【你需要嘛】验证总计划范本汇总

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验证文件

验 证  总  计 划

编码：

※※※※※※有限公司

验 证 总 计 划 审 批

验证总计划起草

部门	姓名	签字	日期
品质管理部	×××	1 Z8 x" h) }+ h0 D6 G	" M. g! X& j9 V/ O7 B

验证总计划审核

部门	姓名	签字	日期
总经室	×××	% C4 \) S7 k) Z" z. P
总经室	×××		8 {% F5 B: U$ b) V4 ^
品质管理部	×××	/ f4 j1 }% i% n5 e, p1 I
品质管理部	×××	4 W2 X2 T) G* M( |  j	' i6 }5 f( u; K8 P
品质管理部	×××	& k( E+ d( E2 Y3 h$ g
生产部	×××	2 P  o; P& _: Z/ s7 Q6 c' v
生产部	×××		( _* _8 W2 F! I2 t6 B/ i
采购部	×××		( o3 ]2 K8 A' [$ O
技术部	×××

验证总计划批准

部门	姓名	签字	日期
总经室	×××

                              

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目   录

: Y7 F0 X! G$ S+ y6 R) \2 W

一、简介

二、术语和定义

三、验证组织机构及职责

四、支持性文件

五、验证方法

六、可接受标准

七、验证步骤

八、验证计划

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一、简介：

1、公司及其设施简介

×××有限公司成立于2011年，致力于为客户提供天然优质的提取物产品、专业可靠的生产、完善便捷的服务。是目前世界上年产量最大的×××生产供应商之一，拥有多项具有自主知识产权的核心技术。

    ×××有限公司依照GMP标准，建设了5000多平方米的植物提取物产品生产车间及C级洁净车间，配备了植物提取、萃取、色谱分离、手性化合物拆分、降膜蒸发、真空浓缩、低温结晶、冷冻干燥、喷雾干燥等现代化生产设备。

2、验证总计划目的

2.1验证总计划（VMP）是进行验证的纲领性文件，是指导惠州市晟荣生物科技有限公司在各项验证过程中，有组织，有计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。

3、验证总计划范围

3.1厂房设施及公用系统验证；

3.1.1厂房设施及公用系统验证范围分为四类，分别为：

3.1.1.1厂房与设施的验证

3.1.1.2 HVAC（空调净化系统）系统验证；

3.1.1.3纯化水系统验证；

3.1.1.4压缩空气系统验证。

3.2仪器校验与检验方法验证；

3.3主要设备验证；

3.4计算机系统验证；

3.5主要设施及设备清洁验证；

3.6产品生产工艺验证。

二、术语和定义：

1、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。

2、合格证明：常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明性文件。

3、验证总计划（VMP）:是整个验证计划的概述。

4、验证计划:验证计划按验证总计划制订，每一系统制订验证计划，它们是验证总计划的细化和扩展。

5、验证方案（VP）:一个阐述如何进行验证并确定验证合格标准的书面计划。验证方案通常由三大部份组成：一是指令，阐述检查、校正及试验的具体内容；二是设定的标准，即检查及试验达到什么要求；三是记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

6、验证报告（VR）:对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并作出评估的文件。

7、CIP/在线清洁：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。

8、HVAC/空调净化系统：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。

9、最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。

10、确认：证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份，单独的某项步骤确认不构成整个项目的验证。

11、校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照物，或可追溯的标准相比在规定的限度内。

三、验证组织机构及职责

1、验证委员会：

1.1×××有限公司成立验证委员会，验证委员会的成员主要由公司品质管理部、生产部、设备主管、采购部负责人构成。

1.2验证委员会设主任一名，并设专职验证管理人员---验证主管负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设5个验证小组。

2、验证组织机构图 （略）

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3、验证组织机构组成部门及职责：

3.1验证委员会组成：

序号	部门	职务	姓名	验证委员会职务
01	总经室	总监	×××	主任
02	总经室	主任	×××	委员
03	品质管理部	经理	×××	委员
04	品质管理部	QC主管	×××	委员
05	品质管理部	质量工程师	×××	委员
06	生产部	经理	×××	委员
07	生产部	设备主管	×××	委员
08	采购部	经理	×××	委员
09	研发部	主管	×××	委员

3.2验证委员会职责：

3.2.1主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。

3.3验证委员会主任职责：

3.3.1负责验证计划、验证立项的审核、批准、验证方案的审核、批准、验证报告审核、批准、验证合格证书批准。

3.5验证委员职责：

3.5.1执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；

3.5.2参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。

3.6验证专职管理人员---验证主管：

3.6.1有关验证管理文件及操作规程的制订及修订；

3.6.2变更计划的审核；

3.6.3验证计划编制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；

3.6.4验证报告的审核；

3.6.5日常验证活动组织及协调；

3.6.6参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证；

3.6.7验证的文档管理工作。

3.7验证小组组成及职责：

3.7.1验证小组组成：

3.7.1.1各个验证小组设组长一名，分别由待验证对象的职能主管部门负责人担任为原则，其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小组。

3.7.1.2每一个验证小组必须有品质管理部门人员参与，并参与验证的全过程。

3.7.1.3验证小组部门及成员如下表：

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小组1	姓名	部门	职务
组长	×××	总经室	管理工程师
组员	×××	生产部	经理
组员	×××	生产部	设备主管
组员	×××	品质管理部	经理
组员	×××	采购部	经理
组员	×××	生产部	机械工程师

小组2	姓名	部门	职务
组长	×××	生产部	经理
组员	×××	生产部	设备主管
组员	×××	生产部	机械工程师
组员	×××	品质管理部	质量工程师
组员	×××	采购部	经理
组员	×××	生产部	设备运行员

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小组3	姓名	部门	职务
组长	×××	品质管理部	经理
组员	×××	品质管理部	QC主管
组员	×××	品质管理部	质量工程师
组员	×××	生产部	经理
组员	×××	生产部	设备主管
组员	×××	生产部	机械工程师
小组4	姓名	部门	职务
组长	×××	品质管理部	经理
组员	×××	品质管理部	QC主管
组员	×××	品质管理部	质量工程师
组员	×××	品质管理部	QC
组员	×××	品质管理部	QC兼计量员
组员	×××	研发部	主管

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小组5	姓名	部门	职务
组长	×××	研发部	主管
组员	×××	生产部	经理
组员	×××	品质管理部	经理
组员	×××	品质管理部	质量工程师
组员	×××	品质管理部	QC主管
组员	×××	生产部	设备主管

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3.7.1.4验证小组分类如下：

---小组1：厂房设施公用系统验证小组。

---小组2：设备验证小组。

---小组3：清洁验证小组。

---小组4：检验方法验证小组。

---小组5：工艺验证小组。

3.7.2验证小组职责：

3.7.2.1负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。

3.7.3验证小组组长职责:

3.7.3.1根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结。各阶段验证结果汇总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。

3.7.5验证小组成员职责:

3.7.5.1在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。

四、  支持性文件

序号	文件名称	文件编号
01	厂房设计、施工及验收管理制度	SOP-EM-001-00
02	文件管理规程	SOP-DM-001-01
03	培训管理制度	SOP-AM-018-00
04	清场管理规程	SOP-PM-002-00
05	清洁剂和消毒剂管理规程	SOP-CM-009-00
06	计量器具管理规程	SOP-QM-027-00
07	检验管理规程	SOP-QM-002-00
08	×××1系列质量标准及检验标准操作规程	TS-QS-112-02
09	×××2系列质量标准及检验标准操作规程	TS-QS-113-01
10	×××3系列质量标准及检验标准操作规程	TS-QS-114-01
11	×××4系列质量标准及检验标准操作规程	TS-QS-115-01
12	纯化水质量标准	TS-QS-107-01
13	尘埃粒子计数器使用标准操作规程	SOP-QM-066-00
14	微生物限度检查法操作规程	SOP-QM-015-00
15	设备维修保养与故障的处理制度	SOP-EM-002-00
16	设备的验收与安装调试管理制度	SOP-EM-003-00
17	设备的选型申购管理制度	SOP-EM-004-00
18	变更控制管理规程	SOP-QM-023-00
19	偏差处理规程	SOP-QM-006-00

五、验证方法

2、厂房设施及公用系统验证

2.1厂房与设施的验证

2.1.1厂房与设施的设计确认

2.1.1.1厂房与设施的立项审查资料，包括如下：

---项目的可行性报告

---企业和车间的地理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况；

---企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人流、物流通道等；

---生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等；

2.1.1.2立项审查通过验收后，应具有医药洁净厂房设计资格的设计院设计方案，并有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠设施图、电器线路图等及各类技术参数表。

2.1.1.3公司组织工程技术、品质管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门按《医药工业洁净厂房设计规范》、《建筑设计防火规范》、《给水排水设计规范》、《照明设计标准》、《采暧通风空调设计规范》、《工业企业设计卫生标准》、药品生产工艺等对设计图纸及方案进行确认。

2.1.2厂房与设施的安装确认

2.1.2.1具有医药工业洁净厂房建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.2具有医药工业洁净厂房的空气净化系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.3具有医药工业洁净厂房的纯化水系统建设资格的单位合格证明文件及招标文件的审查与批准。

2.1.2.4企业组织工程技术、品质管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。

2.1.2.5在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。

2.1.2厂房与设施的运行确认

2.1.2.1厂房与设施的运行确认必须结合HVAC系统、纯化水系统等公用系统及设备全部安装完毕后，进行生产运行确认。

2.1.3厂房与设施的日常监控和再验证：

2.1.3.1厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。厂房的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

2.1.3.2厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。

2.1.3.3车间应监控厂房与设施的使用情况、维护保养情况，验证主管应组织车间、设备工程部每月定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。

2.2HVAC系统验证

2.2.1HVAC系统测试仪器的校准：

2.2.1.1用于HVAC系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。

2.2.2安装确认:

2.2.2.1安装文件确认：

---确认由验证委员会认可、批准的环境控制区平面布置图、设备安装图空气流向图等，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物流流向等。

---确认受控环境空气净化系统划分的描述及设计说明（包括环境控制参数）；

---测试记录和操作规程，包括：空调设备及风管的清洁规程和记录、高效过滤器合格证明、仪器仪表检定记录、空气净化系统操作规程及控制标准。

---法规文件收集及确认：企业应根据国家对HVAC系统完整的施工验收规范中选取验收项目，必须有专人负责收集法规文件，如《通风与空调工程施工及验收规范》、《通风与空调工程质量检验评定标准》、《洁净室施工及验收规范》等。

2.2.2.2空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管。

2.2.2.3风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。

2.2.2.4风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初效、中效后，对洁净室内进行清洁，空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。

2.2.2.5风管气密性检查确认：应对风管的漏风量、漏风部位、修复后漏风复测进行记录并符合验收规范要求。

2.2.2.6洁净室建材及施工质量确认：必须符合GMP规范及相关法规技术标准要求。

2.2.2.7产尘工序的捕尘设施安装确认：必须符合GMP规范要求。

2.2.2.8空调设备仪表、测试仪表确认：必须有检定合格证书、各仪表的精度、用途、型号、检定周期、校准记录等，并应有空调设备的监控仪表安装位置图。

2.2.2.9收集制造商的空调器、除湿机等设备的操作手册、技术数据，起草HVAC系统操作手册、SOP及控制标准。

2.2.3运行确认:

2.2.2.1 HVAC系统运行确认是为证明系统是否达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际实验。

2.2.2.2 HVAC系统的运行确认项目有空调设备的测试、高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。

---空调设备的测试项目有：

l  风机的转速、电流、电压；

l  初、中效过滤器的初阻力；

l  盘管进出口压力及温度

---高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡：

l  高效过滤器的风速应结合空气平衡调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格及空气调节平衡。

l  气流流向的原则为气流经过最短流程尽快履盖整个工作区，气流方向应与尘埃粒子的重力沉降方向一致；

---压差测定与调节：

l  换气次数、空气平衡调节合格后，应在每个送风总管、支管、高效过滤器的前端控制阀门位置上做出标志，并应有阀门位置图。

l  按产品生产工艺和洁净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每一个洁净区房间的回风管道上的阀门，使压差符合要求。

l  压差调节合格后，所有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。

---温湿度测定：

l  应用已校正的温湿度计测量洁净区房间的温湿度，并使测点的位置以正中心为分布的原则选择至少五个测点。

l  测点的高度应不低于1M。

l  根据测量数据情况，调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿度应符合工艺和GMP要求。

---照度测定：

l 应用已校正的照度测量，并使每个房间布点为五个，呈均匀分布。

l  测点的高度应不低于80—90cm。

l  测量照度时，应使灯至少开启30min。

l  应计算照度的平均值以及测点的最高和最低照度值。

---诱导泄漏测试

l 诱导泄漏测试是确定是否有未经过滤的空气通过砖、墙壁、天花板、灯具、风口等的相互接合处和裂缝处，而不是通过正压送风系统，从洁净室外面的四周流入洁净工作室内（即倒灌），确定是否有未经过滤的空气从敞开的大门通道处流入洁净室。

l  可通过尘埃粒子计数器扫描，对以上接合处、裂缝处、人流物流通道处进行尘埃粒子扫描。

l  应根据测量的结果对以上有可能泄漏部位进行密封，并重新测试，直至泄漏率合格。

---尘埃粒子和微生物预检：

l  尘埃粒子和微生物预检是为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据。

l  尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。

---运行确认项目中，高效过滤器的风速及气流流向、空调调试和空气平衡、压差测定、温湿度测定至少进行三个周期的测量，以确保具有稳定性。

2.2.4洁净度确认：

2.2.4.1 HVAC系统运行确认合格后，可进行三个周期的洁净度确认，以确保系统具有稳定性。

2.2.4.2 HVAC系统洁净度确认项目有尘埃粒子和沉降菌。

2.2.4.3尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合《医药工业洁净室尘埃粒子的测试方法》GB/T16292-1996中规定要求。

