重磅炸弹药品之埃索美拉唑现状分析

前言

埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，面临专利到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出异构体埃索美拉唑，该药延续了奥美拉唑的神话。

埃索美拉唑概述

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奥美拉唑（Omeprazole）为第一个上市的质子泵抑制剂（PPI），是由瑞典Astra公司研究开发的。1988年在瑞典首先上市，次年通过美国FDA审批，在美国上市销售，商品名为Losec（洛赛克）。

                               
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埃索美拉唑(esomeprazole)， 化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚硫酰基)-1H-苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂。埃索美拉唑于2010年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium(耐信)，美国FDA于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2003年在中国上市。其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。其临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓-艾综合征（胃泌素瘤）等消化系统疾病。由于其具有强烈而持久的酸抑制作用，同时对胃黏膜也有一定的保护作用，相比奥美拉唑，具有生物利用度更高，副作用更少，所需剂量更少等优点，是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。

埃索美拉唑的销售情况
全球销售情况
     目前，国内外临床上对于消化道疾病的治疗手段主要是控制胃酸分泌, 相关治疗药物主要包括胃酸中和剂、胃泌素受体拮抗剂、胆碱能受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂以及质子泵抑制剂（PPI）和细胞保护剂等。
     根据Evaluate pharma 提供的信息，全球抗溃疡抗胃酸市场主要由PPI药物占领（详情见表1）。其中阿斯利康的Nexium（耐信）一致保持着该领域领先地位，其中在08年的全球销售额突破50亿美元，开创了制药行业的又一个新传奇。
    到2014年，Nexium的全球销售额仍超过30亿美元。由于通用名药物带来的巨大竞争压力，Nexium的全球销售额也在逐年大幅度下降。预期2022年将下降至13亿美元。但仍然保持抗酸抗溃疡市场的首位。详细情况见表2及图1。

                               
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注：以上信息来自思齐俱乐部。
国内销售情况
     耐信于2003年初在中国上市，受专利技术保护至2014年。该品增长非常迅速，2003年该药在整个PPI市场中仅占1.1%，2006年达到了近8%，3年来平均增长率接近200%。耐信于2004年11月进入了国家医保目录，可以预计，在未来几年内，随着阿斯利康学术推广的不断深入，耐信在国内医院市场的份额还会进一步扩大。
埃索美拉唑原料药全球需求量
       2013 年、2014 年和2015 年埃索美拉唑原料药全球需求量分别为198.51 吨、218.88 吨和241.02 吨，2014 年和2015 年的增长率分别为10.26%和10.11%，预计未来埃索美拉唑原料药全球市场需求量将继续保持较快增长。
（数据来源：IMSHealth）

埃索美拉唑专利申请情况
（注：以下内容节选自参考文献：张欢, 胡艇, 于培明. 埃索美拉唑专利现状分析[J]. 中国药事, 2015(8):799-805.）
    专利布局策略是制药公司在发展中不可或缺的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。企业通过了解该药的专利状况，可选择恰当的研发突破点和市场竞争策略，本文对该药自1985-2013年间的专利信息进行统计与分析，为相关企业提供参考。
专利申请的时间分布
    由图3可知，随着埃索美拉唑治疗效果的确认和临床研究的深入，2008年该药专利申请量开始逐渐增加，2011年呈现爆发式增长，2012年达到顶峰。根据《中华人民共和国专利法》（2008修正）第三十四条规定，国家知识产权局收到发明专利申请并不立即公开，需要申请人提出申请或者经过一定的期限（满18个月）才能公开专利申请文件。这一时间上的滞后，造成2013年的部分专利申请不能在专利网站上查到，所以2013年的申请量不能准确反映当年的实际申请情况，考虑到该药的研究开发潜力以及制药企业反映出来的信息，该药2013 年的申请量不会低于 2012 年。

