主要终点是总的缓解持续时间和实现持续缓解的患者比例。此外，该研究还包括6个次要终点，评估复发、缓解、糖皮质激素的使用，所有这些被认为与EGPA患者具有临床相关性。 数据显示，该研究达到了共同主要终点和全部次要终点，详细数据如下：
（1）在为期52周的治疗期间，与安慰剂组相比，mepolizumab治疗组实现了显著更长的累计缓解时间（缓解定义为泼尼松龙/泼尼松剂量≤4mg/天，伯明翰血管炎评分[BVAS]=0）。
（2）实现至少24周持续缓解的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（28%[22/68] vs 3%[2/68]，p＜0.001）；
（3）在第36周和第48周均实现缓解的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（32%[22/68] vs 3%[2/68]，p＜0.001）；
（4）在前24周内实现缓解并且保持缓解直至第52周的患者比例，mepolizumab治疗组显著高于安慰剂组（19% vs 1%，p=0.007）。
（5）在治疗的52周内，发生首次病情复发事件的时间，mepolizumab治疗组显著显著推迟（p＜0.001），发生首次重大复发事件的时间，mepolizumab治疗组显著推迟（p=0.042）。
（6）在治疗的第48-52周期间，mepolizumab治疗组泼尼松龙/泼尼松平均剂量显著降低，剂量降低至≤4mg/天的患者比例显著更高（44% vs 7%，p＜0.001）。
（7）未达到研究所定义的缓解目标的患者比例，mepolizumab治疗组显著更低（47% vs 81%）。
（8）年复发率方面，mepolizumab治疗组大约一半的患者病情复发，但与安慰剂组相比降低了50%（年复发率：1.14% vs 2.27%）。
（9）安全性方面，mepolizumab治疗组和安慰剂组治疗相关不良事件发生率无显著差异（97% vs 94%），整体不良事件情况与之前研究相似，未观察到新的安全信号。严重不良事件发生率，mepolizumab治疗组低于安慰剂组（18% vs 26%），最常见的严重不良事件为哮喘恶化或加重（3% vs 6%）。全身反应罕见，mepolizumab发生率高于安慰剂组。mepolizumab治疗组一例患者死亡，被认为与研究治疗药物不相关。 EPGA即Churg-Strauss综合征，是一种罕见的全身性炎症性疾病，特征是小血管内壁广泛的炎症（血管炎，vasculitis），该病可累及多个器官，包括心脏、肺、皮肤、胃肠道、肾脏及神经系统。在临床上，治疗EGPA的一个主要目标是诱导和维持缓解，同时减少糖皮质激素和其他免疫抑制疗法的使用。 mepolizumab（美泊利单抗）是一种全人源化单克隆抗体，特异靶向白细胞介素5（IL-5）。IL-5是一种细胞因子，能够调节嗜酸性粒细胞（白细胞）的生长、活化、存活，并能够为嗜酸性粒细胞从骨髓迁移至肺部及其他器官提供重要的信号。Nucala与人IL-5结合，阻断IL-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合。以这种方式抑制IL-5对受体的结合作用，能够降低血液、组织、痰液中的嗜酸性粒细胞水平，这反过来又能够降低嗜酸性粒细胞所介导的炎症。目前，mepolizumab正处于多个临床项目中，调查用于慢性阻塞性肺病、重度嗜酸粒细胞性哮喘、嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的治疗。 在美国和欧盟，mepolizumab于2015年底获批，作为一种附加疗法用于重度难治性嗜酸细胞性哮喘患者的治疗，其品牌名为Nucala。此次批准，使Nucala成为全球获批的首个靶向白细胞介素-5（IL-5）的生物疗法，同时也是获批用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的首个IL-5单抗。
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2、安进向美国FDA提交潜在重磅偏头痛药物erenumab上市申请