2.2.4.4沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合《医药工业洁净室沉降菌的测试方法》GB/T16294-1996中规定要求。

2.2.4.5沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。

2.2.5HVAC系统的日常监控与再验证：

2.2.5.1HVAC系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

2.2.5.2HVAC系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌（要求动态也应定期监控尘埃粒子、沉降菌）。

2.2.5.3应根据HVAC系统日常监控的数据，评价HVAC系统的操作规程、过滤器更换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再验证。

2.2.5.4HVAC系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。

2.2.5.5HVAC系统如增加了高级别的洁净度房间、或系统更换了50%以上的高效送风口、或影响洁净区的环境质量的运行参数的改变等，应进行再验证。

2.3纯化水系统验证

2.3.1安装确认:

2.3.1.1纯化水系统安装确认所需文件：

---由验证委员会认可的流程图、系统描述、设计参数、用水点图；

---水处理设备及管道安装的调试记录；

---仪器仪表的检定记录；

---设备操作手册及标准操作、维修规程SOP。

2.3.1.2纯化水系统安装确认的主要内容：

---纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。

---纯化水制备装置的安装确认：

l  依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系统安装是否符合设计规范。

l  检查项目主要有原水箱、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装连接情况。

---管道分配系统的安装确认：

l  包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼吸过滤器的完整性实验等。

l  对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。

---仪器仪表的校准：

l  纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差控制在允许的范围内，以保证测量的准确性；

l  验证完毕后必须重新校验一次，以使测量数据有效。

l  纯化水系统安装和验证的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表、计时器、PH计等以及化学分析和微生物分析的仪器仪表。

---收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案，编制系统运行、维修、监测的SOP文件。

2.3.2运行确认:

2.3.2.1纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进行的实际运行实验，所有的水处理设备均应开启。

2.3.2.2系统的操作参数检测：

---检查纯化水系统各个设备运行情况，包括原水泵、机械过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外灭菌、输送/回路系统。

---检查动力设备的电压、电流及供水压力。

---测定各设备的运行参数，包括：

l  原水压力、电导率、水温、PH以及贮存到原水箱中位水位所需时间；

l  机械过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、机械过滤器的正反洗压力、流量、时间。

l  活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质（如检测污染指数、余氯、余铁等项目）、电导率、产水量、PH、微生物等；

l  保安过滤器进水压力、出水压力、出水水质、电导率、出水流量；

l  一级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、一级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目选择检测）、中间水箱充水时间；

l  二级反渗透进水压力、浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、二级回收率、产水量、出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间；

l  输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目；

l  检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈；

l  检查水泵，保证水泵按规定方向运转；

l  检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。

---纯化水水质预先测试分析

l  在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取样，检测化学项目和微生物项目，以便发现问题及时解决，以使三个周期的监控正常进行。

l  取样点包括一级反渗透出水口、二级反渗透出水口、纯水箱、总送水口、总回水口。

l  检测结果符合标准后，可以进行三个周期的监控。

2.3.3性能确认（初期监控）:

2.3.3.1纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为3个周期，每个周期为7天，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。

2.3.3.2取样点及取样频率要求：

l 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；

l 总送水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；

l 总回水口，在三个验证周期内天天取样，并记录水温；

l 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次，记录使用点水温。

2.3.3.3纯化水标准：

l 全部取样点每次取样必须检测化学项目和微生物项目、温度、电导率，化学项目和微生物项目必须符合药典标准要求。

2.3.3.4重新取样：

l 由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况，这时应重新取样检测。

l 在不合格的使用点再取样一次；

l 重新化验不合格指标；

l 重测这个指标必须合格。

2.3.3.5确定系统操作、维护保养、监控程序、取样计划、警戒限、纠偏限度、清洗、消毒程序、预防维修计划等文件批准。

2.3.4性能确认（后期监控）:

2.3.4.1纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制订日常监控程序，完成监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。

2.3.4.2纯化水系统的后期验证实际上是按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终生产出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。

2.3.4.3应定期监测原水水质变化情况，并按饮用水标准检验；

2.3.4.4应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括制水工和QC检测并按月汇总评价；

2.3.4.5应对预过滤系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；

2.3.4.6应对反渗透装置清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；

2.3.4.7应对纯水输送/回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒周期提供依据；

2.3.4.8应每月对纯化水系统各处理设备的运行参数进行监控和评价，以评价水处理系统运行能力；

2.3.4.9一年内应汇总纯水系统所有偏差进行分析，对系统可靠性评估。

2.3.5纯化水系统的再验证：

2.3.5.1纯化水系统的关键设备或使用点的改动，必须进行再验证。

2.3.5.2纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产前的三个周期内开启纯化水系统并做三个周期的再验证。

2.3.5.3纯化水贮罐及输送管道的清洁消毒方法应定期进行再验证。

2.3.5.4纯化水系统中任何操作程序的变更，经评价有可能影响到已验证的状态，必须进行再验证。

2.4压缩空气系统验证

2.4.1安装确认：

2.4.1.1压缩空气系统验证、监控测试仪器的校准：

---用于压缩空气系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证实测量数据的准确性。

---测试及监控仪表有测量温度的温度表，测量压力的压力表、测量尘埃粒子的尘埃粒子计数器、压缩机上的运行参数控制仪表等。

2.4.1.2设备、管道的安装检查：

---对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查设备的安装是否符合设计及GMP规范要求。

---检查的项目有：外界空气过滤系统及过滤器的配置、压缩机、除湿装置、除水装置、去杂装置、加热装置、后道过滤器的配置、终端过滤器及管道连接、电气等公用介质的连接。

---进行压力实验，确认泄漏率符合标准；

---收集各设备、过滤器、管道等证明材料，包括关键部位的材质报告、过滤器的完好性报告、操作手册和SOP。

2.4.2运行确认

2.4.2.1根据草拟的标准操作规程对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验，证明该机是否能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。

2.4.2.2运行测试项目有压缩机的压力、排温、电流、电压等。

2.4.3压缩空气系统的日常监控与再验证：

2.4.3.1系统验证合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不得影响已验证的状态。

2.4.3.2系统日常应监控高效过滤器压差数据及初中、高效过滤器清洗或更换频率、空压机运行控制，并定期监测终端过滤器的出口处尘埃粒子情况。

2.4.3.3应根据系统日常监控的数据，评价系统的操作规程、过滤器更换频率、空压机运行等是否有效，以及是否再验证。

2.4.3.4压缩空气系统在无任何变更的情况下，应定期进行再验证。

3、设备验证

3.1用户需求标准

3.1.1用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描述，其目的是达到符合GMP规范、安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符合生产工艺或产品要求。

3.1.2用户需求标准主要内容包括：

3.1.2.1介绍总体要求;

3.1.2.2预购买设备、系统的技术指标、型号、及设计规范要求;

3.1.2.3全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求；

3.1.2.4特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等；

3.1.2.5设备材质及结构要求；

3.1.2.6物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等；

3.1.2.7合同制约。

3.1.2.9文件要求，如要求供户提供IQ/OQ/PQ及计算机化工控制系统验证文件等。

3.1.3用户需求标准提出后，应由验证委员会进行审核和批准，设备的DQ、IQ、OQ、PQ按此进行。

3.2预确认

3.2.1预确认就是设备、系统购买前审核设备、系统设计文件（包括图纸）是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求。

3.2.2预确认包括以下项目：

3.2.2.1供应商的选择：

---供应商的运营情况是否能保证及时供货。

---对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力。

---此类设备的生产经验，包括用户范围、生产年限、数量、GMP知识熟悉的程度。

---能否在供应商所在地进行现场测试---FAT。

3.2.2.2文件要求：

---设计图纸、设备制造图、线路图、管线立体图。

---工厂的测试和检查文件。

---材料清单、部件清单、仪器仪表清单、材料验收报告。

---设备的零件、计量仪表的通用性和标准化程度。

---建议的备品备件清单。

---推荐的润滑剂清单。

---推荐的运行、清洗、维护、保养程序并包括特殊要求如安全保护措施要求等。

---购货合同。

3.2.2.3材料确认审查要求：

---接到供应商材料后，应要求使用部门、技术部门、质量部门等对材料进行审查，以确认是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP要求，必要时，安排在供应商所在地进行现场测试。

---检查设备、系统能否保证产品质量。

---功能上是否考虑净化和清洗功能。

---操作上是否便于操作、维护和保养。

---是否运用了先进机、电、仪一体化和激光、红外线等技术。

---是否具有在线监测功能。

---是否具有足够的安全保护措施。

---公用接口是否满足现有设施和条件要求。

---设备的容量、速度等性能参数是否和生产工艺相适应。

3.3安装确认

3.3.1安装确认是对供应商提供的技术资料的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及设备的安装检查，以确认是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。

3.3.2技术资料的检查归档: 是指资料档案化管理工作。由有关人员检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各类证书、说明书或操作手册的有效性和准确性。在安装确认过程中如发现供应商提供的资料有差错或不完善，应及时向供应商索取。

3.3.3备品备件验收: 由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单，检查实物，将实物验收入库。入库备件应按设备管理要求，做好台帐。

3.3.4安装的检查及验收: 由专人根据工艺流程、安装图检查设备实际安装情况，并做好安装检查记录，安装结果应符合安装设计要求。

3.3.5安装确认的评价和批准: 设备安装确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

3.4运行确认

3.4.1运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。

3.4.2计量器具的校准: 设备安装确认合格后，应检查设备上的仪器仪表是否检定/校准，并有相应的标志。

3.4.3功能测试: 按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列标准，检查设备的每项功能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、表面防滑、有碍健康的工作条件及噪音，确证其符合标准。

3.4.4操作规程培训: 设备运行确认中应制订相应的操作规程、清洗规程、维护保养规程，并对设备的操作及维修人员进行培训和考核。

3.4.5运行确认的评价和批准：设备运行确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

3.5性能确认

3.5.1性能确认是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关规范要求而进行的系统性检查和试验。

3.5.2模拟生产: 应根据产品的特点设计工艺运行条件，可用空白物料或产品进行测试。在负载运行中考察设备运行的可靠性、运行参数的稳定性，并通过产品进行测试的结果确证设备是否符合生产工艺要求。

3.5.3为了证实运行结果具有重现性，模拟生产至少三批。

3.5.4性能确认的评价和批准：设备性能确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合格的结论。

3.6再验证：

3.6.1设备经过大修或更换，则必须进行再验证。

3.6.2关键设备在无变更的情况下，也应定期进行再验证。

3.6.3相关SOP有重要修改；

3.6.4趋势分析中发现有系统性偏差；

4、检验方法验证

4.1大型精密仪器（分光光度计、气相色谱仪、高效液相色谱仪）的确认：

4.1.1 同设备验证一样。

4.2适用性验证：

4.2.1 按照《中国药典》(2010版)附录XIXA的原则要求进行。

4.3 再验证

4.3.1在生产工艺变更、原分析方法进行修订时，则质量标准分析方法也需进行验证。

5、清洁验证

5.1 开发阶段：根据产品性质、设备设施特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训。

5.2 方案准备阶段：

5.2.1 对生产设备设施进行详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点：

5.2.2 计算设备设施的表面积；

5.2.3 根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；

5.2.4 根据验证共同要求制订并批准验证方案

5.2.5 开发验证有关取样方法和检验方法，以保证数据的准确性；

5.2.6 在验证开始前需对有关人员进行培训。

5.3 方案实施阶段：按照批准的验证方案开展实验获取数据，评价结果，得出结论。如验证的结果表明清洁程序无法确保设备设施清洁达到预定标准，则需查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格。

