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2017年3月10日--3月13日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事
大家早上好，小编对这几天的医药信息来个汇总哈
1、诺华培唑帕尼获批上市！中国肾癌患者再添一线新药
肾细胞癌（RCC）是一种全球范围内常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率约占全身肿瘤2%-3%，在泌尿系统恶性肿瘤中，其发病率仅次于膀胱癌，且呈逐年上升趋势。近年来，靶向药物在晚期肾癌的治疗中取得了较大进展，自2005年以后全球已经有多个药物获准上市并成为晚期肾癌的标准治疗。 我国目前男性RCC发病率为4.7/10万，女性为3/10万左右，肾癌每年发病率增长约2.5%，已获CFDA批准治疗RCC的药物包括舒尼替尼（辉瑞）、索拉非尼（拜耳）、依维莫司（诺华）和阿昔替尼（辉瑞）。其中，舒尼替尼、索拉非尼用于晚期RCC的一线治疗；依维莫司和阿昔替尼用于晚期RCC患者的二线治疗。 3月3日，诺华宣布CFDA批准培唑帕尼（帕唑帕尼，Votrient）800mg（qd）用于晚期RCC患者的一线治疗，以及曾接受细胞因子治疗的晚期RCC癌患者的治疗，为我国RCC患者提供了一个新的治疗选择。 培唑帕尼片是一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用机制与索拉非尼、舒尼替尼、阿昔替尼类似，分别2009年10月和2010年6月相获得美国和欧盟获得批准上市，至今已在全球100多个国家和地区获得批准用于治疗晚期RCC。培唑帕尼原本是属于GSK的产品，但是2014年在GSK与诺华的资产置换交易中被打包送走。2016年全球销售额增长至7.29亿美元。 支持培唑帕尼在中国上市的临床研究主要包括：①一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心III期研究 VEG105192（n=435）及其开放性延期研究VEG107769（n=78）；②一项随机、双盲、阳性药对照（舒尼替尼）、国际多中心III期研究VEG108844（n=927）及其亚洲子研究VEG113078（n=183）；③一项支持性II期研究（VEG102616，n=225）；④中国肾癌患者的药代动力学数据总结。 关键全球III期VEG105192研究在初治和既往经过细胞因子治疗的晚期肾细胞癌患者中进行。结果显示，与安慰剂相比，初治患者中位PFS显著延长（11.1 vs 2.8个月），既往经细胞因子治疗亚组人群的中位PFS也明显延长（7.4 vs 4.2个月）；总体客观缓解率（ORR）显著提高（30% vs 3%）。另外两项支持性VEG102616研究和VEG107769研究验证了培唑帕尼治疗晚期RCC的疗效及安全性，以上三项研究中共有18例中国患者接受了培唑帕尼治疗。相关数据成为支持培唑帕尼在西方国家上市的主要依据。 中国患者的安全有效性数据主要来自全球VEG108844研究及在亚洲区域开展的子研究VEG113078。两项研究总共入选了1110名受试者（培唑帕尼组557名，舒尼替尼组553名），其中VEG108844研究入选927例，VEG113078研究入组183例。两项研究共入组来自中国大陆、台湾、日本、韩国等亚洲区域人群367例，其中包括209名中国大陆受试者（培唑帕尼组109名，舒尼替尼组100名）。 该研究达到了主要终点，证明培唑帕尼在PFS上不劣于舒尼替尼。培唑帕尼和舒尼替尼组的中位PFS分别为8.4和9.5个月。各亚组（年龄、性别、人种/地域）的PFS与主要分析PFS的相一致；中位OS分别为28.3和29.1个月。在IRC评价的ORR方面，培唑帕尼组的确定缓解率（CR+PR）高于舒尼替尼组，差异（6%）具有统计学显著性意义。总体上，该研究有效性结果与这两种药物的预期疗效相一致，且两药相似。 中国亚组分析结果表明，培唑帕尼和舒尼替尼治疗组的中位PFS分别为8.3和 8.3个月。该结果与VEG108844研究总人群的IRC评估的PFS结果相同，也与亚洲人群结果一致，所有三个人群中，IRC评估的PFS风险比接近1，提示三个人群中培唑帕尼和舒尼替尼的疗效相似。 根据中国受试者的IRC评估（35% vs 20%, p=0.02），培唑帕尼组的缓解率（CR+PR）在统计学上高于舒尼替尼组。这些结果也与亚洲人群（36% vs 21%, p=0.002）和总研究人群的结果（31% vs 25%, p=0.032）一致。OS数据尚不成熟。 在安全性方面，截至2012年9月9日，已有6975名受试者在临床研究中接受过培唑帕尼治疗，包括正在进行或已经完成的临床研究。其中，1302名受试者在肾癌研究中接受过培唑帕尼800mg单药治疗。报告的最常见的不良事件（>20%）是腹泻（59%），高血压(44%), 疲乏(42%), 恶心(38%), 头发颜色改变(36%), 食欲下降(32%), 呕吐(24%) 和谷丙转氨酶升高(24%)。大多数3-4级AE为高血压，转氨酶升高，腹泻和疲乏。 中国人群在手足综合征、血液毒性、肝酶异常、高血压等发生率更高，在腹泻等消化道毒性发生率更低，但没有观察到新的安全性信号。AE类型与其他VEGF酪氨酸激酶抑制剂中发生的AE类型相似。通过适当的监测以及出现指征时及时干预处理可以得到控制。