2017年5月21日讯 --美国生物技术巨头安进（Amgen）近日宣布，已向美国FDA提交偏头痛新药erenumab的生物制品许可申请（BLA），这是一种单克隆抗体药物，通过靶向阻断降钙素基因相关肽（CGRP）受体来预防偏头痛，该受体被认为在偏头痛的发生中发挥了关键作用。值得一提的是，erenumab是目前唯一一个处于后期临床开发的直接靶向CGRP受体的药物分子。 诺华与安进于2015年8月达成合作协议，共同开发erenumab用于发作性偏头痛（EM）和慢性偏头痛（CM）的治疗。双方将共同负责erenumab在美国市场的商业化，安进保留该药在日本的独家商业化权利，诺华则拥有该药在欧洲、加拿大及其他地区的独家商业化权利。 此次BLA提交，是基于erenumab的全球临床开发项目，该项目入组超过2600例每月经历偏头痛天数在4天及以上的患者，其中包括在发作性偏头痛（EM）患者中开展的2个关键性III期临床研究（ARISE，STRIVE），以及在慢性偏头痛（CM）患者中开展的关键性II期临床研究（Study 20120295）的数据。这些研究评估了每月一次皮下注射erenumab（70mg，140mg）预防偏头痛的疗效和安全性，数据显示，与安慰剂相比，erenumab使每月偏头痛天数实现统计学意义的显著减少。 erenumab预防发作性偏头痛（EM）：显著降低每月偏头痛天数 ARISE研究是一项全球性、多中心、随机、12周、双盲、安慰剂对照研究，在577例发作性偏头痛（EM）患者中开展，调查了每月一次皮下注射erenumab（70mg）相对于安慰剂预防偏头痛发作的疗效和安全性，该研究中的患者每月经历偏头痛天数为4-14天，基线偏头痛天数为每月8天。数据显示，在12周治疗期的最后4周，与安慰剂相比，erenumab使每月偏头痛天数从基线实现统计学意义的显著降低（-2.9天 vs -1.8天），达到了研究的主要终点。 STRIVE研究是一项为期24周的全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，在955例发作性偏头痛（EM）患者中开展，调查了每月一次皮下注射erenumab（70mg和140mg）相对于安慰剂预防偏头痛发作的疗效和安全性，该研究中的患者平均每月经历偏头痛天数为8.3天。主要终点是治疗最后3个月（第4、5、6月）平均每月偏头痛天数从基线的变化。数据显示，经过24周（6个月）的治疗，erenumab 70mg剂量组和140剂量组每月平均偏头痛天数分别从基线降低3.2天和3.7天，安慰剂组降低1.8天，数据具有统计学显著差异，达到了研究的主要终点。 erenumab预防慢性偏头痛（CM）：显著降低每月偏头痛天数 Study 20120295是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照、12周II期研究，在667例慢性偏头痛（CM）患者中开展，调查了每月一次皮下注射erenumab（70mg和140mg）相对于安慰剂预防偏头痛发作的疗效和安全性。该研究中，患者每月平均经历偏头痛天数为18天。主要终点是每月偏头痛天数在最后4周（第9-12周）从基线的变化。数据显示，在12周治疗期的最后4周，2种剂量erenumab（70mg，140mg）治疗组每月偏头痛天数从基线平均减少6.6天，安慰剂组平均减少4.2天，数据具有统计学显著差异（p＜0.001），达到了研究的主要终点。此外，2种剂量erenumab（70mg，140mg）治疗组实现每月偏头痛天数减少至少50%的患者比例分别为40%和41%，安慰剂组为24%，数据也具有统计学显著差异（均p＜0.001）。 偏头痛（migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，特征为反复发作的剧烈头痛，多为偏侧，一般可持续4-72小时，常伴有恶心、呕吐、声光刺激、视觉变化；安静环境、休息可缓解偏头痛。该病多起病于儿童和青春期，中青年期达发病高峰，女性多见，男女患者比例约为1∶2～3，人群中患病率为5%～10%，常有遗传背景。目前，尚没有药物能够治愈偏头痛。世界卫生组织（WHO）已将偏头痛指定为20个最致残的疾病之一，偏头痛患者更可能发生抑郁、焦虑、睡眠障碍、其他疼痛及疲劳。 据估计，在全球范围内，大约90%的偏头痛患者为发作性偏头痛（EM），其特征为每月偏头痛天数可多达14天；其余10%为慢性偏头痛（CM），其特征为每月发生头痛天数至少15天，其中8天及以上为偏头痛，患者病情持续时间超过3个月。 原文出处：Amgen Submits Biologics License Application To The FDA For Erenumab
