抗体药的11个“最”

抗体药经历30年的发展，至今FDA共批准了67款治疗性抗体药。随着技术的进步和免疫学基础研究的快速发展，抗体药的设计日益多样化，应用范围逐步扩大。让我们一起看看那些“上市抗体药之最”吧。

1 最昂贵

大名鼎鼎的衣库珠单抗，商品名Soliris，由亚力兄公司开发，用药成本为54万美元/人年。其次是双特异性抗体Blincyto和PD-L1单抗Bavencio，用药成本为18万美元/人年。此外，PD-1抗体Opdivo、Keytruda，PD-L1抗体Tecentriq，VEGFR2抗体Cyramza的用药成本在14万～15万美元/人年。

2 最畅销

艾伯维的Humira已连续五年蝉联全球“药王”，2016年销售额达到160.78亿美元，这个数字相当于恒瑞的市值。

3 给药频率最低

CD20抗体Ocrevus用于治疗多发性硬化症，用药频率为6个月一次。这并不是因为其半衰期比一般抗体更长，而是由于其作用机制是清除B细胞，一次给药后几个月之后B细胞才会回复到一定水平。

此外，RANKL抗体Prolia用于治疗骨质疏松，用药频率同样为6个月一次。同样是由于其作用是预防骨质疏松，长周期调节破骨细胞的平衡即可。而具有相同活性组分(狄诺塞麦)、用于治疗骨转移的Xgeva给药频率则为4周一次。

4 给药频率最高

双特异性抗体Blincyto是scfv结构，没有Fc的长效作用，半衰期只有2h，因此给药需要每天连续静脉注射。

此外，Lucentis是Fab结构，血浆半衰期同样很短，但由于是眼科药物，经玻璃体注射，玻璃体内半衰期为9天。

5 用药剂量最大

抗体药的给药剂量一般在几百毫克，用于治疗慢淋的CD20抗体Arzerra，给药剂量高达2000mg/次。

此外，PD-L1抗体Tecentriq、C5单抗Soliris的给药剂量为1200mg/次。

严格来说，Praxbind才是剂量最大的药物，每次5g。

6 用药剂量最小

双特异性抗体Blincyto的用药剂量仅为28ug/天，但需要每天给药。眼内给药的Lucentis，用药剂量为0.3、0.5mg。

7 适应症最多

药王Humira全球范围内获批的适应症数目为14个，许多新适应症包括孤儿药、儿科适应症的拓展，为Humira在细分市场带来更长的独占期。

8 审批最快

2015年3月4日，FDA仅用了4个工作日就决定批准百时美施贵宝旗下的PD-1抗体Opdivo，用于治疗非小细胞肺癌(新适应症)。

9 最早使用优先审评券

诺华最早拿到优先审评券，可惜当时还不太会用，2011年用于Ilaris治疗痛风性关节炎的补充申请，但被拒绝，优先审评券使用失败。首个成功使用优先审评券的抗体药是赛诺菲的PCSK9抗体Praluent，成功实现弯道超车，反超安进成为首个上市的PCSK9抗体。不过，PCSK9是巨头们必争之地，安进在表位专利的强势布局，让赛诺菲面临尴尬的境地。

10 最早改构

达利珠单抗最早由罗氏开发，用于抑制肾移植的免疫排斥，商品名为Zenapax，于1997年上市。百健/艾伯维基于达利珠单抗进行了重新优化设计，表达载体、糖基化修饰均进行了修改，得到高产工艺达利珠单抗，2016年获得FDA批准，用于治疗多发性硬化症，商品名为Zinbryta。

11 最“龙套”

Praxbind用于达比加群酯的逆转，主要是为了保证抗凝药物达比加群酯的用药安全。

来源：医药经济报

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抗体药研发投资火爆繁荣背后有陷阱

抗体药物以其靶向性强、特异性高等特点被认为代表了新药研发的方向，目前已成为医药行业公认的研发热点和未来的“潜力股”。

记者在我国药物临床试验等级与信息公示平台查询到，已经登记的抗体药物项目有84条记录，参与企业既有老牌药企，也有新入跨者。而在资本市场，抗体药物概念亦备受追捧。

资本猛追

8月25日，上海博威生物医药有限公司宣布获得由景旭创投领投的2.26亿元人民币A轮投资。这是一家生物大分子药物研发的外包服务公司，同时也进行自主创新生物药物开发。