有关肝毒性的毒性反应也已经纳入说明书中警告内容，有相关的风险控制措施，也制定了上市后风险监测计划。在培唑帕尼和舒尼替尼转化治疗差异的VEG113046研究结果提示患者更易于接受培唑帕尼的治疗。 中国肾癌患者中的药代动力学研究数据主要是来自国际多中心II期临床研究VEG102616的中国肾细胞癌患者的培唑帕尼药代动力学数据及其分析结果，综合分析结果表明，中国患者在各个时间点的培唑帕尼平均血药浓度和药代特征与其他患者群体患者相似，未观察到种族差异。 综上，培唑帕尼可以有效治疗晚期或转移性肾细胞癌，其改善患者无进展生存期（PFS）的疗效与舒尼替尼相似，在一些可能影响生活质量的不良事件上的安全性特征更优。基于现有数据，CDE认为本品用于中国晚期肾细胞癌患者的安全有效性依据充分，作为在中国批准上市的决定。培唑帕尼将为我国晚期肾细胞癌患者带来更多的治疗选择。
2、营销不转型，一大批药企将在账面高利润下破产！
第一，正式实行两票制及营改增之后，大批底价招商的医药企业没法处理税费，只能高开，随后高开给商业，配送医院。不能再像从前，以底价“一脚踢”的方式，让所有营销费用和回扣均由代理商处理。底价高开之后就只能由厂家支付费用给相关医生，以及医院开发费用，这样就带来了一系列连锁反应： 一般原来出厂底价在药品零售价的2-3折，一下子大幅度高开之后导致帐面利润暴增5-10倍。医药工业企业纳17%增值税和25%所得税，就算有税收优惠和补贴，综合税率也不会低于10-15%。那么再从里面提现去补贴医生，成本异常高昂。 非常多的培训班讲解如何通过税收洼地进行费用拆解，但非常实际的问题是：拆解几千万还有可能性，如果数以亿计或者数十亿，你试试看，怎么可能那么容易，国家上了金税三期都有大数据监测系统，整个财税费用流动在税务系统上一清二楚。 第二，以传统营销模式进行回扣等利益驱动来促进处方，现在逐渐出现了重大博弈。因为以前是由厂商直接底价给代理商、自然人，由他们去整合过票维持医生的处方行为。人在什么时候最用心，当然是做自己生意的时候最用心！无须督促，他们一定比较勤奋努力。 同时如果费用给付不及时或者相对于竞品出现克扣，则随后医生的处方量必然下降，直接会影响自己利益。但如果厂家高开后只能直接返利，给医生费用的话，且不说合规问题与新增全国医生联络人的额外成本，其实如果真能自己建医生渠道的话也不用代理了，一大批厂商根本没有那么多人力触达终端医生。 如果现在把钱给代理商，代理商是否能像从前那样，把费用足额传递给终端呢？如果只给代理商或者自然人佣金的话，那么其工作动力和推广情况就会大幅下降，这样就形成了三方博弈，因为这时候代理商的利益并不完全和销量挂钩，而且有非常强的滞后性，出工不出力也很难监督，厂商面临两难选择。医生回扣下降时从群体利益驱动来说，他们会优先寻找更多利益补偿的产品。 因此厂商看起来是利润一下子暴增，但是如果随着处方行为转变之后，在长期发展中就会出现严重劣势，特别是大量仿制药。还有一个非常重要的事实，以前底价招商时由代理商现金拿货，或者帐期很短，账款由随后的产业链集体承担。现在直接高开给商业，再跟医院结款。医院结款账期普遍在6到12个月，就会导致厂商现金流压力非常大。 账面高利润其实是建立在这些款项都收回的情况下。当医院药品零加成，特别在医保控费的情况下，医院没有动力多卖药，而后转向让医生多开检查，治疗和手术，提升整个医院的毛利率。于是这些药品销售就是成本中心，医院非常有动力与厂商进行博弈，欠账不给，额外收取药事费用，这是在垄断情况下必然出现的现象。在此背景下，在临床门诊或病房中寻找某药企市场推广人员，以扰乱临床秩序或商业潜规则等为由，给该药企停药货拒绝付款。用政策和舆论高压让药企无处申诉，欲加之罪，何患无辞？ 在此非常残酷的现实下，传统的营销之路，以底价大包、回扣利益驱动、代表客请拜访的模式遭遇重大挑战。 药企急需一种新型的营销方式，且需要满足以下几个条件： 第一，能够“广覆盖”接触目标医生人群，提升品牌和曝光率，这种营销方式当然有效，因为在同等条件下，人们会优先选择知道或者相对熟悉的事物，也就是“知晓率”法则！一项有趣的实验表明，即使没有任何利益回扣的call center，用电话与医生进行沟通拜访，在市场空白地区，平均也可以带来8%的市场销售增量。 第二、药企需要更好的营销工具，与“精准”目标医生用户进行互动，把握他们的所思所想，提供他们所需要的服务。其实回扣只会减少，并不会消失，即使在欧美发达的国家，我曾经去留学期间，一样看到他们的医药公司变相回扣，吃请，礼品和游玩等等。有利益的地方就有江湖，哪里都一样。但是如果新的营销方式更有效果，同时大幅降低成本之后，就能把做其他事的空间留出来。 第三，即使药企通过招商把任务都分给了代理商或者自然人，但是终端医生渠道建设仍然非常重要，药企希望可以更好地进行管理与情报分析，也希望有工具可以帮助代理商进行学术推广，弥补不足。 综上所述，广覆盖，精准和低成本，是其中最关键的三个词！即便是大型药企自建营销团队，一样面临这个问题！ 因为当前医生用户行为发生了巨大的改变，非常多的注意力转移到了移动互联网，如手机和iPad上获取医学信息，参与活动，与患者和其他医生进行沟通，因此数字营销就符合上述的三个关键词，而且势在必行。其实所有医药营销的变革都是来自于竞争对手的驱动。就像很多药企开始并不想以回扣方式进行市场推广，但是谁先做，谁就先获益，先入厂商的利益示范性，极大推进了“后进”，形成潮流趋势。 