3、默沙东新配方HIV药物Isentress（拉替拉韦，600mg薄膜衣片）获欧盟CHMP支持批准
2017年5月20日讯 --美国制药巨头默沙东（Merck & Co）艾滋病管线近日在欧盟监管方面传来喜讯。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布积极意见，推荐批准Isentress（中文品牌名：艾生特，通用名：拉替拉韦，raltegravir）600mg薄膜衣片，联合其他抗逆转录病毒药物，用于HIV-1感染的成人患者及体重至少40公斤的儿科患者的治疗，推荐用药剂量为每日一次1200mg（2片600mg片剂），适用于初治患者以及接受初始治疗方案每日2次Isentress 400mg实现病毒学抑制的患者。欧盟委员会（EC）预计将在2017年下半年做出最终审查决定。在美国监管方面，Isentress 600mg薄膜衣片正在接受FDA的审查。 CHMP推荐批准Isentress 600mg薄膜衣片，是基于一项正在开展的III期研究ONCEMRK的积极顶线数据。该研究是一项多中心、双盲、随机、活性药物、非劣效性对照研究，在初治（以前未接受治疗）HIV-1成人感染者中开展，评估了每日1次1200mg剂量raltegravir（2片600mg）相对于每日2次400mg剂量raltegravir，分别与替诺福韦酯（TDF）和恩曲他滨（emtricitabine）联合用药治疗96周的安全性、疗效、耐受性及药代动力学。该研究中，患者将接受连续96周的治疗，研究的主要疗效终点是治疗48周时实现病毒学抑制（HIV RNA水平＜40拷贝/毫升）的患者比例。次要终点包括：治疗48周时CD4细胞计数从基线的变化和耐受性。 数据显示，经过48周治疗后，在横跨各种患者群体中，与raltegravir（400mg片，每日2次）+替诺福韦酯（TDF）+恩曲他滨治疗组相比，1200mg剂量raltegravir（2片600mg，每日一次）+替诺福韦酯（TDF）+恩曲他滨治疗组在实现HIV RNA水平＜40拷贝/毫升的患者比例方面达到了统计学上的非劣效性，达到了研究的主要疗效终点。此外，次要终点方面，2个治疗组在耐受性和免疫疗效（治疗的第48周CD4细胞从基线的变化）相当。 Isentress（raltegravir，拉替拉韦）由默沙东研发，是全球上市的首个HIV整合酶抑制剂，于2007年10月获FDA批准，该药是继鸡尾酒疗法出现10年之后HIV治疗领域的又一个里程碑，对初治患者、已产生耐药的艾滋病患者均有显著疗效。Isentress是对抗HIV/AIDS的新型药物，能够阻断HIV病毒遗传物质与人类细胞染色体的整合，该药常与其它抗逆转录病毒（ARV）药物联合用药，用于治疗HIV-1感染的成年患者。 截至目前，Isentress 400mg片剂已获全球112个国家批准，用于HIV-1成人感染者的治疗。Isentress咀嚼片已获全球69个国家批准，用于2岁及以上儿童及青少年HIV-1感染者的治疗。Isentress口服颗粒剂已获全球33个国家批准，用于4周及以上HIV-1婴幼儿感染者的治疗。 原文出处：Merck Receives CHMP Positive Opinion Recommending Approval of ISENTRESS® (raltegravir) 600 mg in the European Union
4、阿斯利康/利奥IL-17抗炎药brodalumab获欧盟CHMP支持批准，治疗斑块型银屑病