“公司将有数个抗体药物产品在未来2-3年内逐步完成国内外药物临床试验批件的申报 ，进入临床试验阶段。”博威生物创始人、董事长王少雄表示。

公开的资料显示，这家公司2013年底才成立，2015年5月在上海国际医学园区新建成1700平方米的研发和中试生产基地。不过，该公司的领导技术团队有多个抗体药物成功注册的经验，此前还与天士力签约合作开发PCSK9靶点生物药1类新药。

也是在8月，乐普医疗宣布以1.98亿元价格获得上海君实生物总计4%的股权，以此进入抗体药物领域。被投资的君实生物专注于创新单克隆抗体药物和其他治疗性蛋白药物的研发与产业化，拥有12个创新产品，覆盖心血管疾病、肿瘤和骨质疏松等领域。其中，PD-1为国家重大新药创制产品，目前处于临床I期CSK9产品已申报临床;阿达木单抗已获得临床批件，即将开始I期临床;BlyS单抗预计2016年三季度获得临床批件。

另一个消息显示，上海复宏汉霖生物技术有限公司近期也获得华盖资本领投的1900万美元融资，折合人民币1.28亿元。该公司由上海复星医药(集团)与美国汉霖生物制药公司于2009年12月合资组建，主要致力于应用前沿技术进行单克隆抗体生物类似药、生物改良药以及创新抗体药物的研发及产业化。

短短一个月内有数家位于不同研发阶段的抗体药物企业获得投资，足以显示资本对这一领域的看好。

“从全球范围来看，目前也是抗体类药物高速发展的时期。”景旭创投总裁钱庭栀认为，中国的抗体药物尚处在市场培育期，但已经到了爆发的前夜。

近日，汤森路透发布的《2015年中国生物类似药发展报告》也认为，目前中国是拥有生物类似药研发状态数量最多的国家，其中单克隆抗体已经成为许多中国企业竞争的主要领域，约占整个生物类似药总量的50%。

下一个现金牛

“在去年全球销售最好的抗肿瘤药物中，有6个是抗体药物，合计销售额超过500亿美元，排行前三名的全是单克隆抗体。”业内专家说，抗体药物已经成为全球药物市场发展最快的一个类别，且由于抗体药物特异性高、灵敏度高的特点，市场导入期远比一般药物更短，对于企业来说这意味着更短的成本回收期。

以康柏西普为例，2013年底我国首个具有全球知识产权的单克隆抗体类药物——康柏西普获批，2014年3月，该产品正式上市销售，随后公司在深交所上市。

虽然康弘药业公司年报中未明确披露过康柏西普的销售数据，但由于其生物制品业务的收入目前只有康柏西普一个品种贡献，从该公司发布的财报可以轻易推算康柏西普的市场曲线，该产品上市当年9个月就销售了7400多万元，2015年销售额迅速增长到2.67亿元，占康弘药业营业收入的比重超过1/10。今年上半年公布的财报显示，该产品的半年销售额达2.24亿元，已逼近去年全年的业绩。

据了解，康柏西普的多个新适应症研究，如糖尿病性黄斑水肿(DME)、新生血管性病理性近视(PM)、病理性近视继发脉络膜新生血管(mCNV)都已处于Ⅲ期临床或完成Ⅲ期临床，新适应症的增加将进一步放大该产品的市场。

康柏西普上市时，中国市场已有诺华的雷珠单抗在售，康柏西普并不是该治疗领域的唯一单抗药物，但依然取得了惊人的发展速度。一位从事行业分析的人士告诉记者，2015年雷珠单抗全球销售额高达36.41亿美元，是名副其实的“重磅炸弹”药物。

“随着早期单抗的专利到期，国内迎来了抗体药物研发和仿制的热潮。”业内人士说，除了克隆抗体，将抗体和细胞毒性药物通过偶联子连接起来，在发挥抗体靶向作用的同时加强细胞毒药物攻击癌细胞的作用的抗体偶联药，以及双功能抗体(双特异性抗体)、抗体Fc融合蛋白等也是研发热点中的热点。