不同种类的专利申请时间分布
      通过统计可以看出，埃索美拉唑不同种类的专利申请量随时间的推移而不断变化，但它们总体都呈增长趋势，具体情况见图4。其中化合物及其制备方法和剂型的专利申请数量在2010—2012年迅速增加，而组合物和晶型方面的专利申请量在2012年有明显的上升。通过观察埃索美拉唑历年专利申请动态分布图可以看出，制药企业在埃索美拉唑的组合物、晶型等技术领域有很大的探索空间。

     埃索美拉唑的专利申请涉及化合物及其制备方法、组合物、晶型、剂型等方面，具体情况见图5。从图中不难看出，埃索美拉唑在化合物及制备方法方面申请量最多，其次是剂型的专利申请，组合物和晶型占的比例相对较少。这说明该药的研究热点仍集中在该化合物（及制备方法）和剂型上。仿制企业可以参考有关埃索美拉唑专利申请中有效的制备工艺及制剂专利，挖掘并研究无效的专利技术，进一步开发并优化工艺，节约成本，从而提高企业产品竞争力。

                               
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专利申请的 IPC 分布
    涉及埃索美拉唑的中国专利申请分类号主要集中在 C07D（杂环化合物）、A61K（医用、牙科用或梳妆用的配制品）和A61P（化合物或药物制剂的特定治疗活性），分别占 59%、20%、20%，具体情况见图6。这说明对埃索美拉唑的专利申请主要集中于医用配制品如组合物、制剂、用途等以及化合物本身如晶形、中间体、制备方法等方面。

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        埃索美拉唑的相关专利申请量：我国申请人的申请数量为92件，占申请总量的76%；其他国家申请人的申请数量为29件，占申请总量的24%，其中申请量较多的国家是瑞典（15件），具体分布情况见图7。从绝对数量上看，我国申请人提出的专利申请总量占有优势，但真正授权的有效专利仅有38件，尚处于公开及实质申请的60件，其余申请均已失效。由此可以看出我国专利人提出的专利申请质量还有待提高。

    纵观本品专利申请的整体情况，专利申请数量不多，授权量较低，失效专利较多。自首个专利申请到申请量大幅度增长，期间经历了十几年的平静期，这或许是因为新药投入市场前需要进行数年的临床研究和较长时间的市场培育。另外失效专利并不是完全无用的专利信息，相关企业可以从失效专利中吸取技术精华，进行二次研发创新，从而形成新的有效专利 。埃索美拉唑的原研企业阿斯利康在我国申请了多项专利，主要涉及埃索美拉唑的盐类、晶型和三水化合物等，但埃索美拉唑的基本化合物专利却未进入我国。因此国内相关企业和研究机构要积极实施专利进攻战略，努力取得基本化合物专利保护。对于国内制药企业，要做好对期限到期或即将到期的有关专利的仿制，埃索美拉唑镁肠溶片、注射用埃索美拉唑钠专利已经到期，可以参考其工艺，对其进行仿制。另外要在埃索美拉唑的组合物、剂型、制备方法、晶型等技术领域加强探索，尽快申请外围专利，形成多方位的专利保护网。国内相关企业应重点关注涉及埃索美拉唑的PCT专利申请，尤其要追踪其在我国的授权情况和保护范围，避免侵权，做到合法仿制。另外，国内相关企业仿制时应密切关注埃索美拉唑的合成工艺及制剂专利，通过仔细分析已有的工艺路线并优化最佳工艺，降低生产成本，但研发过程中要避免侵犯有效的晶型专利，做到合法仿制，开发更为安全、稳定、有效的衍生物药品。目前，在国家经费的支持下，国内一些高校和科研机构取得了很大的成果，如沈阳药科大学、中国科学院上海有机化学研究所、中国科学院成都有机化学研究所等都申请了不少关于埃索美拉唑的专利。基于目前我国医药企业的现状，国内相关企业若能加强与高校、科研机构的合作，走产学研相结合的道路，联合开发埃索美拉唑药物，应该是一条可行的途径。

来源：吾爱化学成

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