2017年5月20日讯 --英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，其合作伙伴利奥制药（LEO Pharma）已收到欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）关于单抗类抗炎药brodalumab的积极审查意见，CHMP推荐批准brodalumab用于适合系统治疗（全身治疗）的中度至重度斑块型银屑病患者。欧盟委员会（EC）在做出最终审查决定时通常都会采纳CHMP的建议，这也意味着brodalumab很有可能在未来2-3个月获批在欧洲上市。 在美国，brodalumab已于2017年2月获批以品牌名Siliq上市，此次批准使brodalumab成为继诺华Cosentyx（secukinumab）和礼来Taltz（ixekizumab）之后在美国市场获批的第3个针对IL-17信号通路的单克隆抗体。在日本，brodalumab已于2016年获日本药品和医疗器械管理局（JPMDA）批准。 brodalumab是首个也是唯一一个选择性靶向IL-17受体的全人源化单克隆抗体。通过结合IL-17受体，brodalumab能够有效阻断多种促炎性IL-17细胞因子的生物学活性，抑制炎症信号通路。IL-17在诱导和促进炎症疾病的过程中发挥着关键作用。目前，brodalumab正开发用于斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗。 阿斯利康于2016年7月与LEO Pharma达成协议，将brodalumab在欧洲市场的开发和商业化权利独家授权给LE0 Pharma。日本药企协和发酵麒麟则拥有brodalumab在日本及其他一些亚洲国家的独家权利。2015年9月，阿斯利康将brodalumab除上述国家和地区以外其他市场的开发及商业化全球独家权利作价4.5亿美元出售给了加拿大制药巨头Valeant。 CHMP推荐批准brodalumab，是基于3个AMAGINE III期关键性临床研究的数据。这些研究证明，brodalumab具有一种有效的作用机制，能够提供显著的临床受益，并可帮助相当数量的中度至重度斑块型银屑病患者实现皮肤清晰。涉及2400例患者的2个对照研究（AMAGINE-2和AMAGINE-3）中，在治疗的第12周，210mg剂量brodalumab治疗组实现皮肤银屑斑块完全清除（银屑病皮损面积和严重度指数[PASI]实现100%改善，即PASI100缓解）的患者比例是强生重磅抗炎药Stelara（ustekinumab）治疗组的2倍。 原文出处：Brodalumab receives positive CHMP opinion for the treatment of adult patients with moderate-to-severe plaque psoriasis
5、Hepatol Commun：高脂饮食如何引发非酒精型脂肪肝？
2017年5月19日 讯 ---最近一项由洛杉矶儿童医院的Rohit Kohli领导的研究鉴定出了一类参与非酒精性脂肪肝发生的关键炎症细胞。目前针对该疾病的主要方法是通过改变饮食习惯，但还没有经过批准的药物治疗方案。该研究的发现能够提供新的治疗靶点，此外还能够提供新的治疗方案。相关结果发表在最近一期的《Hepatology Communications》杂志上。 “肥胖人群比例的增高导致成年人以及儿童群体中肝脏疾病的发生风险的升高”，Kohli博士说道：“然而你，其中仅仅会有一小部分人群会产生严重的症状，例如非酒精型脂肪肝，即NASH”。 NASH是一种以脂肪增多导致的肝脏炎症以及损伤为症状的肝脏疾病。尽管目前该疾病的发生原因仍在研究之中，但患有该疾病的患者同时伴随着II型糖尿病、高胆固醇以及其它代谢异常症状的发生。 研究者们通过一系列的试验检测了饮食对于肝脏炎症以及后续疾病发生风险的影响。由于此前研究发现在胰岛素耐受性的患者中，免疫细胞参与了脂肪组织的炎症反应，因此作者希望检测NKT细胞以及CD8 T细胞在该疾病发生过程中的作用。 研究者们为了模拟西方人的饮食习惯，给小鼠饲喂了高脂饲料，对照组饲喂普通饲料。16周后，饲喂高脂饲料的小鼠发生了明显的炎症反应。特别地，他们发现实验组小鼠的肝脏中出现了大量NKT细胞以及CD8 T细胞的浸润。 为了了解不同类型的免疫细胞的功能，研究者们在CD1d突变小鼠中重复了上述过程，这种突变体小鼠缺少NKT细胞。经过6周的高脂饮食，这些小鼠并不会非肥胖，也不会出现NASH的症状。这些结果说明NKT细胞在这一过程中发挥了一定的作用。然而，缺失了CD8 T细胞的小鼠则容易肥胖，但这些小鼠也不容易得NASH，而且他们的肝脏中的巨噬细胞数量也明显较少，组织纤维化的程度也较低。 为了检验该现象是否同样出现于人体，研究者们对NASH患者的肝脏样本进行了检测，结果显示，这些组织中出现了大量CD8 T细胞的浸润。研究者们希望这一结果能够有助于开发针对NASH的新型疗法。
