总局提醒公众注意麦考酚类药品的生殖毒性风险

药品不良反应信息通报（第74期） 关注麦考酚类药品的生殖毒性风险

近期，国家食品药品监督管理总局发布第七十四期《药品不良反应信息通报》，警示麦考酚类药品的生殖毒性风险。
　　麦考酚类药品是免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。麦考酚类药品的生殖毒性风险持续引起各国监管部门的关注。
　　国家药品不良反应监测中心对麦考酚类药品进行了安全性评价，认为尽管含麦考酚类药品的生殖毒性风险在我国病例数量较少，但其生殖毒性风险在国际上已经得到确认。结合该药品在我国的使用现状，国家食品药品监督管理总局建议：
　　（一）医务人员根据麦考酚类药品说明书推荐适应症使用该类产品。对于说明书推荐适应症之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病，鉴于目前尚无可靠的循证医学证据，建议医务人员权衡该类药品的风险获益，规范临床使用。
　　（二）生产企业应加强安全用药宣传，科学推介产品，及时将安全性信息的变更情况告知处方医生；加强上市后研究，为临床合理用药提供依据；及时完善药品说明书安全警示信息。

编者按:
　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》（以下简称《通报》）公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。
　　本期通报的是麦考酚类药品的生殖毒性风险。麦考酚类药品是免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。欧洲药品管理局发布警示信息，提示在可选择其他预防移植排斥的药品时，妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品。近期,国家药品不良反应监测中心对麦考酚类药品进行了安全性评估,认为该类药品存在生殖毒性风险。为使医务人员、药品生产经营企业以及公众了解麦考酚类药品的安全性问题，尤其是生殖毒性风险，特通报此类药品。本通报旨在提醒广大医务人员在选择用药时，进行充分的风险/获益评估，告知患者可能存在的用药风险；生产企业应尽快完善药品说明书安全性信息，加强药品上市后安全性研究及不良反应的跟踪监测工作，采取有效措施，降低严重药品不良反应的发生，保障公众的用药安全。

关注麦考酚类药品的生殖毒性风险

　　麦考酚类药品为免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。麦考酚类药品主要包括麦考酚酸钠和吗替麦考酚酯。吗替麦考酚酯是麦考酚酸的2-吗啉基乙酯，与麦考酚酸发挥相同的免疫抑制作用。
　　麦考酚类药品的生殖毒性风险持续引起各国监管部门的关注。近期，国家药品不良反应监测中心对该类药品进行了安全性评估，提示关注其生殖毒性风险。
　　一、麦考酚类药品生殖毒性风险及相关证据
　　近期，欧洲药品管理局（EMA）发布警示信息，提示在可选择其它预防移植排斥的药品时，妊娠妇女禁忌使用麦考酚类药品，并在药品说明书中更新了禁忌症、风险控制建议等内容。更新的产品信息强调了使用本药的妇女和男性应采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据需要进行妊娠测试，以排除非计划妊娠。
　　EMA对麦考酚类产品采取风险控制措施是基于一项对吗替麦考酚酯的评估报告。由于吗替麦考酚酯口服或静脉给药后转化为麦考酚酸，因此麦考酚酸钠应当考虑与吗替麦考酚酯产品相同的风险。
　　EMA在评估报告中指出，在暴露于吗替麦考酚酯的妇女中，约45-49%的妊娠发生了自发性流产，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的实体器官移植患者中的报告发生率为12-33%。母体妊娠期间暴露于吗替麦考酚酯的胎儿中，报告的畸形发生率为23-27%，与之相比，在接受其他免疫抑制剂治疗的移植患者中出生畸形发生率为4-5%，在总人群中出生畸形发生率为2-3%。与吗替麦考酚酯相关的畸形包括耳、眼和颜面畸形，先天性心脏病包括间隔缺损，多指或并指，气管食管畸形如食管闭锁，对神经系统的影响如脊柱裂，以及肾脏畸形等。EMA已在药品说明书中更新了禁忌症、风险控制建议等内容。更新的产品信息强调了使用本药品的妇女和男性应采取有效的避孕措施，在用药前以及治疗过程中根据需要进行妊娠测试，以排除非计划妊娠。
　　二、麦考酚类药品不良反应监测情况
　　（一）我国药品不良反应数据库监测情况
　　2004年1月1日至2016年3月31日间，国家药品不良反应病例报告数据库共收到2000余例含麦考酚类药品不良反应/事件报告，严重报告占49.6%，主要来源于生产企业收集的报告（62.14%）。涉及的不良反应主要累及胃肠系统、泌尿系统、呼吸系统、全身性损害、血液系统等。可能与生殖毒性风险相关的个例报告有3例，其中2例为女性，不良反应均表现为自然流产；1例为男性，涉及不良反应表现为精液异常。
　　患者,女，31岁，因“系统性红斑狼疮”于2009年6月起开始服用吗替麦考酚酯胶囊500mg，同时服用甲泼尼龙片和硫酸羟氯喹片。服药至2012年3月22日左右检查发现怀孕38天，3月29日晨复查B超胚胎正常，3月29日下午出现阴道流血症状，3月30日患者发生自然流产。
　　另外，我国药品不良反应监测数据及中文文献资料均提示，麦考酚类药品除了说明书推荐适应症外，尚有近15%的报告用药原因为心脏移植、骨髓移植造血干细胞移植、肺移植、胰肾联合移植、自身免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、IgA肾病、干燥综合征等。因此，麦考酚类药品在临床存在超适应症使用的情况，会增加生殖毒性风险的发生。
　　（二）世界卫生组织药品不良反应数据库监测情况
　　截至2016年8月30日，以活性物质Mycophenolic Acid（麦考酚酸）为检索词，世界卫生组织（WHO）药品不良反应病例报告数据库（Vigibase）共有2.5万余例报告。其中500余例为生殖毒性风险报告，共涉及不良反应表现1000余例次，主要表现为流产（14.4%）、先天性异常（8.4%）、耳畸形（7.1%）、胃肠道畸形（4.1%）、生长迟缓（3.0%）、心脏畸形（2.9%）、腭裂（2.8%）、眼畸形（2.4%）、室间隔缺损（2.2%）、畸形（2.2%）、胎儿死亡（2.2%）等。
　　三、相关建议

