ICH Q3D元素杂质要求

ICHQ3D 元素杂质指导原则

1 背景介绍

Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意添加，或者可能作为污染物存在，因此可在药品中被检测到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。

Q3D主要由三部分组成：潜在元素杂质的毒性评估；毒素元素允许日暴露量（PDE）的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。

2适用范围

Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂。蛋白质和多肽及其衍生物和组分产品包含在该指导方针的范围，此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这一指导原则的范围内。Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素的药品。此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。

3 元素杂质的安全性评价

3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素的安全性评价原则

PDE（mg/d）     浓度限度（ppm）

2.0（吡啶）            200

8.9（甲苯)             890

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说明：锇（Os）、铑（Rh）、钌（Ru）、铱（Lr）等杂质元素，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给药途径的PDE标准，但由于其性质和铂（Pt）及其相似，遂参考铂元素的PDE标准。有时需要校对因子等手段建立PDE标准。通常情况下，生物利用率　　　　校正因子　　　　＜１％　　　　　　０.０１＜５０％　　　　　０.１５０％～９０％　　　　　０.５＞９０％　　　　　　　１

Q3D只适用于口服、注射和吸入性给药途径的药物制剂。

３.２元素杂质水平高于PDE标准的评判

在某些情况下，元素杂质水平较PDE标准高是可以接受的，此种情况包括，但不限于以下几种：

１低于每日剂量

２短期暴露（３０天以内）

３特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病等）

注射用药品的PDE的了应用不需要考虑药物体积。

４元素等级

Q3D将涉及的元素进行分类

表４.１元素分级

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Class 1

依据：具有明显的毒性

元素：As（砷）、Cd（镉）、汞(Hg)、铅（Pb）

说明：由于具有明显的毒性，因此，各种给药途径的药物制剂均需考察。一般情况下在药物生产中限制使用或不用，但会以杂质的形式出现在原料中，且不易除去。因此在进行安全性评价时应考察其所有可能的来源。

Class 2

该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现要药品辅料中，因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。

Class2A

依据：具有较高的自然丰度

元素：V（钒）、Mo（钼）、Se（硒）、Co（钴）

说明：由于这些元素具有较高的自然丰度，需要对所有潜在来源和给药途径进行评估。（FDA规定铅、砷、汞、镉必检——理由是这些元素污染无处不在，但是暂缓执行。反对理由之一可以用GMP来控制。

ICH Q4D 把上述元素定义为1类元素，即使不使用也需要进行风险评估；同样的钒、钼、硒、钴2A类的同样也是不使用也要风险评估。ICH的要求更严格，静等正式稿出台）

Class2B

依据：刻意添加

元素：Au（金）、Tl（铊）、Pd（钯）、Pt（铂）、Lr（铱）、Os（锇）、Rh（铑）、Ag（银）、Ru（钌）

说明：只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评价其潜在来源。

Class 3

依据：口服毒性低，其他给药途径需考虑

元素：Sb（锑）、Ba(钡)、Li（锂）、Cr（镉）、Sn（锡）、Ni（镍）

说明：对于口服给药的制剂，除非该类元素作为原料的一部分刻意加入，否则无需进行安全性评价。作为注射剂和吸入性制剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行风险评估。

Class 4

依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立PDE标准

元素：Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、锌（Zn）、K（钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、W(钨)

说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其他指导原则和地方性法规进行处理。

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5 元素杂质的评价和控制

5.1 总则

元素杂质的评价过程可分为四步：鉴别、分析、评价及控制。在很多情况下以上四步是同时进行的。

鉴别：鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。

分析：确定特定元素杂质存在药物中的可能性。

评价：以PDE标准比较实际测得值与预测值差距

控制：建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质

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5.2 PDE和浓度限度的转换

PDE单位为ug/day，每种元素的每日最大允许暴露量包括在药品每日最大摄入量中。由于PDE仅反映总的暴露量，因此将PED转换成具体浓度对评价药品中元素杂质非常有益。

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