资讯出处：Inflammatory signature of nonalcoholic fatty liver disease 原始出处：Jashdeep Bhattacharjee et al, Hepatic natural killer T-cell and CD8+ T-cell signatures in mice with nonalcoholic steatohepatitis, Hepatology Communications (2017). DOI: 10.1002/hep4.1041
6、Shire罕见病药Lanadelumab三期获积极数据
5月18日消息，美国罕见病药物开发领导者夏尔（Shire）制药公布称公司的Lanadelumab临床3期试验HELP？取得了积极的顶线数据，该研究是一项国际多中心的随机、双盲对照持续26周的，用于评估皮下注射Lanadelumab相比较安慰剂治疗12岁及以上遗传性血管水肿（HAE）患者的安全及有效性。 遗传性血管性水肿是一具有家族史，反复发生软组织急性局限性水肿的疾病。全世界范围，每一万至五万人中会有一例患者。该疾病发病症状主要表现为手足部、胃肠道及上呼吸道的反复肿胀，肿胀常会导致患者的虚弱及疼痛，严重影响患者的生活质量，如果发病部位在喉部，则可能会危及生命。 相比较安慰剂，Lanadelumab治疗的三个用药组均达到了具有显着统计学及显着临床意义的主要试验终点和所有次要终点。相比较安慰剂，300mg每两周一次的Lanadelumab可以使HAE发作频率降低87%（p <0.001）。无论基线的发作频率多少，试验结果均具有一致性。更为重要的是，相比安慰剂，在3个用药组中，周期26周的每两周一次给药或每月一次给药均获得了更多的无发作患者人数的研究结果。安全性方面，在26周用药时间内，没有用药相关的严重副作用或死亡事件的发生，最常见不良反应为注射部位的疼痛（安慰剂组29.3% vs Lanadelumab综合42.9%）。 这项研究代表了全部的HAE疾病谱。总的来说，其中52%的HAE患者具有每个月发病三次或更多次的基线水平，65% 的患者属于喉部曾经发病的情况，56%的患者在接受长期预防（LTP）。90%的HAE患者完成了最终的研究，其中96%的患者人群进入到了正在进行中的长期安全性研究（HELP？ study extension）。 麻省总医院Aleena Banerji博士表示：“在美国，可以选择的治疗方案包括急性发作的注射治疗或一周两次的短效静脉输注治疗。Lanadelumab如果可以获得批准，将成为HAE患者显着降低疾病发作的长效治疗选择，只需每4周一次的皮下注射。” 柏林夏里特医学院Marcus Maurer教授则表示：“HAE患者渴望没有血管性水肿发作的独立生活。Lanadelumab对于治疗HAE具有很大潜力，或许可以改变未来的治疗策略。” 夏尔制药首席执行官Flemming Ornskov博士表示：“临床3期积极顶线数据让我们倍受鼓舞，我们在HAE治疗上具有近十年的经验，同时拥有强大的产品组合。我们相信这些具有很大临床潜力的数据将可以改变患者的治疗方式。” 夏尔制药计划在2017年底或2018年初向美国FDA提交Lanadelumab的生物制品许可申请（BLA）。该药物同时已经获得了FDA的孤儿药及突破性疗法认定。欧盟EMA也已授予该药孤儿药地位认定。 关于Lanadelumab Lanadelumab是一款全人源化的单克隆抗体药物，可以特异性结合和抑制血浆激肽释放酶，目前正在进行预防HAE患者血管性水肿发作的临床研究中。该药物给药方式为皮下注射，在HAE患者体内的半衰期为14天。
7、安斯泰来完成8亿欧元收购Ogeda，获更年期药物fezolinetant