在大批医药代表进不了医院，或者进去之后各种不待见，线下会议与科室会越来越难做，吃请也没人去了，而且医院趁机强辞夺理，甚至有一些属于变相敲诈，厂商变成了弱势群体后，数字营销在此医药营销大变革之际，将会发挥巨大作用，谁率先掌握主动，谁就能获得巨大优势。 先转型的获益比较明显，如GSK经过两年的卧薪尝胆，不靠回扣仍然重新走上了增长之路。同样国内很多企业坚持学术营销变革，在数字营销尝试中，尝到了甜头，逐渐扩大了范围，其实水下暗流涌动。 数字营销以及合规CSO有几种主要运营方式： 第一种是数字调研：商场如战场，每个药企都非常想知道自己的药品在全国或者局部市场效果如何？想知道竞品的销售情况与市场活动，想知道自己做了投放，学术会议以及市场活动之后的效果追踪。只要产品在卖，这就是永续需求！而且调研不仅是情报搜集，他可以有效触达客户，寻找未覆盖的用户，调研中可以进行处方观念的转变和植入，包括新的治疗观念和指南的引入。 第二种是学术会议线上化：现在线下邀请医生参加学术会议越来越难，把资源集中在线上进行更广泛的直播和录播，为医生提供经济有效方便的继续教育方式，并且让医生知道是由厂家赞助支持，这是新时代数字营销的成功模型。 第三种是广泛进行交互式营销：通常可以从知识竞赛、病例收集、患者依从性管理、数字DA等互动合规方式，通过新的医生社区载体与目标群体进行交互，降低营销成本又有长尾效果，还能提高医生互动参与率，不知不觉中进行了品牌观念的植入与市场活动的开展，提高了医生对相应厂商的友好度！ 经过较长时间的一线调研，在此抛砖引玉，关于药企数字营销的理论与实战，欢迎与Dr.2进行联络切磋。
3、中药注射剂市场面临洗牌，谁将出局？
一直以来备受争议的中药注射剂今年两会上被多家药企代表提起。有药企代表建议国家尽快实施中药注射剂再评价工作。 上市公司江苏康缘药业股份有限公司董事长肖伟建议，对于通过安全性再评价国家技术评估的优秀注射剂品种予以临床保障使用的“国民待遇”，对到期未完成安全性再评价、存在安全隐患的中药注射剂品种坚决予以取缔。 此外，他建议由国家食品药品监督管理总局牵头，组建由医学、药学权威专家成员构成的第三方评估委员会开展中药注射剂再评价评估评定工作，定期公布再评价评估结果。 中药注射剂再评价工作于2009年启动，此后”无疾而终”。而最近，一度消失在公众眼中的中药注射剂再评价工作也被官方反复“高调”提起。 2月27日，国务院食安办主任、国家食品药品监督管理总局局长毕井泉提出要启动中药注射剂药品安全性、有效性再评价工作。而在去年10月的“全国安全用药月”启动仪式上，他也曾公开强调这项工作。 一位不愿具名的专家透露，国家对中药注射剂行业最近关注很高，中药注射剂未来有可能实行类似仿制药的有效性、安全性的一致性评价工作。“这意味着以后要淘汰生产同一类产品的厂家，很多疗效不太好、产品单一同质性很高的企业将很可能被淘汰出局。” 目前中药注射剂整体市场集中度很高，大品种占少数，绝大多数是知名度不高的小品种。据中康CMH数据显示，2015年中国中药注射剂市场规模达到877亿元。 “利润空间大” 2009年开始，国家食品药品监督管理局启动了中药注射剂再评价工作。此前虽然实行多年，但多位接受采访的专家均表示，“效果不大”。 上海市中医药管理办公室副主任张怀琼告诉财新记者，原因之一在于中药注射剂再评价在实施过程中针对的主体是大企业和大品种，“这些企业才能够有能力有资本去进行自查和改进，小企业和小品种仍处于无序发展状态”。 张怀琼表示，虽然中药注射剂的研发和生产周期相当漫长，一个中药注射剂的投入和研究甚至有时需要几千万。“但如果最后成为国家批准的药品，效益将非常可观”。 一位不愿意透露姓名的医药行业律师对财新记者表示，“利润空间太大”。曾接受财新记者采访的医药代表称，中药注射剂往往属于独家品种，在药品招标中享有单独定价权。 目前国内已通过国家质量标准的中药注射剂超过140种，生产企业近400家。据统计，包括中药、化药、生物制药在内的所有品种中，中国单品销售额超过l0亿美元的前l0个品种里中药注射剂占据了7席。 据前瞻产业研究院2015年统计，中药注射剂近5年来的复合增长率约为22%，虽较之前30%的增长速度有所下降，但仍高于中成药15.78%和整个药品市场18.23%的收入增长速度。 行业面临洗牌？ 就2016年A股上市药企中的中药注射液大品种2015年销售情况看，米内网统计排名前十的分别为参芪扶正注射液、血必净注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液、参芎葡萄糖注射液、注射用血栓通、艾迪注射液、疏血通注射液、注射用益气复脉、参麦注射液。而前7位均为2015年销售量达10亿以上的大品种。 一家药企负责人对财新记者表示，“如果是独家的药物、疗效还比较好的，医院必须独家采购的，进入医保目录就等于坐着数钱。” 但最新发布的2017版医保目录显示，26种中药注射剂被限制使用二级以上医疗机构使用，上述销量前10的品种有4种名列其中。这些品种的使用也只针对特定情况，如参附注射液只限于阳气虚脱的急危重症患者使用，清开灵注射液只能用在于急性中风偏瘫、神智不清的患者。 中药注射剂目前在二三线城市医院广泛使用。医保目录变更透露出的信号已经引起中药注射剂行业的震动。 以鱼腥草为例，有资料显示，高峰期全国鱼腥草注射液的生产厂家近200家，整个产业链价值超过100亿元。而此次医保目录种被限制使用的鱼腥草，获批厂家有90多家，对于多数只生产鱼腥草的小企业来说，利润受损较大，甚至面临被淘汰。 