5.4 监控及再验证阶段：对已验证并投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方法的变更实行变更管理，根据监控的结果来看各种生产活动中，所采取的清洁方法能达到的实际效果，以确定再验证的周期并进行再验证。

6、工艺验证

6.1 验证的目的；

6.2 验证的依据；

6.3 工艺描述；

6.4 关键工艺参数；

6.5 验证批号：列表描述验证的产品名称、批号、验证的规模和生产日期；

6.6 验证结果：

6.6.1 验证产品的实际工艺参数与标准列表比较：

6.6.2验证产品的实际批产量和收率与标准列表比较：

6.6.3验证产品的实际产品质量同预定质量标准列表比较。

6.7 偏差：列出验证中的所有偏差，并调查原因，采取措施。

6.8 附加研究；

6.9 培训；

6.10 结论。

六、可接受标准

1、总要求：

1.1验证合格标准的建立，必须具备三个基本条件：现实性、可验证性、安全性。

1.1.1现实性：验证不能超越客观条件的限制，或造成沉重的经济负担，以至无法实施。

1.1.2可验证性：标准是否达到，可以通过检验或者其它手段加以证实。

1.1.3安全性：标准应能保证产品的质量。

1.2在设定验证合格标准时，应遵循以下原则：

1.2.1凡我国《GMP规范》及药典有明确规定的，验证合格的标准不得低于法规及标准的要求。

1.2.2国内尚无法定标准而世界卫生组织WHO已有明确要求或国际医药界已有公认的，可作本企业设定验证标准的参考依据。

1.2.3从全面品质管理体系的观念出发，来设定验证方案及有关标准。

2、厂房与设施验证可接受标准：

2.1《医药工业洁净厂房设计规范》

2.2 GMP2010

2.3《建筑设计防火规范》

2.4《给水排水设计规范》

2.5《照明设计标准》

2.6《采暧通风空调设计规范》

2.7《工业企业设计卫生标准》

2.8药品生产工艺

3、公用系统验证

3.1纯化水系统验证可接受标准：

系统设备的设计、制造、材质、管路分配系统及相关服务设施的连接符合设计图纸技术标准和GMP要求；系统设备的文件资料齐全，水质是否符合中国药典要求。

3.2空气净化系统可接受标准：

系统各设备、风管、风口、调节阀等部件安装及有关的辅助设施（电、气等）已正确连接，并符各取样点的布置图，空气洁净度符合GMP要求。   

3.3压缩空气系统合格标准：

3.3.1 安装确认：

3.3.1.1用于系统日常监控、验证的测量仪器仪表应全部校验合格，并有校验记录；

3.3.1.2安装确认所需的文件、记录、证明材料、图纸、设计说明等应齐全，并符合要求，并收集入设备档案；

3.3.1.3设备、管道、过滤器、公用工程（如电源、蒸汽等）安装、连接应符合设计要求；

3.3.1.4泄漏率测试应符合标准；

3.3.1.5系统操作、维护保养、及监控SOP已全部完成。

3.3.2运行确认：

3.3.2.1必须符合供应商提供的说明书设计和工艺要求。

3.3.3洁净度确认：

3.3.3.1 洁净度测试应符合标准要求。用于提取车间的压缩空气中，有与中间产品直接接触的：应符合10万级（D级）标准中对尘埃粒子和沉降菌要求。

4、设备验证可接受标准

4.1安装确认：

4.1.1设备技术资料检查必须符合GMP管理规范要求。

4.1.2设备安装必须符合安装设计要求。

4.1.3公用介质与设备连接必须具备匹配性要求。

4.2运行确认：

4.2.1设备仪表必须符合校准合格要求。

4.2.2设备运行必须符合供应商说明书中对设备的描述要求，必要时作极限测试，符合要求。

4.3性能确认：

4.3.1设备在负载并在设定参数运行中，产品测试必须符合标准要求，并具有重现性、稳定性。

5、设备清洗验证可接受标准

严格按照设备清洁规程进行清洗，取样要求进行连续3批次， 每批次按设备清洁后一定时间后进行取样和检测，经过清洁过程清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的）和微生物限度检测达到了规定的清洁限度要求。

6、生产工艺验证可接受标准

进行连续3批次的生产，控制的关键生产工艺参数应和工艺规程要求相一致；验证批的产量和收率应符合生产工艺规程要求且具有一致性和重现性。

7、检验方法验证可接受标准

严格按照检验操作规程进行操作，符合药典的要求且具有一致性和重现性。

七、验证步骤

1.  验证项目的立项：验证项目由各有关部门如生产、品质验证小组提出，报验证委员会审核批准，并制定验证计划。

2.  验证步骤

2.1制订验证方案：根据验证计划，验证方案由验证小组人员草拟，主要内容有验证目的、要求、可接受标准、实施所需条件、测试方法等。验证方案经验证小组审核通过，并经验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。

2.2组织实施：验证方案批准后，由验证小组组织力量实施。验证小组负责收集数据和整理数据，作综合性分析，起草阶段性和最终结论文件，上报验证委员会审批。

2.3验证报告及审批：验证小组成员分别按各自分工写出验证报告草案，由验证小组汇总，并与验证总负责人分析研究后，再由组长写出正式验证报告，报验证委员会审核，由验证委员会主任签署批准。

2.4发放验证证书：验证报告审批通过后，由验证委员会主任批准出具验证合格证书。

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八、验证计划

验证项目（简称）	验证编码	本次计划验证完成时间	主 要 负责人	主要验证内容
厂房、设施	TS-VD-003-00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认
车间空调净化系统	TS-VD-004    -00	2013年3月31日	×××	重点验证洁净室尘埃粒子、沉降菌、换气次数、压差、照度、温湿度、高效过滤器泄漏的检测
化验室空调净化系统	TS-VD-005    -00	2013年4月30日	×××	重点验证洁净室尘埃粒子、沉降菌、换气次数、压差、照度、温湿度、高效过滤器泄漏的检测
纯化水系统	TS-VD-006    -00	2013年3月31日	×××	重点为纯化水系统的安装、运行、性能确认、纯化水的质量检测
真空系统	TS-VD-007-00	2013年4月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
压缩空气系统	TS-VD-008-00	2013年4月30日	×××	重点验证安装、运行确认及设备的供气压力是否达到要求
计算机系统	TS-VD-009    -00	2013年3月31日	×××	可行性研究、工程计划、需求定义、系统设计、系统测试、系统验收及确认、使用和维护、系统引退
生化培养箱验证	TS-VD-010    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
霉菌培养箱	TS-VD-011    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
立式自动压力蒸汽灭菌器	TS-VD-012    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
γ能谱仪验证	TS-VD-013    -00	2012年11月29日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
净化工作台	TS-VD-014    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
紫外分光光度计	TS-VD-015    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
×××气相色谱仪	TS-VD-016    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
1高效液相色谱仪	TS-VD-017    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
2高效液相色谱仪	TS-VD-018    -00	2013年3月31日	×××	重点验证安装、运行确认、性能确认
冷水机组	TS-VD-019    -00	2013年4月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
提取罐	TS-VD-022    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
提取液浓缩系统	TS-VD-023    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
隔膜泵	TS-VD-024    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
蒸馏塔	TS-VD-025    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
计量泵	TS-VD-026    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
色谱柱	TS-VD-027    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
降膜蒸发器	TS-VD-028    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
喷雾干燥塔	TS-VD-029    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
×××干燥机	TS-VD-030    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
×××混合器	TS-VD-031    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
×××制粒机	TS-VD-032    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
固定料斗式混合机	TS-VD-033    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
×××磁选机	TS-VD-034    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
计量分装机	TS-VD-035    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
×××探测仪	TS-VD-036    -00	2013年6月30日	×××	重点验证安装、运行确认及对产品的适用性
以上主要生产设备、设施在线清洗验证、地漏及洁净区的清洁消毒、甲醛消毒验证	TS-VD-037    -00    ~~ ~~    TS-VD-0**    -00	2013年7月31日	×××	重点验证目前清洁程序、药液残留达到验证要求，
×××工艺验证	TS-VD-058    -00	2013年8月31日	×××	对该生产工艺进行确认、重点验证各关键工序：提取、浓缩、干燥等

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本验证总计划是公司验证工作的跨年度的通用指导性管理文件，公司有关部门可根据具体情况以“年度（阶段）验证计划”具体化当年的验证活动，也可以“项目（如新建车间、特别项目）验证计划”对“年度验证计划”进一步细化，以清晰文件，方便工作。

1 一般概述

1.1  公司简介

l    公司基本情况

公司全称是      ，公司成立于____年，专门从事于____类产品的研究、开发和商品化生产。公司现有XX 个生产车间,车间面积共计_____多平方米，符合中国GMP标准，已通过 XX认证。_____年本公司原料药的年产量达XX。

简要介绍公司平面布局情况、品种情况、车间情况、生产能力情况、仓库情况、其他建筑物情况。

“附录1 ，公司总平面布局图”

l  人员概况及公司组织机构图

简要介绍公司人力情况：

公司组织机构图

（见附录2，公司组织机构图）。

2.2工艺概述

工艺流程图

简要介绍（见附录3，工艺流程图）

生产线介绍（前处理、发酵、合成、精制、公用设施）

操作流程（人员流程、物料流程、样品流程、环境控制）

（可以附件形式列出）

2.3产品概述

产品列表，注明生产地点

序号	药品名称	规格	生产地点
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2		1 v6 a& q! g3 @5 Z/ }
3	) k6 S8 g7 G% c) o/ D; O6 D, Q		% {3 y" `: m# K, W
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2.4本验证总计划制定的背景

为开拓海外市场，为了保证公司原料药的生产符合中国、ICH、欧美等相关GMP法规和指南的要求，接受可能的GMP审计/检查，特别制定此VMP。

2.5验证范围

本验证总计划覆盖本公司全部剂型和品种，包括xxx原料药涉及的工艺验证、分析方法验证、清洁验证、生产/检验设备验证以及所涉及的厂房及辅助系统验证。具体包括：

Ø  关键生产和检验设备确认。

Ø  分析方法验证。

Ø  生产工艺验证和变更验证

Ø  清洁规程或清洁规程验证。

Ø  消毒/灭菌规程验证

Ø  变更验证

Ø  例行的再验证

1.2  验证基本要求

依据本验证总计划制订“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”；

根据“年度（阶段）验证计划”或“项目验证计划”制订具体验证对象的验证方案；

验证方案应经过相关部门的审核和批准；

成立验证小组，对验证方案进行培训，以确保验证小组成员能正确执行验证方案；

验证方案批准后，验证小组，按验证方案执行验证。

当验证结束后，所有的验证结果必须记录并评估，并应该包括所有的偏差和漏项，最后给出验证结论。

所有的验证文件必须为我公司自己完成的文件，供应商提供的验证文件与报告可以供参考。

2 验证组织结构及人员职责

2.1  组织结构图

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2.2  验证委员会

本公司验证工作的最高领导和组织机构，验证总负责人为副总经理（质量），由QA经理、QC经理、生产保障部经理、生产部经理、各车间主任做为委员组成验证委员会。（根据实际情况调整）

2.3  验证小组

验证小组是为完成每个项目验证工作而成立的工作小组，该小组应是多学科的，组长由熟悉本项目验证要求的人员担任，小组成员掌握的技术能协助验证和确认工作的圆满完成。组长一般由验证委员会根据实际情况指定，小组成员由验证组长在起草验证方案时根据要求指定。

2.4  职责

2.4.1  验证委员会职责

人员	职责
总负责人	l  带领验证委员会，按照本验证总计划与各项次级验证计划，领导和组织本公司的全部验证活动的发动和实施。    l  参与验证方案与验证报告的审核；    l  确保为相关部门的验证工作提供足够的资源，以达到VMP中规定的验证目标，并符合GMP要求。
XX	l  组织本验证总计划的起草；    l  审核验证总计划，确保验证活动计划符合GMP要求；    l  确保各项验证活动按GMP要求开展和实施；    l  批准验证方案与验证报告；    l  验证活动中偏差调查结论的批准；    l  建立验证档案。
QA经理	l  确保按照QA合格标准及GMP要求完成所有的验证和确认；    l  审核验证计划、方案和报告；    l  验证过程偏差的调查；    l  验证的协调工作；    l  根据批准的验证报告发放验证合格证书
验证委员会其他成员	l  审核验证计划、方案和报告。参与和支持有关验证的实施，确保正式生产使用的设施、设备、工艺、检验方法和系统等经过验证。

2.4.2  验证小组职责

人员	职责
验证组长	组织起草本小组负责的验证项目的验证方案、组织项目的具体验证、督促验证小组成员按照验证方案的要求做好验证记录、起草验证报告、整理验证档案；当漏项或偏差发生时，负责对其评估并报验证领导小组批准；组织相关的验证培训。
验证小组成员	协助起草验证方案和报告、按照方案参与实施验证、并做好记录、例外情况及时汇报和记录。