“抗体药物的市场远远没有饱和。” 上述人士认为。

繁荣背后的陷阱

记者在我国药物临床试验等级与信息公示平台查询到，已经登记的抗体药物项目有84条记录，包括已完成、正在招募和即将开始的临床项目，涉及的治疗领域包括恶性肿瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、黄斑变性、非霍奇金淋巴肿瘤、再生障碍性贫血、慢性B淋巴细胞性白血病、强直性脊柱炎等，其中治疗晚期恶性肿瘤的最多，其次是类风湿性关节炎。

“目前单抗的开发大量集中在晚期肿瘤、实体瘤等，开发的品种多以快到期的生物类似药为主，比如阿达木单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等。”业内专家担忧，目前研发阿达木单抗生物类似药的企业多达20家以上，横跨临床前至临床等不同阶段，或可能重演‘替尼类药品扎堆’的现象。

更何况，目前生物仿制药报批成本高，基本走新药注册流程，甚至需要进行与原研药物的对比性临床研究，国内大规模生产抗体的成本与原研相比没有明显优势，开发过程中不确定因素比较多。如果同质化产品过多，对于企业来说也意味着更大的商业风险。

但也有观点认为，虽然目前国内已经批准了十几个抗体药物，但实际上国内对于抗体药物的需求还处在一个从无到有，尚未满足的阶段，尤其是国产化替代还存在大量的需要。

而在创新产品研发方面依然存在多方面的困难。比如双特异性抗体，在成药性和规模生产上都存在非常大的挑战，而我国在此方面与世界先进水平还有一定差距。

“当时选择标的的时候，博威在储备项目库、工艺控制、CMC(Chemistry Manufacturing and Control)管理规范等都很有特点，同时领导团队此前有多个抗体药物成功上市的经验，这会大大降低商业风险。”钱庭栀解释其投资逻辑，“未来抗体领域可能会有大浪淘沙的过程,但就目前行业形势来说，企业之间应该合作大于竞争，像Genmab、Xcencor等就与吉利德、诺华等药企达成了合作协议，共同研发。

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抗体药成未来生物医药“潜力股”

在日前举办的2016年大连国际(20.190, 0.02, 0.10%)DNA和基因组活动周论坛中记者了解到，在“十三五”医药生物产业规划的推动下，我国抗体药物虽迎来发展机遇期，但仍在知识产权、检测标准、成本控制等方面受到制约，亟待大力创新，规范发展，实现产业转型升级。

抗体药物成生物医药“潜力股”

抗体是指机体在抗原性物质刺激下，由B细胞分化成浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合的免疫球蛋白。通过与抗原(包括外来的和自身的)相结合，抗体可有效清除侵入机体的外源微生物并中和它们所释放的毒素，清除某些自身抗原，以维持机体正常平衡。由抗体物质组成的药物就是抗体药。抗体针对相应抗原具有高特异性和高亲和力的特性，使得其在疾病的诊断和治疗中显示出其他类型药物无可比拟的优势。

目前全球抗体药物市场增长势头强劲，1997年全球抗体药物市场规模只有3.1亿美元，2010年已达到480亿美元。业内统计显示，2015年全球抗体药物市场规模已达到680亿美元，且年增长速度较高，如日本抗体医药2014年比2013年度增长幅度高达555亿日元。

数据显示，在21世纪前十年，抗体药物在全国生物制药中的市场份额从10.5%上升到56.4%，被业内认为是生物制药产业中最为活跃的组成部分，已成为未来生物医药领域发展的“潜力股”。

在临床实践中，抗体药物也呈现愈发活跃的状态。《2015——2020年中国单抗市场竞争现状及前景趋势报告》显示，2013年全球前十大重磅畅销药中，6个都是抗体药物。美国詹森研究开发有限责任公司副总裁威廉·R·斯特罗尔表示，过去十年间，多种抗体治疗方法和新平台已被设计研发，未来抗体治疗的范围将进一步扩大。“目前一些针对免疫肿瘤学的抗体已被研发，即将进入临床，为癌症患者、免疫功能紊乱、代谢障碍等患者提供更多治疗方法。”