据财新记者不完全统计，26种被限制使用的中药注射剂波及210家企业左右，其中大概有6家主要上市公司，分别是：神威药业有限公司、吉林省集安益盛药业股份有限公司、江苏康缘药业股份有限公司、上海凯宝药业股份有限公司、开开援生制药股份有限公司、亚宝药业集团股份有限公司。 就这26种中药注射剂来看，这些上市公司生产的种类从1种到9种不等。 财新记者梳理发现，受影响较大的为神威药业有限公司，其有包括清开灵注射液等9种中药注射剂，28个产品的销售将受到影响。根据其公司介绍，清开灵注射液为集团的主打产品。2014年注射液产品之营业额占集团营业额约60.4%，2015年则占营业额约61.0%。 财新记者致电神威药业，相关负责人表示，关于中药注射剂相关事项，企业内部正在做进一步的学习和研究。 此外，主要从事清热解毒类中成药痰热清注射液研发和销售的上海凯宝药业，由于中国呼吸系统疾病近些年的高发，其生产的痰热清被广泛使用，2016年公司利润达到3.33亿。而受限以后，利润将受影响。 财新记者统计，被限制的26种里面有5种左右中药注射剂为独家生产，也为受影响较大的企业。分别有：脉络宁注射液（金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂）、疏血通注射液（牡丹江友搏药业有限责任公司）、瓜蒌皮注射液（上海第一生化药业有限公司）、肾康注射液（西安世纪盛康药业有限公司）、参附注射液（雅安三九药业有限公司）。 中康CMH数据显示，2015年中国中药注射剂市场规模为同比增长仅0.85%，落后中成药总体增速6个百分点。2016年注射剂总体情况依然不容乐观，接近一半的中药注射剂销售规模品种处于下滑状态。 辅助性中药注射剂将无路可走？ 多位接受记者采访的专家表示，未来辅助性治疗的中药注射剂市场将逐渐“极大缩小”。 东南大学医保研究所所长张晓介绍说，最新版医保目录中26种被限制使用的中药注射剂大部分为辅助性用药，以后医保目录会定期调整，中药注射剂中越来越多的辅助性用药将会被撤出医保目录。 事实上，由于利润空间很大，越来越多的中药注射剂正在向“辅助性用药”的边界发展。之所以辅助性中药注射剂会有很多企业生产，“和治疗性中药注射剂相比价格差别不大，但标明的适应症范围很多。”以参附注射液为例，财新记者发现，其标注的功能主治疾病多达30多种：糖尿病、心律失常、低血压、哮喘、阳痿等等。 以内科用药排位第一的舒血宁注射液为例，中国医疗保险研究会《2009-2011年全国城镇基本医疗保险参保住院患者中药利用情况分析》报告显示，其使用费用24.93亿元，治疗疾病数量由2010年的138个增加至2011年的154个，其中，超适应证使用（超出说明书范围使用）的费用达12亿多元。 “现在医改方向是按照病种收费，按病种付费的前提就是有临床路径，有明确规定什么阶段用什么药，什么症状用什么药”。张怀琼表示，在整个链条中，如果不去除辅助用药，会影响单病种的费用控制。 此外，辅助性中药注射剂通常需与其他药物联合用药，但不良反应的事件频发。华中科技大学健康政策与管理研究院院长方鹏骞对财新记者表示，中药注射剂不良反应的最大问题在于“不可预测性”，严重致死事件已发生多起。 一些三甲医院已经在减少使用中药注射剂。而江苏省、安徽省、云南省、北京市等陆续出台辅助用药名录，明确限制使用辅助药，要求医疗机构在使用中注意用量。以北京为例，去年9月份北京市将部分药品确定为“辅助用药”，其中，规定被确定为“辅助用药”的中药注射剂包括注射用红花黄素、参芪扶正注射液、瓜蒌皮注射液、鸦胆子油乳注射液、香菇多糖注射液。 来自红日药业、中恒集团等上市公司的财报显示，血必净注射液、血栓通等部分品种已经出现销售下滑苗头。
4、Epilepsia：新一版癫痫分类手册问世，或有助于癫痫病的诊断、治疗与研究
距第一份对癫痫病的系统性分类诞生已经过了30年。如今，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）希望更新对癫痫的系统性分类，这一更新后的分类表相比较早的版本将涵盖许多新的癫痫发病的症状。这将会更好地帮助医生以及患者在进行医疗的过程中掌握更多的信息。这一呼吁声发表在最近一期的《Epilepsia》杂志上。 “相比1980年制定第一版癫痫分裂手册的时候，如今我们的医疗实践中已经得出了越来越多的癫痫诊断与治疗的方法”，这几篇文章的首要作者，来自斯坦福大学神经学系的教授Robert Fisher说道：“而对于癫痫的准确诊断往往依赖于对于病症类型的判断”。 Fisher博士发现一些重要的癫痫类型并不符合原有的癫痫分类手册中的任何一种，另外一些的名字则十分古怪，难以理解与应用。2017年的这一版新的癫痫分类手册中这些问题都将得到解聚。“患者与家属们希望能够对不同型的癫痫的命名有清楚的理解，因此需要改编得简单一些。” 新的分类手册还将考虑到整个癫痫的临床图景，不仅包括其分类，还将囊括具体的病因。这些信息都将有助于研究与治疗的进步。 “这一新的分类系统能够帮助临床医师深入地考虑每个病人的发病情况，从而能够加深其对疾病的理解并优化治疗方案”。这些文章的作者之一，来自墨尔本大学的神经学教授Ingrid Scheffer说道：“它还能够被用于研究癫痫的病理机制，并加深不同研究团队之间的协作”。
5、连FDA都束手无策，这颗风靡全美的儿童药到底是福是祸？