2.4.3  验证培训

公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。验证过程中，验证计划、验证方案以及验证中应该掌握的技能的培训，应遵循《培训管理办法》。

3 验证计划、方案、报告的起草审批程序

3.1     验证计划由质量受权人起草，验证方案和报告由验证小组组织起草。

3.2     以上文件的审核由验证委员会全体成员审核。

3.3     所有验证计划、方案、报告均由验证委员会负责人(或QA)批准。

（此处据实际情况调整）

4 文件

4.1  文件范围

验证文件包括验证计划、方案、记录、报告和验证证书。

4.1.1   验证计划

包括“验证总计划”、“年度（或阶段）的验证计划”以及“项目（或分项）验证计划”，是对本公司全部、某个年度（阶段）或者某个项目的验证工作的规划和要求。内容一般包括：

项目概述、验证的范围、所遵循的法规标准，被验证的领域和对象、验证的组织机构，验证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。

4.1.2   验证方案

一个描述某个具体验证项目如何进行验证、并确定验证合格标准的书面方案。通常由三大部份组成：一是验证项目概述，阐述需要检查、校正及试验的具体内容；二是对需要验证的关键点设定可接受标准和验证方法，即检查及试验达到什么要求以及如何检查的方法；三是记录格式，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。

4.1.3   验证报告

对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核并做出评估的说明文件。与方案的内容一致的可以不重复方案内容，仅写明与对应的方案相同即可。

4.2  文件内容与文件格式的一般要求

4.2.1   方案和报告

1	文件题目、文件编号及版本号，报告中应有对应的方案编号。
2	目录、文件页码，如：第X页共Y页。
3	文件签字，包括起草、审核和批准。
4	文件分发的对象。
5	验证项目的基本情况概述。
6	每个关键验证项目的简述，具体详细的验证方法和程序描述，可接受的确认及合格标准，观察或检测结果记录表格等。
7	验证实施的时间计划安排。
8	适用于本项目的其它相关文件的参引（如SOP、指导文件等）
9	偏差的处理方案，报告中应有每个偏差的处理情况总结与记录。
10	报告是对每一个验证关键点的总结，包括结论、确认和建议。
11	文件变更历史/修订原因。
12	附录，如包括的原始数据及其它支持性信息等。无法存放在文件附录中的文件，要有足够的参引。

（以上格式应与实际的验证格式一致）

对一些特别简单的验证项目，可将方案和报告一体化。验证执行时可直接将检测数据填在方案的记录表格中，由此形成验证报告。

4.2.2   验证记录

验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录，格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以在附录中，也可以按照5.2.2方案。

4.3  验证文件的编号

每个验证的项目，其验证文件的编号是唯一的。不同验证项目，验证文件的编号不能重复。验证文件的编号按照如下表所示方式：

验证项目	方案编号方法	报告编号方法	备注
XXX分析方法		。	“**”为代表两位数字，采用流水号的方法给出。
公用设备、系统	/ ]4 c1 Y0 @  [
清洁验证
主厂房生产设备	# Q7 k( j: z* n' [( H
xx车间生产设备
分析仪器	3 i6 ^! q" Y; W) F9 l
xx工艺验证
xx工艺验证
xx工艺验证	" _! l6 Z8 S. ]0 O- s0 Y# t
xx工艺验证

（以上仅供参考，根据实际情况描述或参引管理程序）

4.4  验证文件归档  

所有文件都应该在验证结束后，由验证小组组长负责整理，将所有验证文件的原件交负责存档的QA存放在一个安全的地方，可随时进行调阅和审核，方案和验证/确认报告必须至少存放15年，验证经理应建立并保存所有验证档案的索引。

验证过程的记录作为验证报告的附属档案与验证报告一起保存。

5 验证实施

5.1  验证前的准备

6.1.1安全与健康

对设备安全检查之前，不能进行验证或确认工作。这些安全检查记录必须归档，并且检查合格。验证或确认执行时，必须遵循相应的公司安全和健康预防措施及原则。

6.1.2 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

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5.2  可能涉及到的验证类型与选用原则

5.2.1   预验证

预验证指一项工艺、过程、系统、设备、方法等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。是考察和确认验证对象有效、可靠及有良好重现性，以评价是否可投入使用的依据。

预验证一般需要有比较充分和完整的设备、产品和工艺的设计开发资料。引入新产品、新设备以及新的生产工艺时应用预验证的方式，预验证的成功是实现新工艺、新设备从研究、试车阶段向生产阶段转移的必要条件，工艺或设备是交付常规生产的起点。

可能的情况下，预验证应是第一选择的验证类型。

5.2.2   同步验证

在不适合预验证的情况下的退步选择。

指在投入正式生产使用的同时，对某一验证项目进行的验证，即从实际使用和运行过程中获得的数据作为验证的依据，以证明验证对象达到预定要求的一系列活动。

同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。

原则上，高风险的无菌产品和生物技术产品生产工艺的初始验证或高风险的关键工艺步骤（如除菌过滤工艺）的变更验证不适用同步验证。

5.2.3   回顾性验证

对于已经投入使用一段时间、无论是否经历过任何验证的验证对象，进行历史数据的收集、总结和分析，得出是否符合预定要求的结论的一种验证。

回顾性验证的样本数应足够的大，最少不少于10个样本。

与初始使用时比较发生过重大变化的验证对象不适合回顾性验证。

5.2.4  再验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺、设施、设备需要进行定期再验证。

5.2.5   变更验证

指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证后，发生了重大变更，对变更后是否仍有效和可靠进行的再验证。

5.3  验证的实施流程

按照本计划，成立验证小组，起草验证方案，验证方案经批准后，由验证小组实施，结束后形成验证报告，并经QA经理评价和批准，验证小组将所有验证文件整理交QA归档。

（此处可结合2.4部分做一个流程图。）

5.4  本验证总计划主要覆盖的验证对象

5.4.1  关键生产和检验设备确认

5.4.2  分析方法验证

5.4.3  生产工艺验证

5.4.4   清洁规程

5.4.5  消毒/灭菌规程验证

5.4.6   例行的再验证

5.4.7   变更验证

5.5  验证的时间计划安排

本验证总计划为指导和原则性文件，它应为“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”所支持。验证工作的时间计划安排将“年度（阶段）验证计划”和/或“项目验证计划”中说明。

6 验证方法和可接受标准

每个具体验证必须按照验证总计划和/或次级验证计划的要求制定具体的验证方案，验证方案中应详细描述所使用的验证方法和验证可接受标准。

各类验证的验证方法和验证可接受标准，根据本公司以下规程，结合具体验证的验证目的等建立和制定。

7.1             设备及公用工程系统验证

7.1.1  设备及公用工程系统验证的内容

包括预确认、安装确认、运行确认和性能确认。

7.1.2  预确认

目的：对待订购设备或设施技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定（设计、选型论证的书面报告）,主要评价选定的设备或设施是否符合URS的要求。一般由设备能源部、品保部、采购部和使用部门共同进行。一般应包括以下内容：

a)   设备主要性能指标的确认；

b)   GMP要求文件资料的确认

c)   主要部件GMP符合性的确认，如材质等；

d)   所附设备备品备件的确认；

e)   便于清洗的结构确认；

f)   设备所附仪器、仪表的确认；

g)   供应商的资质、资格确认。

h)   其他方面的确认

7.1.3  安装确认

目的：证实所供应的设备规格应符合要求,设备所应备有的技术资料齐全。开箱验收应合格，并确认安装条件（或场所）及整个安装过程符合设计要求。

7.1.3.1         设备到货时确认以下内容符合要求：

a)   设备到货包装的完好性；

b)   设备名称、生产厂家、型号、编号等设备信息与设计要求及装箱单一致；

c)   技术资料的确认，如：图纸、操作手册、装箱单、说明书、维保等文件；

d)   设备所附仪器仪表的确认，如数量、是否经过校验、精度是否符合要求；

e)   设备供应厂家提供的设备技术参数与要求一致；

f)   备品备件是否齐全；

7.1.3.2         设备安装时确认符合以下要求：

a)   安装过程符合供应厂家提供的规范要求和生产要求，并符合GMP要求；

b)   安装环境符合要求，包括设备对环境的要求及设备安装后对环境的影响；

c)   主要部件的GMP符合性确认，如材质、是否便于清洁等；

d)   设备需润滑部件的密封性的确认、使用的润滑油的确认

e)   配套的公用工程设施如洁净级别、动力系统（水、电、气、汽等）等符合设备要求。

7.1.3.3         设备安装后确认以下内容：

a)   计量器具校验符合标准要求，制定的计量校验规程适用；

b)   完成设备标准操作规程、计量设备校验规程、设备清洁规程等文件；制定设备维护计划、润滑计划；

c)   将设备纳入全厂设备管理范围进行管理。

d)   将整套设备文件按照《设备管理规程》进行管理。

7.1.4  运行确认

根据使用SOP草案对设备的每一部分及整体进行足够的空载试验/负载试验来确保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般由设备能源部人员、车间操作人员、QA共同进行，确认包括以下内容：

a)   确认设备运行的结果符合生产厂家提供的技术指标，如运行速度、安全、控制、报警等指标；

b)   确认设备运行符合即将生产产品质量标准要求；

c)   确认配套的设施能够满足设备运行要求；

d)   确认将使用的材料能够满足设备生产要求；

e)   确认SOP的适用性。

f)   仪表的可靠性

g)   设备运行的稳定性。

h)   根据设备的不同特性需确认的内容，如罐体夹层的密闭性，设备降温或升温性能等；

7.1.5  性能确认

当运行确认合格后，按照既定的操作SOP，以空白物料或实际物料生产要求进行运行设备，通过实际运行的结果或生产产品的质量指标确认设备的适用性及稳定性。关键设备的性能确认可以在工艺验证同时进行。

7.1.6  设备及公用工程系统的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备及公用工程系统的再验证：

a)  设备或公用工程系统大修后或有重大变更时；

b)  相关SOP有重要修改；

c)  趋势分析中发现有系统性偏差；

d)  规定的验证周期：我公司关键生产设备、设施的验证周期一般为两年，可根据首次验证结果、验证对象不同在验证方案中进行适当规定。

e)  再验证的项目根据具体情况确定。

7.2 检验方法验证

7.2.1    检验方法验证的前提

a)  检验方法开发阶段已完成方法的测试条件的优选工作，排除了干扰因素。对定量测定而言，方法的准确度和精密度试验应在这一阶段完成。

b)  所使用仪器已经过确认和校正且在有效期内。

c)  人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。

d)  已具备符合法定要求的标准品。

e)  稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。

7.2.2    验证方案的建立

检验方法的验证方案质检部化验员及技术中心的技术人员共同起草。根据产品的工艺条件、原辅料化学结构、中间体、分解产物查阅有关资料，提出需验证的项目、各项目的指标要求及具体的操作步骤。最后经有关人员审批后方可实施。

7.2.3    法定药典中未收载方法的验证实施

对于药典中未收载的方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能试验符合要求的情况下，需要完成的验证内容如下：

a)  准确度

准确度是指用该方法测定的结果与真实值接近的程度，一般用回收率表示。准确度的测定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次。如某方法的范围是80％～120％，则应取80％、100％、120％3个浓度，每个浓度测定3次，计算9个测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度之内。

b)    精密度

精密度指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差(变异系数)表示。精密度又分为重复性、中间精密度、重现性3类。在相同条件下，由同一分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室，不同时间由不同分析员用不同设备测定结果的精密度，称为中间精密度；在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。

重复性：方法重复性的确定至少要取方法范围内的3个浓度级别，每个浓度级别至少要测定3次；或取100％的样品浓度至少测定6次。应自样品制备开始制备6份样品溶液，所得结果的相对标准偏差即为方法重复性。自动进样器重复性的测试，一般取同一样品溶液至少重复进样10次，其相对标准偏差不应大于l％。