2017年5月19日讯 --日本药企安斯泰来（Astellas）近日宣布已完成对比利时生物技术公司Ogeda价值8亿欧元的收购。安斯泰来表示，此次收购，将帮助扩大后期管线资产，同时将有助于该公司在未来的中长期增长。 此次收购，使安斯泰来获得了一款处于后期临床开发的药物fezolinetant，这是一种选择性NK3受体拮抗剂，目前正开发作为一种非激素疗法，用于更年期相关血管舒缩症（MR-VMS）的治疗。在II期临床中，fezolinetant针对该病最常见的症状——中重度潮热（hot flush）表现出了积极的疗效。 根据协议，安斯泰来将支付5亿欧元收购Ogeda公司100%的股权。同时，Ogeda公司将有资格获得与fezolinetant临床开发、监管审查相关的总额达3亿欧元的里程碑金。 此外，安斯泰来也获得了靶向G蛋白偶联受体（GPCRs）的一系列小分子药物。目前，日本领先的生物制药公司Sosei集团旗下Heptares也正在开发靶向GPCR的药物，该公司已与多个制药巨头达成了战略合作，包括辉瑞、默沙东、阿斯利康。 G蛋白偶联受体（GPCRs）超家族是人体内最大也是最重要的药物靶点家族，在许多生物学过程中发挥核心作用，并与广泛的疾病相关。GPCRs存在于细胞表面，其功能是将细胞之间及器官系统之间的胞外信号跨膜传递至胞内信号通路，在细胞通讯中发挥着中心作用。GPCRs定位于细胞表面，这使得药物更容易触及，因而成为了极佳的治疗靶点。GPCRs是开发新疗法的重要靶点，也是大约25%-30%现有药物的治疗靶点。 原文出处：Astellas completes 800 million euro biotech acquisition
8、罗氏 T 细胞双特异性抗体药物与PD-L1药物联用早期研究初现曙光 制药巨头罗氏公司最近公布了一项关于双特异性抗体药物治疗已接受标准疗法治疗的转移性结肠癌（mCRC）患者的临床早期研究。初步结果显示该抗体能够改善这类难治患者群体的治疗效果，而通过该抗体药物与PD-L1药物Tecentirq联用治疗后，患者也出现了一定程度的响应。 研究人员利用这种靶向癌胚抗原（CEA）的抗体药物进行了两项早期临床研究。在该抗体单独治疗研究中，31名CEA阳性mCRC患者接受了60mg及以上剂量的双特异性抗体药物，其中39%患者的病情不再恶化，6%患者出现了部分响应。在另一项有11名mCRC患者参与的双特异性抗体与Tecentirq联用的临床研究中，研究人员发现这两种药物有望互为补充。数据显示7名患者病情稳定，另有2名患者出现了部分响应。 尽管这两项临床研究中仅有部分患者出现了部分响应且并没有患者出现完全响应，但考虑到此次招募的全部都是接受过标准疗法治疗后产生转移或是耐受的患者，这一早期研究结果对于罗氏而言已经属于相当出色。据统计目前患有mCRC的患者五年生存期仅在10%以上。 研究人员还统计了这种双特异性抗体的安全性指标。数据显示在两组试验中接受40mg及以上剂量组治疗的患者有近40%患者出现3级或以上不良反应事件，腹泻和注射相关反应是最常见的不良反应。其中一名接受了600mg剂量的患者在给药后死于呼吸衰竭。 罗氏公司开发的这种双特异性抗体主要被设计用于结合T细胞上的CD3受体和肿瘤细胞上的CEA，科学家相信通过这种双特异性抗体能够拉近T细胞和肿瘤细胞的距离，使其更易识别和杀灭肿瘤细胞。下一步罗氏公司计划进一步推进这种双特异性抗体的开发，包括利用其和Tecentirq以及其他药物组成联合疗法。
9、FDA授予拜耳新型抗癌药copanlisib治疗滤泡性淋巴瘤的优先审查资格
2017年5月19日讯 --德国制药巨头拜耳（Bayer）近日宣布，美国FDA已授予抗癌药copanlisib新药申请（NDA）优先审查资格，该NDA寻求批准copanlisib作为一种单药疗法，用于既往已接受至少2次治疗的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。优先审查（PR）是FDA的一个新药审查通道，旨在加速开发及审查治疗严重的或危及生命的疾病的新药，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。根据处方药用户收费法（PDUFA），获得优先审查资格（PRD）的药物，FDA将给予加速审查并在6个月完成审查，而不是标准的10个月。 