顺势疗法（Homeopathic）是一种替代疗法，风靡美国。1796年，由山姆·赫尼曼按其以同治同理论所创。此理论指，如果某个物质能在健康的人身上引起病人患某病时的病症，将此物质稀释震荡处理后就能治疗该病症。例如洋葱会引起打喷嚏，多次稀释震荡后的极微小洋葱，就能治疗打喷地症状为主的鼻炎。 很显然，此疗法为伪科学，是错误认为是科学的一个信仰系统。顺势疗法对任何病症均无作用，大型研究均发现顺势疗法不比安慰剂有效，指出该疗程带来的任何正面感觉，都只不过是安慰剂效应及人体的自然康复。 在编号7682299的案例中，2010年8月1日，一位母亲为了缓解女儿的出牙疼痛，给她喂服了3片顺势疗法的出牙药片。然而几分钟之内，这个可怜的小宝宝停止了呼吸。 “在我给我女儿喂了3片Hyland's公司的出牙止痛药后，她癫痫发作并且失去意识，然后在大约30分钟内停止呼吸，”这位母亲事后向美国食品药品监督管理局（下称FDA）陈述当时的情况，“我只能给她做口对口心肺复苏来恢复宝宝的呼吸，然后立即将她送到医院。” 这位母亲所使用的药品来自Hyland's公司，该公司鼓吹自己“致力于安全、有效和自然的治疗手段”以吸引为人父母的消费者尝试这种替代疗法。FDA在此事件以后也很快获悉了更多关于该公司的儿童出牙产品的信息。FDA的工作人员也将编号7682299视作一个结果比较幸运的案例。 Hyland顺势疗法出牙药片外包装，注明缓解儿童出牙疼痛症状、无副作用、100%纯天然、药片可速溶服用信息 STAT网根据“信息自由法案”规定，从FDA处得到了对该公司调查的记录报告，得知了事态的严峻程度更甚上面的案例。那些服用了Hyland's公司出牙产品的孩子们会有抑郁的倾向甚至有死亡案例，他们还可能出现反复的癫痫以及精神狂躁症状。很多孩子因此被送往医院，医护人员着手调查，试图找到他们四肢抽搐的原因。 在2006年至2016年这10年期间，FDA已经收集了超过370名因使用Hyland's公司生产的顺势疗法出牙药片或出牙凝胶而导致“不良反应事件”的儿童案例报告，其中的出牙凝胶是直接在孩子的牙龈上使用的，其作用类似于出牙药片。据FDA的记录显示，目前已有8名儿童在服用Hyland's公司的产品后死亡，但是FDA仍旧还在调查是否是这些产品直接导致了孩子的死亡。 此外FDA还在调查另外两起与出牙药物相关的死亡案例，但是没有透露产品生产商或者提供案例报告。 2016年9月FDA发出警告称顺势疗法出牙药片和出牙凝胶可能对儿童存在安全隐患，建议消费者停止购买和使用 。随后Hyland's公司表示他们将停产儿童出牙产品。但是这些产品在之后数月仍然在一些商店的货架上售卖，另外网上也依旧可以买到。这意味着，全美范围内仍然有很多家庭会使用到该产品。 Hyland's公司位于洛杉矶，是一家已有114年历史的私人公司，也是美国顺势疗法市场的龙头企业。该公司坚称自己的产品是十分安全的，并表示FDA并没有确凿的科学证据证明那些儿童的癫痫症状及其他并发症与他们的产品有直接关系。 FDA发言人Mary Borneman表示：“尽管没有直接证据，但是不意味着孩子对这些产品没有敏感性，孩子们有很多身体部位是十分敏感的，我们还需要进一步仔细观察。当然，这也并不是在谴责这家公司的所有生产线。” 每一个FDA案例编号的背后都有着愤怒和心碎的父母们。但是在STAT网的这次调查当中人们才得以第一次看清这些案例报告，这也让人们对相关监管机构在这些事件的反应速度上提出了质疑。 足足等了四年时间，2010年FDA才发出有关出牙药片的警告，责令Hyland's公司对他们的药物进行整改。从那以后至今的7年当中，仍然有层出不穷的不良反应报告指向Hyland's的儿童出牙产品。 “FDA完全可以将监管重锤一直放在这公司身上，”来自一个公益性的公众健康研究团体的律师Sarah Sorscher无不责备地说到，“但是它并没有这么做，在出现了婴儿的死亡和住院报告时他们才有所行动，这样的拖延和不作为真的难以让人接受。” FDA的一位发言人对他们机构就此事的处理方式进行辩解。 “尽管这些产品的不良反应报告为我们提供了一些产品信息，及特定产品使用者因之被造成的严重伤害和死亡案例，但我们仍要指出的是，这些信息仅意味着我们还需要做进一步的分析检测，它们无法构成证明该产品存在问题的确凿证据。”FDA发言人Lyndsay Meyer女士在一次声明中表示。 虽然FDA很难证明Hyland's的产品伤害了儿童，但一些医生毫不质疑这些产品所具有的危险性。 在2011年9月15日的编号462749案例中，一位医生递交了自己关于Hyland's药品的手书笔记，表明他的一个5个月大的女婴患儿在服用Hyland's的出牙药片后陷入了长达45分钟的昏迷。 “我确定这并非过敏反应，”该医生在笔记中写到，“我希望你们报道这件事，并与FDA取得联系，这样我们才可以着手调查，让这个危险又不受管制的产品不再上架销售。” 一位母亲在对Hyland's公司的控诉中写到，她的儿子在服用他们的产品后瞳孔扩大得就像“长着大黑眼的大理石 ”。另一位母亲则描述自己的女儿在服用出牙药片后出现了持续的癫痫症状，她愤恨地向Hyland's公司表示：“我真是打心底地痛恨你们！” 药品不良反应、问题及使用错误叙述 我5个月大的孙子在第一次服用Hyland's公司的出牙药片后，就在睡梦中死去了。当我们在注意到的时候，他的体温已经102华氏度（38.9℃）了，致死原因是急性心肺阻塞。我相信这一定是那些出牙药片导致的。我在看了颠茄在这些药片中起到的作用后，我几乎可以肯定我孙子的死和这些药片有关联。请一定要有人来调查这些药！ 