中间精密度：中间精密度主要是为考察随机变动因素(如时间、人员、设备等)对精密度的影响，但不必对每个可能的影响因素进行单个的考察，可设计方案对其进行统一考察。色谱分析方法由于受外界因素的影响较大，故一般需考察中间精密度，至少应在两种不同条件下进行考察(如不同时间，更换实验人员等)。

c)    专属性

专属性系指在其他成分(如杂质、降解产物、辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。

d)    检测限

检测限指样品中被测物能被检测出的最低量。

非仪器分析目视法：通过用已知浓度的样品分析来确定可检出的最低水平作为检测限。

仪器分析方法：用已知浓度的样品与空白试验对照，以信噪比为2：l 或3：l 来确定检测限的最低水平。

不论用哪种方法，均需制备相应检测限浓度的样品，反复测试来确定

e)    定量限

定量限系指样品中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。杂质和降解产物用定量测定方法研究时，应确定定量限。

f)    线性

线性指在设计的范围内，测试结果与试样中被测物浓度直接呈正比关系的程序。应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液精密稀释或分别精密称样，制备一系列的供试品 (至少5份不同浓度的供试品)进行测定。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数线性回归，求出回归方程及相关系数。

g)    范围

范围指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。分析方法的范围应根据具体分析方法以及对线性、准确度、精密度的结果和要求确定。无特殊要求时，通常采用以下标准。

h)    耐用性

耐用性指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH、不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱、柱温、流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相、柱温、进样器和检测器温度等。如果测试条件要求比较苛刻，则应在方法中写明。

不同检验方法验证需要进行验证的项目参考：

验证项目	类型
	类型Ⅰ	类型Ⅱ		类型Ⅲ	类型Ⅳ
		定量分析	限度测试
准确度	要求	要求	*	*	—
精密度	要求	要求	—	要求	—
专属性	要求	要求	要求	*	要求
检测限	—	—	要求	*	—
定量限	—	要求	—	*	—
线性	要求	要求	—	*	—
范围	要求	要求	*	*	—

注：“－”表示不作要求；“*”表示需根据实验特性决定是否作要求。

类型I：指用于测定原料药中主要成分或制剂中活性组分(包括防腐剂)的定量分析方法。

类型Ⅱ：指用于测定原料药中杂质或制剂中降解产物的分析方法，包括定量分析和限度试验。

类型Ⅲ：指用于测定性能特性(如溶解度、溶出度)的分析方法。

类型Ⅳ：指鉴别试验。

7.2.4    法定药典中已收载方法的验证的实施

对于药典中规定的法定方法，仪器的安装确认完成以后，在其性能确认符合要求的情况下，应用实际待测品或模拟品对其进行系统适用性试验，以确认仪器是否符合使用要求。一般应至少连续测试3次。适用性验证内容包括准确度试验，精密度测定，线性范围试验三个方面。

7.2.4.1  准确度试验

a) 准确度试验是指测量值与真值接近的程度。常用回收率表示。

b) 原料药用已知含量的对照品或标准品作样品。

c) 回收率的接受指标一般为95%~105%，具体指标根据实际情况确定。

7.2.4.2 精密度测定

a)    精密度也称为重现性，系指在同一试验条件下，用同一方法对某一成分进行多次测定，所测得的值彼此符合的程度。常用相对标准偏差（RSD）来表示。一般要求做平行试验5次以上。

b)    对常用检验方法来说，检验结果的RSD≤1.0%；仪器分析一般RSD≤2.0%。

c)   对于新的检验方法而言，所配的标准液、滴定液、及样品液等，不仅要测定一天内的RSD值，还应考察天与天之间的RSD值。该项也可称为稳定性试验。

7.2.4.3 线性范围试验

a)   取样量或样品浓度在一定范围内变化时测定结果也成正比的变化，这样的范围称之为线性范围。

b)   至少在可能达到测定值的80%~120%范围内试验时，浓度与其对应的测定值经二次回归得到的相关系数r应＞0.99。

7.2.5     再验证

再验证的目的是已验证的状态没有发生飘移。在下述情况下对检验方法需进行再验证：

a)   仪器更新或大修。

b)   对检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差；

c)   对检验规程进行了修订或检测条件发生变更；

d)   经过一段时间对检验方法进行再验证（可根据具体情况由验证小组决定是否进行定期的再验证）。

7.3 工艺验证

7.3.1  验证内容及方法：

7.3.4.1   验证方案的内容原则上包括：

——适用范围

——概述：简要说明验证产品信息，如处方、工艺规程、生产历史等，同时说

明验证目的及验证方法。

——产品及生产质量管理文件。

——工艺流程图：依据工艺规程绘制简要工艺流程图，为制定验证内容提供依

据。

——主要原材料：包括主要原材料名称、规格、生产厂家及质量标准。

——主要生产设备：包括设备名称、规格型号、生产厂家。

——日常生产控制：依据工艺规程说明在正常生产过程中例行的控制。

——验证内容确定：说明验证的内容，验证条件的设计（模拟实际生产状态和

允许的最差条件）及确认的依据及原因。

7.3.4.2   验证方法：

——验证项目：依据产品不同和工艺方法不同制定不同的验证项目以及验证参

数。

——目的：说明进行各项验证的目的。

——取样：详细说明验证过程中的取样方法、取样数量及取样频次样品处置、

必要时以图示表示，以便操作人员实施。。

——检验方法：详细说明检验方法，必要时说明检验依据。

——接受标准：接受标准一般可采用两种方法确定：

如果验证项目在日常生产工艺过程中有控制，并有标准，即以此标准为接受标准。

如果验证项目在日常生产过程中无控制及标准，接受标准由生产车间依据经验及工艺过程要求自己确定，但必须合适。

7.3.2  验证实施：

工艺验证过程依据已经批准的验证方案进行，原则上须在工艺过程、工艺参数等不变的条件下工艺验证连续进行三批次。如果在验证过程中发生偏差，应执行《偏差处理规程》，由验证小组决定验证是否有效以及是否需要增加验证批次等。

7.3.3  验证报告：

由QA验证管理员汇总验证记录、结果，给出验证报告，报告包括以下内容：

——概述：说明验证实施的依据及过程执行中是否存在偏差、偏差的处理情况。

  验证的批次、验证时间、验证产品批号等，即对整个验证实施过程小结。

——结论：包括总结论及各项验证项目结论。

——分项结论：根据各项验证结果说明工艺参数是否合适。     

——总结论：包括工艺通过验证合格，是否需要调整，若调整是否需要重新验

证等。

——数据统计分析：包括验证项目，接受标准，实际验证结果及评价。

——进行成品加速稳定性试验，以证明成品稳定性及包装材料的适用性。

——附件：将工艺规程及主要工艺参数、生产记录做为验证报告附件，以说明

验证条件和依据。

7.3.4  再验证

7.3.4.1   变更时的再验证

当与产品质量相关的标准生产工序发生变更,有可能影响产品质量时,均需进行再验证。这种变更包括原材料、生产工艺、仪器、中间体控制、作业区域、生产辅助体系(水、蒸汽等)的变更。变更时的再验证，应和最初验证一样，以可能受影响的工序作为验证对象。并根据实际变更情况决定是否进行产品的加速稳定性试验。

7.3.4.2   定期的再验证

a)即使是富于经验的操作人员按设定的方法正确的动作，生产工艺仍可能逐级产生变化。因此，虽然没有变更发生，也应定期进行再验证。目的是为了确证前次验证后的工艺都在管理范围之中，并对收集的数据所反映出的倾向进行评价。

b)在有计划地进行再验证时，要注意以下几点：

——产品处方、生产方法、批次规模、关键生产设备、内包装材料等有无变更，

如有变更，是否履行了《变更管理规程》，并评价了其对产品的影响；

——是否按计划适时进行了计量校验；

——是否按计划进行了厂房、设施、设备的维修保养；

——标准操作规程是否有适当的更新；

——是否遵守了标准操作规程（包括清洁SOP）。

——提供产品的留样观察情况报告。

c)   我公司定期的再验证周期一般为两年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.3.4.3   异常情况下的再验证

若在产品生产过程的日常验证活动中有异常情况发生，或生产工艺有异常情况发生，或产品质量有异常情况发生时，应回到最初设计阶段进行再验证。

+ @# L& \6 i$ U0 _4 s

7.4 清洁验证

7.4.1    清洁验证范围的确定

主要是与产品直接接触的生产设备、容器、工具。

7.4.2    清洁验证前应明确

a)   制造产品的类型和数目。

b)   产品处方/材料的特性。

c)   设备的特性。

d)   设备在生产过程中的作用。

e)   评价清洗过程的潜在问题。

f)   检查是否起草完整的清洁SOP。

7.4.3    验证产品的确定

对于合成区专用设备可不做验证。对于洁净区专用设备，及非专用设备应做清洁验证，按下列方法进行：

a)   进行产品分组

列出待进行清洁验证的设备所生产的产品

具有类似的毒性、类似的处方、类似的管理方法和危险水平，在类似的设备上生产，并采用相同的清洗规程的产品，划为一组。

b)   在已确定的产品分组中，选择一种最不易清洗的产品作为验证产品。

7.4.4    验证方法

以正确的取样方法及测试方法测定验证对象清洗程度，为确定清洗效果的稳定性和重现性，验证至少须连续三次。

7.4.5    取样方法

a)   洗液法：取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，适用于储罐、提取罐、混合机、搅拌釜等内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。

b)   棉签取样：用清洁及用纯化水或乙醇浸润的棉签等擦拭指定的区域面积，适用于各种机械表面残留物的测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即最容易被固体残留物、液体沾污的地方作为清洗验证的关键点。

7.4.6    接受标准确定

7.4.6.1  化学验证及可接受标准

a)   所选择的验证产品生产结束后，按规定的清洗程序清洗设备，目检无可见残留物或残留气味。

b)   冲洗溶剂取样法

目的：评价活性成分在整个设备内表面（或与产品接触部位）的潜在残留量。应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂。

取样位置：设备出料口。

检验方法：HPLC或效果类似的方法（检验方法应经过验证）。

c)   最难清洗部位棉签取样。

目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签用合适的溶剂润湿。

取样位置：选择设备最难清洗的部位。

检验方法：HPLC或效果类似的方法（检验方法应经过验证）。

d)   残留限度标准

l   残留限度标准一：设备中的总残留限度=最小批产量×0.1%

l  残留限度标准二：污染不超过10PPM

计算公式：设备中XXXX产品总允许残留量＝10ppm×最小批量

（注：取小批量应采取各产品的最小批量）

l  残留限度标准三：

  　　　　　SBS x MTD

MACO=----------------------------- ＝

　　　　　SF x LDSD

其中：SBS－B产品最小批量

　　　MTD－A产品的最低有效治疗剂量＝LD50x 5 x 10-4 x 60kg(体重)；

　　　LDSD－B产品的最大日剂量；

　　　SF－安全系数（口服固体制剂100－1000）本次验证采用1000来计算。

计算方法：（考查两个产品的实际毒理情况进行计算）

l  对于专用设备选择标准一即可，对于非专用设备根据风险情况选择标准二或三。

7.4.6.1 微生物验证及可接受标准

a)   微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

b)   最难清洗部位棉签法取样。

目的：评价最难清洗部位微生物污染情况，取样前无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

取样方法：用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，在验证对象的规定大小内表面上擦拭后，放入灭菌试管内备用。

检验方法：菌落计数法（CFU）或其它方法。

可接受标准：≤25CFU/25cm2；  

c)   最终冲洗水取样

目的：评价整个设备表面微生物污染情况，同时以冲洗用水为空白作对照，排除生产用水的微生物污染。

取样方法：凡以水作清洗剂的可直接收取最后一次清洗水约100ml作试样。

检验方法：菌落计数法（CFU）。

可接受标准：≤50CFU/ml

7.4.7    清洗程序的再验证

如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：

a)   清洗程序有重要修改。

b)   生产的产品有所改变。

c)    设备形状有重大变更。

d)    规定的验证周期。我公司定期的再验证周期一般为二年，可根据首次验证情况在验证报告中予以规定。

7.5             消毒/灭菌规程验证

根据具体的程序单独起草验证，也可归入相关设备设施等验证中。

7.6             例行的再验证

按既定的验证周期执行再验证。

7.7             变更验证

根据具体的变更情况执行变更验证。

8 偏差处理

在验证中发现的任何偏差均应记录，偏差对验证结果是否影响，影响多大，应有验证小组进行分析并报告，最后均应经过验证委员会进行最后评估和评价。对于特殊的检测，如果有“重大”偏差，经过验证委员会最后评估无效的，验证小组必须修订验证方案重新进行验证试验。

9变更控制

验证执行中若有对已批准既定方案等变更，以及验证结束后决定对验证对象进行必要变更的，必须按照本公司《变更控制程序》，履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些可能影响产品质量、安全性或有效性的主要变更，根据风险评估原则进行评价，确定是否需要变更后重新验证。