如果获批上市，copanlisib将与吉利德的首创新药——口服PI3K抑制剂Zydelig（idelalisib）展开竞争，这是FDA批准的全球首个PI3K抑制剂，已获批用于3种B细胞肿瘤的治疗，分别为：（1）批准Zydelig联合罗氏（Roche）抗癌药美罗华（Rituxan，通用名：rituximab，利妥昔单抗），用于适合Rituxan单药疗法的复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的治疗；（2）批准Zydelig作为单药疗法，用于既往接受过至少2种系统治疗方案的复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）患者和小细胞淋巴瘤（SLL）患者的治疗。 copanlisib是一种新颖的静脉注射型泛I类磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）抑制剂，针对PI3K-α和PI3K-δ异构体具有主要的抑制活性。PI3K信号通路参与细胞的生长、存活和新陈代谢，该通路的失调在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中发挥了重要作用。 copanlisib通过静脉输注给药，给药模式为：治疗3周（每周一次，每次1小时）后停药1周。在I期和II期临床研究中，copanlisib针对复发性惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）表现出强大的临床疗效。目前，拜耳正在推进一个大型临床开发项目，其中包括在既往已接受治疗的复发性或难治性惰性NHL患者中开展的III期临床研究。 非霍奇金淋巴瘤（NHL）是最常见的血液系统恶性肿瘤，是第十大最常见癌症类型，由一组高度异质性的疾病组成，根据肿瘤细胞增殖速度和临床特点，可分为侵袭性NHL和惰性NHL。其中，滤泡性淋巴瘤（FL）是惰性NHL最常见的组织学亚型。之前，FDA已授予copanlisib用于该适应症的快速通道地位和孤儿药地位。此外，FDA也已授予copanlisib治疗脾脏、淋巴结、淋巴结外边缘区淋巴瘤（MZL）的孤儿药地位。 copanlisib NDA的提交，是基于II期临床研究CHRONOS-1的数据。该研究是一项开放标签、单组研究，在既往接受过至少2次治疗的复发性或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL，包括滤泡淋巴瘤[FL]）患者中开展。全分析集纳入了142例患者，其中141例为iNHL患者。数据分析时，中位治疗持续时间为22周，46%患者仍在接受治疗。横跨全部患者组的数据显示，客观缓解率（ORR）为59.2%，其中完全缓解率（CR）为12%；中位缓解持续时间（DOR）超过98周（687天）。在滤泡性淋巴瘤（FL）亚组（n=104）中，copanlisib单药治疗取得的总缓解率（ORR）为58.7%，其中完全缓解率（CR）为14.4%，中位缓解持续时间（DOR）为52周（370天）。该研究中，copanlisib的安全性与以往公布的数据一致。最常见的治疗相关不良事件为短暂的高血糖（所有级别：49%；≥3级：40%；＞4级：未发生）和高血压（所有级别：29%；≥3级：23%；＞3级：未发生）。 原文出处：Bayer Receives FDA Priority Review For Investigational Anti-Cancer Compound Copanlisib
【3】Cell Rep：分析DNA甲基化帮助理解淋巴瘤病理发生 癌细胞与健康细胞在DNA甲基化方面存在不同。这些不同可以用于解释基因的肿瘤特异性表达偏差，还可以用于发现生物标记物帮助检测肿瘤，预测肿瘤病人的预后，为肿瘤病人制定治疗计划。表观遗传学让这一切都成为可能。DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传修饰参与特定的调控机制，这些都能决定不同类型细胞的基因表达模式，还可以遗传到子代细胞，不存在DNA序列的任何改变。利用这项技术，未来有可能通过与健康细胞进行对比发现肿瘤细胞。 