庞大产业的行业巨头 Hyland's公司及其母公司都是标准的顺势疗法公司，他们被认为在顺势疗法市场中占有主要份额。其CEO John P. Borneman的家族已经在这个行业打拼数代，同时他还任职行业协会的主席，该协会曾颁布了顺势疗法药典，这在顺势疗法业内中被视作有如圣经一般的纲领。 Hyland's公司生产和销售着数十种顺势疗法产品，用于治疗缓解头痛、压力过大、睡眠障碍、过敏、流感及其他健康问题。 正如其他顺势疗法所采用的原理一样，Hyland's公司的产品也遵循着“如果某天然物质的原始形态能使健康人患病，那么将此物质高度稀释处理后就能治疗该病症”的理论。 尽管顺势疗法的原理缺乏科学依据，但是这并不妨碍它大行其道。 顺势疗法现如今已发展壮大成为年产值高达数十亿美元的产业。它的产品在世界范围内都有着可观的销量，从好莱坞老牌巨星雪儿到查尔斯王子都是顺势疗法的忠实拥趸。这个行业同时还有着巨大的政治影响力：它在美国国会及FDA这些年颁布的诸多法规中都能得以法外豁免。 与制药公司的产品不同的是，顺势疗法产品无需证明它们在治疗某病症上的有效性，这个差异在产品上市前的阶段尤为明显。由于不良反应报告通常被看做是只反映了实际情况的冰山一角，它们提供的信息可能远不够充分来进行彻底调查，所以这给FDA的药监部门出了个大难题，究竟如何判断这些产品在上市后存在着安全隐患呢？ “如果我是一名急诊室的医生，有一家人带着有癫痫症状的患儿来求诊，我可能真的难以得知其顺势疗法产品使用史。”哈佛大学的毒理学家Edward W. Boyer博士无奈地说。 因为在有些情况下，有的父母认为类似Hyland's出牙片和出牙凝胶等顺势疗法产品基本没有可能引起并发症，所以他们在带孩子就诊时不会提及曾使用过这些产品。由于没有充分的证据表明产品确实存在问题，故FDA缺少它所必须的执法手段。 Karinna Talbott是一位家住科罗拉多斯普林斯的26岁年轻妈妈，据她表示，Hyland's的出牙产品光明正大地标榜自己是“纯天然的”，这在很大程度上打消了她的顾虑。 “当我们第四个孩子出生后，大概在他三个月大的时候开始长牙，那时我们就在考虑能为孩子做点什么减轻他出牙的痛苦呢。” Talbott女士回忆到，“后来有人给我们推荐这个出牙药片，我们就想着，要不就试试看吧。” 然而不幸的是，她的儿子在服用该出牙药片后不久手部就出现了抽搐症状。 “起初我们并没有把宝宝的抽搐和出牙药片联系在一起，” Talbott女士坦言，“但是他的症状越来越严重，胳膊和脚也都会抽搐，甚至有时候四肢同时抽搐。” Talbott说医生一开始也并不明确是什么原因导致了这个症状。但是当他们不再给孩子喂服出牙药片后，这个癫痫症状也随之消失了。 “一位神经科医生告诉我们，可能是我宝宝对这个产品有些敏感。” 和他的爸爸在科罗拉多斯普林斯的家中 “致命茄科” 在对Hyland's的出牙产品进行调查的过程当中，FDA着重调查的是该产品中的一种阿托拉颠茄成分，这是一种被俗称为“致命茄科”的草药。 产品中的该成分是被稀释过的，理应不该有任何毒副风险。但是在2010年的调查中，FDA的设备检查人员指出Hyland's的生产过程不符合相关标准，并且还发现他们的产品中颠茄含量并不均等。 于是FDA发布了一则公共警告，披露出“关于儿童所服用的该出牙产品与其中所含的颠茄成分导致不良反应的一致性报告”。 该警告还指出，由于婴儿身体对毒素的扩散和响应速度与成人不同，所以他们“对药物中含有的神经毒素十分敏感”，而且“他们的皮肤和口腔黏膜吸收颠茄成分的速度尤其快。” 尽管Hyland's公司依旧坚称他们的产品是十分安全的，但他们还是自愿将该产品下架并进行生产整改。 FDA发言人Borneman女士表示：“这样的处理方式是很正确的，父母们再也不必为这个产品是否安全感到忧虑了。” 这几年FDA记录在案的该产品严重不良反应报告数量在持续攀升着。已有一些儿科和神经科医生开始认为成因正是这些出牙药片和凝胶。许多家长向FDA写信投诉，质问为何这些问题产品还依旧没有下市。 2012年2月13日，一位母亲发现该产品疑似导致自己的儿子发作了好几次癫痫，她向FDA控诉道：“我的儿子也曾服用过3片那个出牙药片。这个产品有增无减的流行程度真的令我咋舌，我们很多父母其实很缺乏相关的知识，同时这些商品上也没有任何警示标签。如果非得允许其继续销售，那么你们有关部门请采取一些必要的措施，比如给它们贴上警示标志，很多父母都需要这样的提醒。” 2016年9月30日，FDA在发出对Hyland's公司的警告的同时，也宣布他们正在进一步调查更多的不良反应事件，并建议消费者停止使用Hyland's公司及其他顺势疗法出牙产品，处理已经购入的相关产品。包括Target和CVS在内的一些曾售卖Hyland和其他顺势疗法出牙产品的商家也都响应该警示，将这些产品下架。 FDA还再次要求Hyland's公司召回相关产品，但是这一次该公司却坚定自己的立场不予采取行动，而FDA是没有权限强制他们召回顺势疗法产品的。 FDA发言人Borneman女士表示该公司在2010年后推出了一套名为“药物警戒计划”的产品安全审查系统，来证明他们的产品是安全的。 “顺势疗法的安全边界是很模糊的，”她说，“我们的检测旨在确保每一瓶药片中都没有含有过多的颠茄成分。” 与此同时，Hyland's公司决定停止生产该出牙药片。在给消费者的公开信中，他们表示FDA的安全警示反而“造成了父母们的迷惑”。 该公司对此作出回应：“FDA让消费者不得不面对这样相互矛盾的信息，你们只得决定究竟应该信任哪边，这对你们而言只是沉重的负担，并且也破坏了FDA自己的威信。