10  相关文件和记录

书写验证方案、进行现场工作和准备文档都应与SOPs的方式相符，与该项目相关的一系列SOPs应当包括在主计划中。

Ø      验证管理规程  编号：。。。

Ø      药品质量管理规范（1998年修订）

Ø      EU-GMP（2008年修订）

Ø      WHO-GMP验证指南2004年版

Ø      药品生产验证指南（2003年版）

Ø      中国药典2005年版二部附录-分析方法验证指导原则

Ø      ICH-Q2

Ø      ICH-Q7

Ø      变更控制程序

（根据实际情况具体化参引的文件和文献）

11  变更历史

版本号	变更原因及内容	执行日期
01	新版本生效
	4 q# t1 y% K& Z4 a	) |4 C1 K8 P8 m# y9 c

12  附录

   无（列明有关附录名称）

附录1 工厂总平面布局图

附录2 公司组织机构图

附录3 各工艺规程参引

其他

8 H& e3 r. p7 d# j* e

1.概述

1.1验证（确认）的目的、范围和方针

1.1.1验证（确认）目的

按我国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》制订本验证总计划，以规定各项目、系统的验证实施原则、要求及进度计划。

现阶段主要针对现有设备的变更以及再验证的要求制订及实施验证。

1.1.2验证（确认）范围

验证总计划适用于公司内所有与生产有关的厂房设施、设备、检验仪器的确认，生产工艺、清洁方法和检验方法的验证，其所覆盖的区域有输液车间、固体车间、中心化验室。

验证内容包括：

(1)厂房设施及公用系统验证：

a.洁净厂房与设施的确认；

b.注射用水系统；

c.纯化水系统；

d.空气净化系统；

e.压缩空气系统；

f.臭氧灭菌效果；

g.甲醛熏蒸效果；

h.直接接触药品的气体（N2、CO2）需进行验证。

(2)仪器校验与检验仪器验证及检验方法验证。

(3)设备验证。

(4)工艺验证。

(5)设备清洁验证。

1.1.3验证（确认）方针

1.1.3.1为使本公司能生产出合格、安全和有效的产品，最终能保证用户的健康。验证应符合GMP和客户的验证要求，验证工作应有计划、有组织、有步骤的进行，在风险评估的基础上，确保与产品生产过程相关的厂房设施和公用系统、仪器设备、生产工艺、清洁方法、检验方法都进行验证。

1.1.3.2充分认识，高度重视；建立规程、依规行事；客观记录、慎重结论；资源保证。如下情况需进行验证：

       －所有新的关键方法、规程、工艺及新的关键系统、设备在投入使用前应经验证；

       －关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证；

       －当验证状态发生漂移时应进行再验证；

       －当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证；

       －检验方法发生变化时应进行验证。

1.2简介

1.2.1厂区描述

南京小营药业集团有限公司坐落于江苏省南京市江宁区润发路18号。厂区内有大容量注射剂车间、固体车间、办公及中心化验室综合大楼、原辅料仓库、成品仓库、其他辅助区及生活区。

1.2.2生产区描述

我公司大容量注射剂车间和固体车间均按《药品生产质量管理规范（2010年 修订）》标准设计，符合GMP标准。

2.验证组织机构及职责

2.1公司成立验证领导小组，验证领导小组成员主要由公司品质管理部、设备工程部、生产技术部、物料管理部及车间负责人构成。

2.2验证领导小组组长由质量受权人担任，验证领导小组下设5个验证小组。其中大输液车间验证小组、固体车间验证小组分别负责相应车间的设备清洁验证和工艺验证。

2.3验证组织机构（图省略）

2.4验证组织机构职责

2.4.1验证领导小组职责

    负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。

2.4.2验证领导小组组长职责

    负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、验证合格证书批准。

2.4.3验证领导小组组员职责

执行验证总体规划和阶段性验证计划，组织各项验证工作的实施，协调验证过程；

参与起草、审核、评估和批准特定部门的验证文件，对有关验证小组成员进行验证知识培训。

2.4.4验证小组组成

各个验证小组设组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任，验证小组的其余成员来自验证相关部门人员（如设备管理、质量保证、质量控制、生产管理、物料管理等部门）组成一个验证小组。每一个验证小组必须有QA人员参与，并参与验证的全过程。

2.4.4.1 验证小组职责

负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证申请、验证方案的起草、验证的实施、验证报告编写等工作。

2.4.4.2 验证小组组长职责

根据验证计划安排，负责提出验证申请，组织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验证。

对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，对整个验证负责。

2.4.4.3验证小组副组长职责

    协助组长工作，组织技术人员起草验证方案，并对验证方案中验证方法、有关试验标准、验证过程及实施结果符合GMP规范及有关标准进行审核，有关检验记录的审核、偏差的审核，验证报告的审核，根据验证报告及小结并提出项目总结。

2.4.4.4 验证小组成员职责:

在验证小组组长的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。

2.5 品质管理部职责

1. 制定和执行验证总计划。

2. 组织、协调和监管在验证总计划指导下的各系统的验证工作和更改控制程序。

3. 根据相关程序，检查、管理并批准所有SOP。

4. 建立和批准验证总计划中所规定的验证方案的书写格式；

5. 为书写验证方案人员提供指导、提供监督人员的要求、提供验证测试设备和为执行OQ和PQ验证方案的时间表，包括：所需人员数，所需时间，采样类型，及进行何种分析。

6. 指派相关人员为验证总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持，必要时在取样和设备操作中提供帮助。

7. 审批全部的验证方案，并证实所需的SOP的实用性和培训完成情况。

8. 对审核验证文件的生产技术部和设备工程部进行监督。

9. 批准最终验证报告，包括对验证接受标准的确认。

10. 维护（颁发和保存）全部受控文件，包括验证方案。

2.6 生产技术部职责

1. 组织执行验证总计划验证步骤中所包括清洁验证、工艺验证的工作方案。

2. 书写或修改指定的SOP。

3. 保证对与验证方案相关的生产技术部门人员进行适当的培训，并保存培训记录。

4. 验证方案包括生产技术部门的职责，对所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，材料的可用性、设备测试日程、人员培训等）。

5. 指派相关人员为验证总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持，必要时在实行设备操作和取样操作时提供帮助。

6. 生产技术部门将实施验证方案，确保IQ、PQ、工艺和满足质量特性的要求。

7. 一旦验证方案完成，生产技术部门将进行采集数据和完成总结报告。如果注明有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA部门，而且适当的生产人员将确保在总结报告中包括正确的结论。

8. 在将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。

2.7设备工程部职责

1. 组织执行验证总计划验证步骤中所述的涉及厂房设施、设备、公用系统的具体方案。

2. 书写或修改指定的SOP。

3. 保证对与验证方案相关的设备工程部门人员进行适当培训，并维护培训记录。

4. 执行验证方案中包括设备工程部门的职责，所有其他验证小组要求和职责的协调（例如，对设备或者系统进行适当的校准和维护，备件可用等）。

5. 指派相关人员为验证总计划中所述的为完成验证工作而采用的验证步骤提供审核、帮助和支持，必要时在实行鉴定研究过程中对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

6. 提供验证方案的全部设计图纸、规格、购买合同文件和供应商资料。

7. 设备工程人员将实施验证方案，并确保IQ、OQ、PQ、工艺和满足质量特性的要求。

8. 一旦验证方案完成，设备工程部门将进行最后确认并作出总结报告。如果有异议、问题、变化或者差异，这些将被报告给QA，运行人员进行适当的修正后并记录在总结报告中。

9. 将全部原始记录文件（或者是受控存储信息）移交给QA部门之前，对验证方案文件做最后汇编并进行最终确认，然后再在QA存档。

3.验证文件

3.1 文件范围

验证文件包括验证计划、风险评估、验证方案、原始记录、验证报告和验证证书等。

3.2 验证计划

包括“验证总计划”、“年度验证计划”以及“项目验证计划”，是对本公司全部、某年度或者某项的验证工作的规划和要求。内容一般包括：项目概述、验证的范围、被验证的对象、验证进度计划等内容。

3.3 验证文件编码

每一个确认和验证文件，都应有一独立的文件编码。验证文件编码根据《文件编码标准管理规程》（）编制。

3.4 验证方案的编写和批准

方案由知识具备的人编写，由品质管理部审批。方案由以下内容组成：

－验证的原因、目的、类型、范围、职责。

－对于待验证工艺、规程、方法或系统的简要描述（确认时要描述待确认的厂房、设施、设备，其中包括对关键参数或功能的说明）。

－风险分析的结果，其中描述关键工艺参数（确认时的风险评估，要确定关键参数或功能，以及相应的降低风险的措施）。

－采用的分析方法。

－需取的样品及取样计划。

－检验方法。

－可接收标准，包括限度。

－偏差分析。

－时间安排。

3.5 验证培训

公司所有验证管理人员和操作人员都应参加所参与的验证方案的培训，该培训应被记录备案。

3.6 验证记录

验证实施将根据批准的验证方案进行，观察的同时记录下数据。在方案执行期间，验证记录是在验证过程中的实验、校验以及检查的记录。格式可以是日常的记录格式，也可以是在方案中为了此验证而专门设计的记录格式，具体的记录格式可以在附件中。

所有的偏差都要记录到偏差记录中，并由品质管理部组织讨论确定其对于方案的影响，品质管理部决定方案的继续或终止。

计算，图表，测量设备的打印输出，及工作表中未提供的内容要被汇总到附表中。测试结果和中心化验室提供的检验报告单要被汇总到测试数据表中。

3.7验证报告的编写

当验证活动结束时，应完成验证报告。至少包括：

－对于验证前提条件的确认。

－验证方案中规定的中间过程控制及最终测试中获得的结果，包括出现的任何失败的测试或不合格的批次。

－对所获得相关结果的评估以及与接受标准的对比。

－对于验证活动中出现的偏差的评估。

－验证报告的附件清单（如检验报告单、报表等）。

最终，要编写验证报告，交由品质管理部审批。

3.8 批准验证方案后的变更

批准方案执行后后，可能会需要变更方案的情况，在这些情况下，方案的批准者要完善和补充批准方案。

3.9 验证风险评估

验证程序以生产和其控制过程的研发作为开始，对于符合GMP的工艺、厂房、公用设施、设备/仪器、公用系统和对产品质量有直接影响的系统或操作的工艺失败风险要进行评估，要准备好风险评估计划。

确认时的风险评估，要确定确认的范围、深度和关键操作参数，以及预防性维护计划，制定相应的降低风险的措施。

验证时的风险评估，要确定关键控制点、关键工艺参数。风险评估工作要执行《质量风险管理规程》（…）。

3.10 偏差分析

在任何一个验证方案中，必须说明对验证中出现的偏差的处理要求。验证过程出现偏差均应履行偏差处理，对偏差出现的原因进行调查并找出根源，采取有效的纠正措施及改进措施，评估该偏差对验证目标的影响。以确保所出现的偏差不会对产品质量造成影响。执行公司《偏差处理管理规程》（。

3.11 验证证书

由QA部门颁发一个由验证领导小组组长签发的验证证书，以证明对某个项目通过验证，存放于项目的档案中。验证证书应包括验证方案和验证报告的编号，以及合格的范围。

3.12 确认和验证方案及报告的归档、所有验证文件由QA文件管理员保存在资料室。

0 c1 K2 K- Y8 j  {1 N
9 g8 a6 d: q% I( P/ E
) M% F  N. ?6 h
! ^( e- a8 `" R! D) f7 U& l& J

4.验证实施

4.1 验证前的准备

4.1.1 校验

在验证方案准备阶段，应确定使用的验证用的相关仪器仪表及设备上的仪表是经过校验的。校验仪器应根据相关SOP进行校验且可追溯，有校验记录。所有校准仪器都要贴上标签以示校准状态。

4.1.2 文件准备

在验证方案准备阶段，应确定现场使用的SOP是经过批准生效的。

4.2 风险评估

应通过风险评估确定验证工作的范围和程度，并制定降低风险的措施。降低风险的措施可以是验证中的某项具体检测，或者增加相应的控制或检查项目等，这些措施的执行情况需在后续的确认活动中进行检查。

- B: ~, X* P7 c4 N) y# m

4.3变更控制

设备、工艺、清洁方法及检验方法的最初验证为变更控制奠定了基础，为保证以上部分始终处于已验证状态，应对每一变更实施控制。

变更可分为两种类型：

－主要变更：对产品关键质量属性可能有潜在的重大影响；

－次要变更：对产品关键质量属性不大可能产生影响。

当设备、工艺、清洁方法及检验方法发生主要变更时，应进行全面风险评估，评估变更对质量、工艺、系统、文件、培训、EHS等方面潜在的影响，评估结果有充足、详细的文件作支持，并被审批程序得到认可，以便确认变更后系统是否仍符合原验证状态，如果原验证状态改变，应实施再验证。在变更实施过程中执行《变更控制管理规程》（）。