抗体药产业在全球蓬勃发展的同时，中国内地近年来也持续发力：从2007年抗体药物市场规模的2.3亿元，增长到2010年的10亿元。随着“十二五”、“十三五”医药生物产业规划的推动，制药技术迅猛发展的拉动下，目前国内抗体药物产业发展迅速，已形成以北京、上海、西安、武汉等为中心的产业基地。

虽然中国抗体药物相对基数小，但是发展潜力巨大。目前，我国国产单抗药物主要为仿制药。在进口药占主导、药品专利到期创造的窗口机遇期，将倒逼国产药比例将有所提升。2015年有640亿美元的生物专利药到期，其中抗体药物占比高达48%。业内普遍认为，中国“仿制”抗体药物将迎来一个发展机遇期。

国内抗体药产业化发展仍受制约

专家指出，虽然国内制药企业在抗体药物研制方面取得有效进展，但仍存在一定制约。

缺少自主知识产权。中国科学院过程工程研究所国家生化工程技术研究中心首席科学家苏志国指出，目前中国90%以上的抗体药物都是仿制国外，国内缺少自主知识产权的细胞株以及技术，包括设备、材料、工艺等都是采用国外进口，缺乏创新。

华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室教授谭文松也表示，我国受到产能和成本制约，动物细胞培养生产工艺技术落后，且无血清培养基、生物反应器和原辅料等过分依赖借口，表达产物质量低、标准缺失，且分工不够明确，产学研用合作严重不足。

纯化工艺成本过高。在生物技术药物产业发展中，生产制造规模和产品纯度的要求越来越严格。随着生物药物被批准和投入生产的数量增多，临床使用量持续加大，对生产制造纯化工艺的效能和成本要求也早随之提高。业内人士指出，目前抗体药物开发中，约60%的资金被投入在下游纯化工艺建设，药物制造成本可达到售价的20%到25%。

上海交通大学生物制药实验室主任李秀荣认为，下游纯化成本扩张，也为生物制药企业的运转增加了压力。如果生产中可以减少纯化步骤，研究高质量纯化工艺，缩短生产周期，降低生产成本，提高生产效率，生物技术药物制造将会更加“轻装上阵”。

药物质量检测标准尚未成熟。抗体药物检测标准的建立和验证，是药物最终获得批准并进入生产沟通的核心环节，质量分析检测贯穿全流程。据介绍，目前我国符合标准的抗体药物质量标准尚未完全成型，主要沿用欧美标准，仍然需要学界和产业界积极配合。

“除了标准不成熟，更重要的是我们的抗体药物企业都是等着国家检查，缺乏自查自纠的安全意识。”苏志国表示，目前美国已经提出了质量设计的挂念，但中国的企业相对缺乏对质量重要性和安全性的认识。“安全是根本。如果药物安全无法得到保障，那产业化就将无法实现，国内抗体药物将在全球继续处于跟跑位置。”

加强创新促国产抗体药产业转型升级

“我们是生物医药的仿制药大国，进口药比国产药贵几倍。为什么医院碰到疑难杂症，还是青睐进口药?很大一部分原因，就是因为进口药比国产仿制药的有效性更强。”苏志国认为，加强创新、提高核心竞争力，是中国抗体药物发展的未来方向。

专家表示，大部分抗体药物属于高精尖药物范围，诊疗类似癌症等疑难重症，感冒药等常见药物的“价格战”套路并不适用，应从提高质量、加大创新力度入手，整体提高抗体药物的产业能力。

苏志国建议，国家、企业、科研单位等宜建立创新联盟，从国家层面鼓励新药创制，鼓励新抗体的研制，并重视知识产权，尽快实现细胞株、装备、消耗材料等内容的研发，以实现技术国产化，起到可以支撑的技术平台作用。

专家指出，在抗体药物创新中，动物细胞的大规模培养技术已成为各个国家生物医药产业化的核心竞争点。谭文松指出，我国动物细胞工程行业起步较晚，目前上市产品数量和种类少，工业化生产规模小。建议国家加大力度促进细胞株的代谢工程改造，并加强对细胞培养过程的理解和优化，提高抗体表达速率，开发高产量、高质量的细胞培养工艺，以补齐短板，实现行业转型升级。

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