请大家继续相信Hyland's公司，继续使用我们的产品，包括现在你已经买到的产品，它们都是绝对安全的。” 几周前的1月27日，FDA再次发出警告，他们在实验室分析发现Hyland的顺势疗法出牙药片的颠茄成分不均 ，有时甚至远超过他们标签上标注的含量，这可能对儿童造成不必要的风险 。他们敦促消费者不要使用该产品，如果发现孩子在服用该药后出现癫痫、呼吸困难、嗜睡、肌肉无力、皮肤潮红、排尿困难或其他不良反应，请立即上医院就诊。 FDA同时还表示根本也没有确切证据能表明这个产品是确实有效的。 有孩子在服用该出牙片两周后死亡，尽管这个商品早已被召回，但是市面上还仍有售卖 有心无力的FDA 出于对颠茄毒性和层出不穷的不良反应事件的担忧，一些批评人士和父母对FDA颇有微词，他们认为FDA应该在Hyland's公司这些事件上采取更为迅速的行动。 同时他们也承认，这些事凸显出了当面对顺势疗法产品时，监管部门的权限就存在着盲区。在FDA可以对该公司的库存进行调查、征收罚款或勒令停产之前究竟需要有多少患儿的案例报告，这并没有公式或者官方标准可遵循。 批评人士指出，由于顺势疗法产品通常采用高度稀释的物质，这让他们总被FDA搁置一旁。 Aaron S. Kesselheim博士去年在新英格兰医学杂志上发表了一篇关于顺势疗法的论文，他指出：“顺势疗法在相关部门中的监管优先度很低。因为这些产品常采用惰性或高度稀释的物质，长期以来FDA总是在监管它们时表现得不那么积极。它们对消费者造成的损失主要是浪费金钱或者让人们没有用上真正有效的产品。”然而在Hyland的产品问题上，Kesselheim博士认为正是颠茄成分的毒性所造成的相当大的安全隐患推动了FDA的监管举措。 FDA之所以对这些事件反应缓慢是事出有因的，他们在人员配置上存在一个问题：他们会安排卫生干事对每一份生产企业的报告进行审查，但却没有安排人员去定期跟踪患者、患者家属和医生，以获取采取强制执法手段时所需但现在又缺少的报告。 “过分去苛责FDA从2010至今行动缓慢真的不有失公允吗？”佐治亚州立大学助理法学教授Patricia Zettler质问道，他曾任FDA的法律顾问。“我认为在面对这些顺势疗法产品和其不良反应报告时，FDA自身也处在一个很艰难的处境。因为这些都不能成为不良反应直接与产品相关的充分证据。” Zettler教授补充说明：“我的意思是，对，这些产品看起来的确应该得到FDA的有效监管。但是到底在收到几份癫痫病例报告后就足够他们采取行动呢，两份三份还是十份？这真的很难决断。在有足够明朗的信息时迅速行动，和防止在并非由该产品引起问题时反应过度，FDA需要在这两者之间保持好微妙的平衡。”公众健康研究团体的Sorscher律师坦言，当事件上升到刑事案件时追究起来费时费力，所以FDA更倾向于相关企业能自觉遵守规定。 她指出：“他们并没有相关的法规来明确表明这种成分是不安全的，禁止所有人售卖。或许现在就是国会要求FDA建立相关规定的好时机，来彻底禁止这种产品的生产销售。” FDA和Hyland's公司之间的僵持局面让康涅狄格州民主党议员Rosa DeLauro大为光火，她于上周（2月16日）提交了一份名为“不安全药品召回法案”的议案，该议案将重塑FDA在面对顺势疗法产品时的权威地位。当前FDA仅在对医疗器械、食品和生物制品等产品上有强制召回权。 所以，当药品出现问题时，FDA只能发出警告，依靠企业的自觉性来召回药物。当然很多企业会在自己的药品存在安全隐患时重视FDA的警告。然而有些企业即便在面对确切无疑的证据表明他们的产品可能造成使用者生病或死亡时，也依旧拒绝召回他们的产品。 DeLauro议员愤怒地表示：“Hyland's公司对FDA诸多安全健康警告熟视无睹，并拒绝召回他们的问题产品，这是非常无耻的行径！”她 随后补充道：“这家公司选择了优先考虑自己的利益和名声，而不是我们孩子的安全健康。” “而现今的情形是，FDA为了对诸如Hyland's公司的企业采取措施，还不得不诉诸艰巨繁琐的法律程序。我们难以接受这种费时费力的过程，这分明是在为美国民众的健康安全埋下隐患。我认为填补监管部门强制召回权的漏洞是势在必行的，国会应当采纳我的提案，建立法规让这些威胁消费者健康安全的产品彻底从市场上消失。我们美国公民有权利知道他们正使用的产品是安全的。” 对于编号10723317案例中的父母而言，任何措施都已于事无补了。这位母亲报告说，2014年7月9日，她仅9个月大的女儿在第一次服用两片被碾成粉末的出牙片后死亡。她当时给女儿喂了药片和一杯水，然后哄她睡觉。45分钟后这位母亲来检查她女儿，等待她的却是婴儿床里女儿冰冷的尸体和身旁的一滩呕吐物。事后五个月，她在网上阅读到关于婴儿服用颠茄可能引发癫痫的报告后，她联系了Hyland's公司。 一位Hyland's公司的员工在提交给FDA的报告中说明：“该客户并没有提出退款或者换货要求。”同时Hyland's公司方面还指出，由于该客户已经丢掉了那瓶药，所以已经无法对其做分析检测了。 最后Hyland's公司的结论是：“由于该报告人能提供的信息实在有限，已经无法再针对此事件做进一步调查。”
6、全球最新肾癌靶向药大盘点
