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[size=1em]处方前研究的目的和重要性
处方前研究的目的是提供处方工艺设计的依据,并对处方工艺研究中出现的问题提供机理明确的针对性的解决方案。
处方前研究的主要内容
处方前研究的主要内容是搞清楚原料药和辅料的理化,生物学,和机械性质。
处方前研究还需要与制剂研究相结合,由此确定原料药的关键属性CQA:原料药性质对制剂的影响既是制剂研究的工作,也是处方前研究的工作 。 一般NDA申报的原料药理化性质
m.p., pKa , logD CHEMICAL AND PHYSICAL STABILITY PARTICLE SIZE, SURFACE AREA, AND DENSITY
MECHANICAL PROPERTIES:
PLASTICITY, ELASTICITY, COMPRESSIBILITY, FLOWABILITY
考察的项目需要考虑一般性质和与该原料和制剂相关的性质。 仿制药的晶型选择:理解原研药的晶型(物理状态)的选择原则
1原料药的理化性质受其物理状态影响常见固体物理状态的结构差别
Nematic LC
[size=17.7188px] Smectic LC
结构有序程度:最稳态结晶 = 亚稳态结晶>液晶>无定型 2常见固体物理状态的能量差别
溶解度 :
稳定性: 高自由能的状态将自发转化为低自由能状态,只是动力学速率有快慢之分。 3晶型变更的一般性结论从上述介绍可以看出: 4晶型变更的法规要求现有的指导原则包括: Guidance for Industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism; July 2007; ICH Q6A Guideline; Guidance for Industry, Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals, Apr 2013
5现行法规对原料药物理状态变更的要求
6仿制药中晶型变更的处理
另外还需要考虑关于仿制药的其它要求。 7亚稳态晶型变更的案例案例一:稳定性下降,杂质超标; 案例二:密度下降,导致片剂尺寸超出FDA指导原则的要求,对高载药量的产品特别需要注意。8有关制剂中晶型的常见问题如何确定原研采用的晶型:
如何检查制剂中晶型的稳定性?
溶解度四类溶解度信息:
pH-溶解度
溶出介质中溶解度
案例 1某速释片剂溶出度偏低API为强酸弱碱盐 pKa:2.3 BCS分类:II类,低溶高渗 API溶解度受pH影响极大,在3.5以上几乎为零
问题:片剂溶出度较原研低,调整处方工艺后仍不能完全解决。
检查API的性质
通常这类pH-溶解度急剧下降的药物同时存在与PPI共用的吸收问题,通过文献检索可以发现; 国内API的pH在质标限度边缘的情况并不少见,常与制剂的溶出度和稳定性问题有关,制剂开发时需要特别注意。2某速释片剂稳定性试验中溶出度下降API为强酸弱碱盐 pka:3.8 BCS分类:II类,低溶高渗
问题: 稳定性试验中溶出度下降
检查API性质:
API与辅料成盐 含有SLS 的处方比去除SLS的处方溶出更慢; 原料药的十二烷基磺酸盐溶解度降低;
措施:处方中弃用SLS
3某速释片剂水中溶出不完全
问题:片剂水中溶出不完全片剂水中溶出不完全API溶解度较高,溶出条件远超Sink condition,为什么溶出不完全?检查:原辅料相容性
该盐在酸中溶解,而原研的溶出度测定介质是0.1N HCl,因而原研没有发现;
上述2,3两个案例可见,稳定性试验中溶出度下降或漏槽条件下溶出不完全往往预示API成盐状态发生变化,可能由原辅料相互作用引起;
通常原辅料相容性试验往往不考察成盐和物理状态的变化,不容易发现此类相互作用
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