5.验证计划表

6 H5 z$ r% ]& ^
2 b9 B( Z6 ]( i0 @
1 ~0 i3 I: L# y( _5 b1 `+ ^; A

6.验证维护

应建立一个对于已验证状态下的设施、设备和工艺的维护程序。在该程序中，应规定再次验证的频次，以及根据设备、设施和工艺的性能而进行的定期评估、倾向性分析、变更控制。

7.支持性文件

号	文件名称	文件编号
01	文件控制管理规程	编号待定
02	文件编码管理规程
03	员工培训管理规定
04	验证管理规程
05	设备维修保养与故障的处理操作规程
06	设备安装与调试管理规程
07	设备管理规程
08	仪器仪表衡器校验管理规程
09	质量风险管理规程
10	变更控制程序
11	偏差处理规程

8.参考标准和文献

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（卫生部令第79号），2011年1月17日

《药品GMP指南》国家食品药品监督管理局认证管理中心编写，2011年8月第一版，中国医药科技出版社

《药品生产质量管理规范（2010年修订）培训教材》

《中国药典2010版二部》

《中国药典2010年版第一增补本》

9.验证总计划文件发放明细

部门	编号
品质管理部	正本
生产技术部办公室	副本-01
输液车间	副本-02
固体车间	副本-03
设备工程部	副本-04
中心化验室	副本-05

验证总计划指南中文版

2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
- W9 N  q! J- N2 n; T  H' R本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
  u: p- Q1 z- n* P0 d( ?! y/ g验证方案
- W  O6 i' c+ g9 V7 M  I7 v安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。

2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
8 f, n& w# x. R8 P  ]( b0 {& J5 f2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。

2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
. P, D* K( [: l( P2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
' R+ O5 P; ?! [7 [8 r! p2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
6 u3 ]5 ^1 y; g7 C  H: W0 |! J4 c2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。

2.3 确认和验证的目的
" O7 Z0 b: V" _2 C, j! b& i  @确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
9 C( Y% J2 _$ [6 b: f  b2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, DesignQualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, InstallationQualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, OperationalQualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, ProcessValidation)。也被称为性能确认(PQ, PerformacneQualification)

2.4 术语
8 V1 L: j/ C* Y  F# M$ ?  k" k2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipmentqualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。

2.5 何时进行确认和验证
& ?7 R' i& g1 k
4 }' [( A6 l9 N, y, S0 F9 q
2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
  A; t- {; X- o6 ^2.5.2 设备确认(Equipmentqualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。

2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。

2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。
. `" u1 r# k: g9 X# r& Z4 e2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。 在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。

2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。

2.7 确认和验证的职责
5 h. P  `: k0 ^' I+ w- h$ z$ ^2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
3 |/ M0 a# _& ~9 Y* O“确保适当的验证工作得已完成。”

2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。

2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurancefunction) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
3 Y$ o( E5 A+ x5 [: ]2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。

3. 确认和验证之间的关系
设计确认 - 安装确认 - 操作确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制

* l1 ^+ @, u$ ]% A; }2 o  s4. 验证方案
4.1. 基本原则
( d5 U7 N+ e& t% w7 a4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。

严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
$ F+ Y0 G! ]( _成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation MasterPlan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。

4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
8 A; [+ y4 x- J. F1 M- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
1 e5 M/ C' @, L2 g: L4 _  M验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
( `0 ?4 i% Z4 H- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。

4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。

4.4 范围
4 k& L5 y0 P  N4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。

4.5 格式和内容
6 {+ r4 y0 Y$ D& `4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP)和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。

4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
1 n/ L( [* P1 l" R. W, i导言
. Z/ \% N# S: Y1 {0 Z& L: {' s0 g4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。
所有验证活动的组织结构

4.5.2.1 如下工作的人员职责
; \! m1 R; @8 Q' _  x- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
3 }3 L3 {) {8 ~: a- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
$ q2 ]  a) k5 D3 D) i( C+ R- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
$ n2 K4 C4 {; l% ~1 m0 F- 引用和评审的跟踪系统
: n- _# f+ a. h4 ^# V4 e- 验证所需的培训。

工厂/工艺/产品描述

- Q6 t& i) {' h( X+ k; h4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明

注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
% T% L( Q. O; q8 g特殊工艺考虑

% S9 G- v* q  @0 M. p: K% c; k4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。

需验证产品/工艺/系统的列表

4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
4 u' j  a% b5 ]+ L# Q: ]( m) m验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
4 T- H. O' h) N$ h5 P再验证活动
实际状态和将来的安排。

* O9 U* Y0 G. z+ T4 P关键合格标准
; B* S% ~: H; }% R* m* E( c% \$ s4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
2 N0 D6 g5 G- N0 `) v, F1 q: j7 s文件格式
0 C  Z; @; z. H" K4 Y4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
& _& x; [* m0 K, C4.5.2.8 列出所有相关的SOP

规划和时间安排
% o6 L' m1 Z* q- ~4 j; `4 F! S) ^  l4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。

变更控制
2 b; N8 q$ O: f( k4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。

5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。

5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。

5.1.4 基本原则如下：
! @( {2 Q- A: c: H0 P" j1 G(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。

5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。

5.2 安装确认 (IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。

5.3 安装确认 - 必备项
设备的安装
1 L% h8 o) l0 d* o  M: Q9 \2 U5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
' }' \; t/ r: q: y* {. k0 i! E0 N5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。

校准要求
6 {3 d8 C1 A( p! S1 B5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。

供应商的核查
) T+ L( p+ Q- R9 G2 ]0 d5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。

用户的核查
8 `  F4 X$ x% \2 b' o& A2 L; K$ F5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
  H4 e$ _  b; [# N/ `5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。

安装确认 (IQ)
% o- u( E8 C( L1 Q+ N  V2 o& k5.3.7 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒要求。经过操作确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。

5.4 操作确认 (OQ) - 概述
7 d% v0 x" P" C, e4 n5.4.1 操作确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行(commissioning)。 进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。批准和执行检测方法，并对检测结果进收集和评估。
5.4.2 在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。

5.4.3 在操作确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。
' e: M% q& H! c( \$ Y5.4.4 应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。

5.5 操作确认(OQ) - 必备项
* W- `1 v' J' ~7 {6 t; V9 E5.5.1 应当按照已批准的方案进行操作确认。在操作确认阶段应当要确认设备或工厂的关键变量。操作确认计划应当要确定这些内容：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。关键变量的研究应当要包括细节和检测及设备是如何工作的。

5.5.2 如果可行的话，在进行操作确认时应当要采用模拟产品。关键变量的研究应当要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。这些条件不能总是导致产品不合格或工艺失败。

5.5.3 成功完成操作确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。这些资料是对操作者进行培训的的基础，使操作者能成功的操作设备。
3 b+ V2 j" V+ s* N/ e7 P6 v5.5.4 安装阶段所起草的清洗程序，在成功完成操作确认之后，也定当得以确定，成为正式的SOP。如果可行的话，这些SOP都应当得到验证，作为性能确认(PQ)的阶段的一部分工作。

5.5.5 在成功完成安装确认和操作确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶段的验证工作中去了(工艺验证)。在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训要求。准许时应当要有安装确认和操作确认的书面批准件。

5.6 再确认
5.6.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了合格的评审和批准之后，才能进行设备的改进和重新摆放。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或过程中产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。

5.7 已有(使用中)设备的确认
/ S  E( Q7 F) {7 ?5.7.1 当不可能对已有设备进行具体的安确认的话，也应当要有资料支持和确证操作参数和设备关键变量的限度范围。此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，并要有相应的SOP。

6. 非无菌工艺验证
7 E% W- o9 w9 X: o4 u6.1 基本原则
" y& f4 L, R! ~8 \工艺验证是确保工艺(在指定的设计参数范围内)有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品(仅供参考，不当之处，还请原谅，敬请指正)的一种方法，也是书面证明性资料的一种方法。这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。

6.2 基本要求
6.2.1 任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。在产品的开发阶段确定这些因素会有助于工艺优化研究。在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进行了系统评估。
6.2.2 通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证(前瞻性验证)。如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证(现行验证)。已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。(回顾性验证)

6.2.3 从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。但实际上工艺很难保持不变。比如说，组分发生了变化(原辅料和包装材料)，设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。所以定期进行重验证是必要的。
% b7 L$ t3 M# {$ q$ V. N( g6.2.4 需明确确定公司的工艺验证策略和方法。

6.3 回顾性验证
6.3.1 在产品开发阶段需将生产工艺需将各个步骤分开。对于每个步骤，都应当要更据实际经验和理论来确定可能会影响最终产品质量的关键因素和参数。
! ]: H; _. D2 }6.3.2 需设计一系列的实验来确定这些因素的的关键性。在这个过程中，需要生产人员，QC/QA，工程人员参与进来，有时候还需要开发部门人员的参与。这些实验可能需要对某个因素进行挑战，以确定工艺的耐用性。这种挑战通常被称之为“最坏情况”运行。使用处于质量标准合格边缘的起始物质会指示出工艺持续生产出合格产品的能力。

6.3.3 每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排，并整理成文件。这个文件应当包括如下元素：
( L$ o4 m5 }2 Y) D: l: B: n(a) 工艺描述，
* R/ |- c  y/ U! {3 q8 L; M  U(b) 设备简述，
(c) 所用设备(包括测量/记录设备)的详细描述，并要标明校验状态。
(d) 要监控的变量，
6 ~4 \1 y8 T) M9 D; K(e) 取样 - 何处，何时，如何和多少，
2 K  l& L* H/ C0 u3 @& r) J(f) 需监控的性能指标/属性，及其检测方法，
(g) 合格标准，
(h) 时间安排，
(i) 人员责任，
; ?; o, S9 F9 f& F(j) 记录方法和结果评估的详述，包括统计分析。

6.3.4 所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证, 安装确认/操作确认。所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。实际上，操作确认是可以采用实际产品批次的。这项工作也符合前瞻性验证的要求。但是这种验证方法不能被认为是标准规范。
6.3.5 只有在确定了关键工艺参数，设备设置，原料质量标准和环境参数之后，才可以准备批主文件(Master BatchDocumentation)。

6.3.6 应当要用这个指定的生产工艺生产了好几批最终产品。理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的资料用于评估。一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。

6.3.7 最好是批量要和正常生产的批量大小要一致。有时候会遇到起始物质短缺的情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。一旦开始了正常生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。
6.3.8 在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。对最终产品和包装也要进行全面的检测。

6.3.9 被验证的批次，其相关的文件应当要很充分。在验证报告中应当要包括如下内容：
(a) 工艺描述 - 批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述，
: Y( v1 G+ Z) c7 N+ U6 s(b) 概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。
) v3 D, g' H) W: B(c) 对于所用做的方案之外的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。
$ G+ L& ^1 f/ S. ?7 d(d) 对结果进行比较，并和期望值进行比较。
4 J# Y0 f) s: j! u. J9 b(e) 在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。

6.3.10 在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。这些会作为批生产或包装记录的一部分，或者写成标准操作规程(SOP)。还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度的情况，所要采取的措施。

6.3.11 如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合GMP和制剂上市许可(如果可行的话)要求。在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认

, V3 S9 m! J4 n  R8 @  Z

6.4 现行验证

6.4.1 在有些情况下，在开始正常生产之前，不能完成验证项目。在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。

6.4.2 此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。这些情况有，比如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。

6.4.3 在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过且要由已授权人员给出要进行现行验证的决定。

6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测项目和制剂的检测项目。在产品销售之前，需审阅批准完整的方案和报告。

/ w/ K3 x1 {$ m& S

6.5 回顾性验证

6.5.1 在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的工艺验证。

6.5.2 对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和建议。

6.5.3 这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。

6.5.4 这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺容量研究，制剂资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。

6.6 重验证

6.6.1 重验证提供了证据说明工艺和/或工艺环境的变化，无论是有意的或是无意的，都不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。

6.6.2 重验证的的两大类型：

(a) 当发生了已知变更时进行重验证(包括将工艺转让给另一个公司，或从一个生产地点移到另一个生产地点)，

(b) 在一定的时间间隔进行阶段性重验证。

6.6.3 要有适当的系统来保证这两种情况下重验证的进行。文件要求和工艺初验证相同，在很多情况下所用的方案也是类似的。

6.6.4 需对工艺和工艺环境的变更进行定义，详述如下。

6.6.5 非无菌工艺的阶段性重验证的必要性要低于无菌工艺。如果是在传统设备上所行的标准工艺，类似于回顾性验证所需要的资料评审就可以足以确保工艺仍然是能得到控制的。此外，还需考虑如下这些：

(a) 配方，起始物质生产商所用的方法所发生的变更。

(b) 根据已建立的程序进行的设备校准。

(c) 根据程序进行的预防性维护。

(d) 最新的和所遵循的SOP。

(e) 仍然适用的清洗和卫生程序。

(f) 设备和仪器的计划外变更或维护。

6.7 变更控制

6.7.1 变更控制在任一质量保证体系中都是一个重要的因素。对于任何要对产品组分，工艺设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都因当要有书面的程序规定所要采取的措施。

6.7.2 所有的变更都应当要由生产部，QC/QA，R&D, 工程部和法规事务部的代表正式提出，整理成文件并认可。应对很有可能产生的影响（风险评估）进行评估，并讨论重验证的必要性和所需进行的程度。变更控制系统应确保所有变更都得到了很好的研究，文件化和批准。
6.7.3 根据变更了的工艺生产出来的产品，若负责人员对变更并不完全知情或没有进行充分考虑，是不能批准销售的。

6.7.4 需要重验证的变更如下：

(a) 原料的变更（物理性质，比如密度，粘性，粒径分布等，是会影响到工艺或产品的），

(b) 起始物质生产商的变更，

(c) 包装材料的变更（比如用塑料的换玻璃的），

(d) 工艺的变更（比如，搅拌时间，干燥温度），

(e) 设备的变更（如增加了自动检测系统）。类似设备的变更一般不需要进行重验证。

(f) 生产区域和支持系统发生的变更（如区域的重新安排，新的水处理方法）。

(g) 工艺转让到另一个地点

(h) 不期望的变更（如在自检或工艺趋势资料日常分析中所发现的）。

/ V: u& k! M/ Y. t  m2 ?