2016年估计有超过6万例新诊断肾癌病例，超过1.4万人死于该疾病。如果患者诊断时为早期肾细胞癌，那么5年生存率较高。但诊断为晚期或转移性肾细胞癌的患者预后情况较差，5年生存率仅有5％~12％。这些晚期肾细胞癌患者急需更有效的后续治疗方法。 今天，“e药环球”阅览全球来和你说说，近些年国际上新增的几款治疗肾癌的靶向药。 近两年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了：Exelixis公司申请上市的Cabometyx（cabozantinib，卡博替尼片）、卫材公司（ Eisai）申请上市的Lenvima （lenvatinib，乐伐替尼）、以及百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）申请上市的Opdivo （nivolumab，纳武单抗），用来治疗晚期肾细胞癌（RCC）。 这三个靶向药针对的肾细胞癌，是起源于肾脏内过滤血液生成尿液的场所——肾小管内壁上皮，是最常见肾癌类型。尽管肾细胞癌常常是以单侧肾单个癌灶起病，但也有单侧肾和双侧肾多个癌灶起病的，大约16％的肾细胞癌患者在初诊时就已发生转移，多达40％的患者在局部手术治疗后会发生转移。 下面就来具体分享一下，这3款肾癌靶向药的疗效。 Cabometyx (cabozantinib，卡博替尼片) 卡博替尼是一款多靶点激酶抑制剂，作用靶点包括MET, AXL和VEGFR-1/-2/-3，这些靶点分子参与介导肿瘤血管生成、癌细胞侵袭转移和肿瘤耐药。它在2016年4月份获FDA批准，针对既往抗血管生成治疗失败的晚期肾细胞癌，这是基于3期临床证据表明，卡博替尼可以显著提高总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和有效率（ORR）。 这项代号为METEOR的研究招募了658名既往接受过至少一种抗VEGFR靶向药治疗失败的患者，按1:1的比例随机接受卡博替尼或依维莫司治疗。卡博替尼组的中位无进展生存期为7.4个月，中位总生存期是21.4个月；依维莫司组的中位无进展生存期和总生存期分别是3.8个月和16.5个月。卡博替尼显著降低了42%的疾病进展风险和34%的死亡风险。卡博替尼组最常见（频率≥25％）的不良反应包括腹泻、疲劳、恶心、食欲减退、手足综合征、高血压、呕吐、体重减轻和便秘。 Lenvima (lenvatinib，乐伐替尼) 乐伐替尼也是一款多靶点激酶抑制剂，主要作用靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT和RET，这些靶点分子除了参与维持细胞正常功能外，还参与介导病态血管生成、肿瘤生长和恶化进展。它于2016年5月份获FDA批准，与依维莫司联用治疗既往接受抗血管生成药物失败的晚期肾细胞癌患者。这是基于2期临床证据证明，相比单用依维莫司（这类目标患者的标准疗法），乐伐替尼联合依维莫司可以明显改善无进展生存期、总生存期和有效率。 这项代号为205的研究招募了153名既往接受过抗血管生成药物治疗失败的不可切除的晚期/转移性肾细胞癌患者，按1:1:1的比例分成3组，随机接受乐伐替尼联合依维莫司方案，或者单用其中一种药物治疗。研究发现，联合组比单用依维莫司，无进展生存期延长了近3倍（14.6个月对比5.5个月），总生存期延长了10.1个月（25.5个月对比15.4个月），有效率提高6倍多（37%对比6%）。 研究者认为，乐伐替尼联合依维莫司方案，可以进一步改善晚期肾癌患者的无进展生存和总生存，这将可能改变提升这类患者的治疗模式。 Opdivo(Nivolumab，纳武单抗) 它是一种抗PD-1抗体，为最近火爆的不行的癌症免疫药物，可以通过阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，负负得正，从而激发人体自身的抗癌免疫反应来攻击肿瘤。它于2015年11月份获FDA批准，针对既往用过抗血管生成药物治疗失败的厄晚期肾细胞癌患者。这是基于一项3期临床证据证实，Opdivo相比现有的标准治疗依维莫司，可显著延长患者总生存时间，改善治疗有效率。 这项研究招募821名既往抗血管生成治疗后病情恶化的晚期肾细胞癌转折，随机接受Opdivo或依维莫司治疗。研究显示，Opdivo组比依维莫司组，中位总生存期延长了5.4个月（25个月对比19.6个月），有效率提高了5倍以上（21.5%对比3.9%）。研究还发现，Opdivo组治疗有效的患者，有效持续时间也更长（23个月对比13.7个月）。 FDA药物审评中心的审评专家Richard Pazdur博士指出：Opdivo为肾癌病人提供了一个重要的新选择，它是为数不多的被证明可延长病人总生存时间的药物。 以上就是近两年的全球肾癌靶向药进展，供大家参考。期待越来越多的患者可以从中获益。 参考文献 [1] Exelixis Announces FDA Approval of Cabometyx (cabozantinib) for Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma [2] FDA Approves Lenvima (lenvatinib) for the Treatment of Patients with Advanced Renal Cell Carcinoma [3] FDA Approves Opdivo to Treat Metastatic Renal Cell Carcinoma
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