　　国家药品不良反应监测中心对麦考酚类药品进行了安全性评价，认为尽管含麦考酚类药品的生殖毒性风险在我国病例数量较少，但其生殖毒性风险在国际上已经得到确认。结合该药品在我国的使用现状，国家食品药品监督管理总局建议：
　　（一）医务人员根据麦考酚类药品说明书推荐适应症使用该类产品。对于说明书推荐适应症之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病，鉴于目前尚无可靠的循证医学证据，建议医务人员权衡该类药品的风险获益，规范临床使用。
　　（二）生产企业应加强安全用药宣传，科学推介产品，及时将安全性信息的变更情况告知处方医生；加强上市后研究，为临床合理用药提供依据；及时完善药品说明书安全警示信息。

关于通报《关注麦考酚类药品的生殖毒性风险》的问与答
　一、麦考酚类药品有哪些适应症？
　　麦考酚类药品是免疫抑制剂，主要与环孢素及皮质类固醇合并使用，预防接受同种异体肾脏或肝脏移植患者发生急性排斥反应。
　　二、我国都有哪些麦考酚类药品？
　　目前在我国上市销售的麦考酚类药品包括麦考酚钠肠溶片、吗替麦考酚酯胶囊、吗替麦考酚酯片、吗替麦考酚酯分散片、吗替麦考酚酯干混悬剂、注射用吗替麦考酚酯。
　　三、麦考酚类药品的生殖毒性风险都有哪些表现？
　　麦考酚类药品的生殖毒性风险主要表现为孕妇自发性流产、胎儿或新生儿先天性异常、耳畸形、胃肠道畸形、生长迟缓、心脏畸形、腭裂、眼畸形、室间隔缺损、畸形、胎儿死亡等。
　　四、如何减少生殖毒性严重不良反应的发生？

　　（一）建议医务人员根据麦考酚类药品说明书推荐适应症使用该类产品。对于说明书推荐适应症之外的狼疮性肾炎和其他免疫性疾病，鉴于目前尚无可靠的循证医学证据，建议医务人员权衡该类药品的风险获益，规范临床使用。
　　（二）生产企业应加强安全用药宣传，科学推介产品，及时将安全性信息的变更情况告知处方医生；加强上市后研究，为临床合理用药提供依据；及时完善药品说明书安全警示信息。

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