来自奥地利理工学院、剑桥大学和南加州大学的科学家们共同合作，他们分析了间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的DNA甲基化模式，这是一种具有侵袭性的非霍奇金淋巴瘤，这种疾病主要会影响儿童和青少年。 在这篇发表在国际学术期刊Cell Reports上的文章中，研究人员发现ALCL的DNA甲基化模式类似胸腺的早期T细胞发育，由于表观遗传沉默，这些淋巴瘤缺少影响细胞发育和分化的重要的T细胞特异性因子。研究人员这样解释道："一些干扰癌细胞甲基化的特定药物可以用于未来调整ALCL细胞的甲基化模式，将其调整为健康T细胞的DNA甲基化模式，进而抑制肿瘤生长。" 【4】MIT顶尖学者Jaenisch实验室《Cell》发布基因组DNA甲基化编辑技术 众所周知，近几年来CAS9基因编辑技术的广泛使用使得很多以前很难完成的实验想法得以轻松完成，充分显示了CAS9的强大威力。也许基因组范围的基因编辑大家很熟悉，但是近一年来有关表观基因组的基因编辑方兴未艾，目前世界上很多实验室在开始在这个方向进行努力突破。 我们知道，DNA甲基化是表观遗传学领域中最重要的研究方向之一。但是如何在特定区域实现精准的DNA甲基化编辑，长期以来都是一个难以解决的问题。不过，今年5月3日（比韩主席的NBT晚了一天，^_^），来自中科院上海生化细胞所的胡荣贵研究员课题组在《Cell Discovery》（Cell Research姊妹刊，定位为PNAS，EMBO等水平）发表了一篇题为“A CRISPR-based approach for targeted DNA demethylation”的研究成果，该项研究成果采用CRISPR-CAS9系统，通过向传统sgRNAs中插入双拷贝的噬菌体MS2 RNA元件，构建了修改的单导向RNAs（sgRNAs）（sgRNA2.0），从而有利于Tet1催化结构域（TET CD）与dCas9或MS2外壳蛋白融合，进而结合到特定基因位点行驶DNA去甲基化功能。 【5】Nature Biotechnology最新文章：最新DNA甲基化测序技术比较研究，期望DNA甲基化测试未来成为精准医疗标准之一 在不同疾病中，DNA甲基化具有不同的模式。DNA甲基化的具体模式通常与诸如疾病亚型、疾病预后以及药物反应等临床信息具有一一对应的联系。在多种癌症的治疗过程中，DNA甲基化生物标志物可以帮助临床医生选择恰当的治疗方式。 对于拥有成千上万个样本的大量病人来说，全基因组映射与DNA甲基化分析是非常合适的。同样，DNA甲基化分析对于表观基因组学关联性研究中大量生物医学相关表型的准确分析来说也具有极强的实用性。为了将有关的表观基因组学因子转化为具有临床意义的生物标志物，研究人员需要选择一套可控的高信息度基因组区域。DNA甲基化检测一般包括甲基化特异性PCR、亚硫酸氢盐测序法与高分辨率熔解曲线法。针对特定核酸位点的DNA甲基化分析（DNA甲基化靶向测序）则足够快捷、低廉、稳定且可被广泛应用于临床诊断与疾病研究，能在大型验证性实验中证实其预测价值。 【6】Nature：体重超重影响DNA甲基化 在假期你增加的额外体重将不仅出现在你的臀部，而且也会影响你的DNA。这是德国亥姆霍兹慕尼黑中心合作的一项大规模国际研究的结果。它表明较高的身体质量指数（BMI）会导致人基因组中将近200个位点发生表观遗传变化，从而影响基因表达。相关研究结果于2016年12月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Epigenome-wide association study of body mass index， and the adverse outcomes of adiposity”。 尽管我们的基因在生命历程中不会发生变化，但是我们的生活方式能够直接影响它们的表观基因组。迄今为止，还没有太多的研究是针对体重增加导致表观基因组如何发生变化的。论文第一作者、德国亥姆霍兹慕尼黑中心分子流行病学研究部门研究员Simone Wahl博士说，“这个问题是特别意义重大的，这是因为经估计，全世界有15亿人体重超重，特别是考虑到体重超重能够产生不良后果，导致糖尿病、心血管疾病和代谢系统疾病。”
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