2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
3 `3 l( s) i) }- ^) F, M6 C4 c* |2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常除了验证工艺本身外，也会包括设备确认中的安装确认和运行确认。但在本文件中，这些术语是不能互换的。

7.清洗验证
7.1 原则

7.1.1 其它的制剂或原料药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的。

7.1.2 清洗程序应该要严格遵守慎重建立并验证过的实施方法。制剂生产和原料药生产在这方面的要求是一样的。无论如何，在生产工艺的设计和实施过程中，应当要尽量减少污染，使其降到合格水平。
8 j. h3 E9 K& u7.1.3 清洗验证是一书面证据，说明一已批准的清洗程序能使设备适用于制剂或原料药的生产

7.1.4 清洗验证的目的再于确认清洗程序是可靠的，这要就可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。

7.2 目的和范围
7.2.1 这些建议对清洗程序验证进行了叙述，清洗程序的目的在于去除和前一产品有关的污染物，清洗剂的残留及控制潜在的微生物污染物。
7.2.2 这些建议适用于制剂和原料药的生产。

7.3 总则
4 t3 n# u6 _+ c7.3.1 通常，只需对于接触设备表面的产品，其清洗程序是需要验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。

7.3.2 当切换成一销售产品的生产的话，其清洗程序要得到充分的验证。
7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和检测方法。

7.3.4 在对一清洗程序进行评估时，有几个问题是需说明的，比如：
' z& r% @* m) G! m( d( }$ O+ w7 T- 在何点开始对设备或系统进行清洗？
- 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？
( G( X) R$ S6 \6 Z4 D/ P/ j2 n- 是否需要对设备进行手工擦洗？
- 用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？
  |0 E+ m8 I2 _; J8 U* A$ S- 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？
最适合的溶剂或清洁剂是什么？
- 对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？
- 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？

7.3.5 类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据所选产品和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。再考虑相关合格标准的基础上，则单独开展“最坏情况”的验证研究。这类验证工作也被称之为“括号法”。
& [; E# ^  J5 p, X7.3.6 一清洗程序至少要成功应用于三个连续批号，才能说其是已经验证的。

.3.7 来自于不同供应商的原料可能会有不同的物理性质和杂质情况。因此在设计清洗程序时，要考虑到这些差异。
7.3.8 已验证清洗程序的变更控制是必要的。在下面这些情况下应当要考虑重验证：
% C: D) M4 O$ T( a(a) 设备，产品或工艺发生了更改
(b) 在一定时间间隔进行的阶段性重验证。

7.3.9 人工清洗应当要比现场清洗系统（CIP system)更多的进行重评估。
4 ?8 C( ]/ b4 R8 o7.3.10 一般认为“Test until clean"是不可行的。这个概念涉及到清洗，取样和检测，并一直重复到残留量达到了合格限度。对于已有验证过清洗程序的系统或设备，则不需要“Test untilclean".。“Test until clean"不能用来代替清洗程序验证。

7.3.11 当所涉及的产品是有毒的或高危的，则可用具有类似物理性质的产品来代替这些产品本身。

7.4 文件

  V- q! R( q; O! V
7.4.1 需要有清洗验证方案，在其中会制订程序来说明如何进行清洗过程验证。它应当包括如下内容：
－　验证的目的，
－　进行和批准验证研究的责任，
－　所用设备的描述，
－　生产结束和清洗程序开始之间的间隔，

－连续进行的清洗循环的次数，
－　取样程序，并要说明采用该取样程序的理由，
－　明确确定取样点，
－　回收研究的研究资料，
－　分析方法及方法的检测限和定量限，
－　合格标准，包括设定限度的理由，
－　根据“括号法Bracketing”概念，该验证所适用的其它产品，工艺和设备，

7.4.2 清洗验证方案应当要由工厂管理层正式批准，这们才能确保管理层对方案中所确定工作所涉及的各方面是知情并接受的，如比说，人力资源。QA应当要参与方案的报告的批准。
7.4.3 要有最终的验证报告。验证报告要给清洗过程是否已得到成功验证的结论。要规定所用分析方法的限制（比如，在什么分析限度，清洁度是可测的。）该报告要经工厂管理层批准。
－　何时需要进行重验证。

7.4.4 清洗过程要写成相应的SOP。
7.4.5 对所做的清洗，要保留其记录，记录应当要包括如下内容：
8 P+ k" [) C# |$ t－　所清洗的设备零件和区域，
－　进行清洗的人员，
  ^8 E' c4 H" ~2 V－　进行清洗的时间，
－　定义了清洗过程的SOP，
% _! R8 g3 o/ y4 I/ @6 Z$ d－　先前在该设备上生产的产品。

7.4.6 清洗记录应当要由清洗操作者和负责生产的人签名，并由QA审核。

7.5　人员
4 Y& W5 |1 {2 [7.5.1 应当要对负责日常清洗的操作工进行培训，使其懂得已验证清洗程序的应用。对于所开展过的培训都要有培训记录。
7.5.2 由于其固有的不确定性，对人工清洗程序进行验证是很困难的。因此，应定期检查参与人工清洗程序的员工。

7.6 设备
7.6.1 需仔细研究设备的配置，确定关键区域（这些很难清洗的地方），特别是应用了半自动或全自动CIP系统的大型系统。
, n/ U- v9 h3 v% C! }6 A7.6.2 对于难去除的产品（如，大型生产中的柏油状或粘性残留物），难清洗的设备（如，流化床干燥器用的包），或有高度安全风险的产品（如，有着高效生物制品），应当要使用专用设备。

7.7 微生物方面
! N1 `5 W& ~( ^! \. D$ u/ D9 W; ]$ k7.7.1 对于适宜于微生物繁殖的环境(如：湿度，温度，缝隙和粗燥的表面)及储存时间都要进行考虑。目的在于防止过多的微生物污染

7.7.2 清洁程序的验证还应该包括时间段，设备在清洗前的储存条件及设备清洗和设备的一次使用之前的时间间隔。此举的目的在于确认日常清洗及设备的储存不会引起微生物的繁殖。

7.7.3 设备通常需要保存在干燥的环境中，且所处的环境不允许在清洗之后有水份的残留。

7.8 取样
7.8.1 应当要根据清洗验证方案进行取样。

7.8.2 有两种可行的取样方法，表面直接取样法(擦洗法)和间接取样法(使用冲洗溶液)。两种方法结合使用通常被认为是最理想的。特别是当表面直接取样会降低设备零件的可达性时。

A. 表面直接取样法
. U) j! k; N; Z! Q. T(i) 应当要确定取样所用物质和取样媒介的适用性。取样所用物质的选择会影响到准确恢复样品的能力。确保取样媒介和溶剂是适用的这一点是很重要的。

B. 冲洗取样
1 M+ k& P! v5 l' v5 B(i) 冲洗取样可以对较大的表面进行取样。此外，也可以对不易到达的区域和设备中平时不拆卸下来的部分进行评估。不过，需考虑污染物的溶解性。

(ii) 当冲洗样品用于清洗程序的验证时，需使用直接测量法来测量溶剂中的产品和污染物残留。

7.9 清洗剂
1 R1 Z) o$ k5 B: V. x
; `0 B7 r8 V" N) L& Y
2 t* ~6 r, @- m7.9.1 应当要对清洗程序去除清洗剂的能力进行评估。需规定清洗后清洗剂含量的合格限度。理想的是没有残留检出。在进行清洗程序验证时，还要考虑清洗剂分解的可能性

7.9.2 生产商应当要知晓清洗剂的成分。如果不知道它的成分的话，则应当要选择其它成分已知的清洗剂。也可以参考食品法规。生产商要确保清洗剂供应商能将清洗剂配方改变的信息通知他。

7.10 分析方法
& [) ^) b8 {/ m7.10.1 在进行清洗验证之前，应当要验证所用的分析方法。

7.10.2 用于检测残留和污染物的分析方法应当要对待测物质有选择性，并要有良好的灵敏度，能检测出公司认为合格的清洁程度。

7.10.3 分析方法需和所用的取样方法结合起来，这样才能污染物是否能从设备表面回收，并表明回收的程序和回收的一致性。在根据样品结果得出任何结论之前这是很必要的。由于取样方法的不合理，也可能会导致结果阴性。

7.11 建立限度
) \0 {3 N/ B( r( d% p* G; O9 F( n7.11.1 制药企业应当要根据所使用的物料及它们的治疗剂量来选择产品的残留限度。这个限度应当是切合实际的，可达到的且经过确证的。

7.11.3 产品残留的累积量应当要符合指定的合格标准，比如说，如下这三个合格标准中再严格的一个：
: _; g: u' k: m, d( r(a) 不超过正常治疗量的0.1%。
(b) 在其它产品中的残留量，不超过10ppm。

(c) 在用清洗程序清洗之后的设备上不应再能有可见的残留。加样研究确定在何浓度下大部分活性成分是可见的

(d) 对于某些过敏性物质，青霉素，头孢菌素或类固醇和细胞毒素等，其限度应当要低于目前最好的分析方法的检测限。实际上，这意味着需要用专用车间来生产这些产品。

7.11.4 如果不能确保污染物在整个系统中是均匀分布的。则假设污染物残留能从设备表面均匀的去除是不对的，也不能假设污染物仅存在于第一批中。

7.11.5 在确立残留限度时，仅仅考虑主要的反应物是不够的，因为化学变异产物（降解物质）可能更难去除。

8.　术语表
本文件中所用到的确认和验证相关术语，若在现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释，如下

变更控制
变更控制为一正式系统，各相关部门的指定人员根据该系统对拟进行的和已进行的可能会影响到验证状态的变更进行评估。其目的在于确定是否需要采取措施确保系统处在一验证过的状态。

* O  e0 w& v! ]1 D3 ]

变更管理
, I: k8 d- j% X1 `0 _6 V变更管理为一正式性略低于变更控制的方法，一般被用于项目的最初规划和设计阶段。（在复杂项目的设计阶段，很多公司选择直接采用变更控制系统。其优点在于有正式性，更准确的记录和文件及强的可追溯性和可靠性。

试运行
( A% S% _3 P* Z" \试运行是个工程术语，它包括将一系统或子系统移至一将应用于药品生产的地点所涉及的方方面面。试运行涉及安装确认（IQ）和运行确认（OQ）的所有基本要求。

现行验证
# X$ a6 N( p1 I" m( [7 s; F对销售批次的正常生产进行的验证。

: U, K$ @$ T" q

关键变量研究
关键变量研究旨在测量合格操作设备或车间的关键变量（参数），并确保它们的运行都在控制的限度内。这些变量有，压力，温度，流速，时间等。

安装确认（IQ）
6 p: l4 m( V9 D% @& s/ }安装确认是进行一系列测试，并将这些测试记录在案，以确保生产中所用的设备（比如，机器，测量设备等）是适用的，安装正确的，且能根据所确立的标准运行。

检测限
8 f$ {! F  `( l5 Q被分析物在样品中能被检出但不需要对其进行准确定量的最低量。通常，检测限是限度实验的一个参数。

% h% [$ X) ~8 V$ @

定量限
在所述实验条件下，在指定的精密度和准确度下，被分析物在样品中能被定量分析的最低量。

" f# o( E6 \6 }

运行确认（OQ）
1 Y# _8 B0 R$ v- c) B运行确认为一书面确认，它确认了该系统或子系统在整个所预期的操作范围内能很好地运行。

工艺验证
$ Y3 E( ?! e' i7 F, D2 S8 d工艺验证为一书面确认,它确认了整个系统在其正常的操作环境下能正常地运行。（有时也用性能确认（PQ）这个术语）。

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