泊沙康唑注射液，缓释片及口服混悬剂原研处方综述

泊沙康唑（posaconazole）是伊曲康唑的衍生物，于2006年在FDA上市的第二代三唑类抗真菌药物。商品名为NOXAFIL，原研厂家为SCHERING。
本药难溶于水，目前只有口服悬液剂，空腹或餐后口服，分别在3~4h和4~10h达到血药峰浓度。血浆蛋白结合率高达98.2%，主要与白蛋白结合。表观分布容积平均高达1744L，具有高度组织穿透力。可透过胎盘屏障，在乳汁中有分泌。
       本品适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药，用于13岁以上、免疫功能低下的患者，特别是患有移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）的造血干细胞移植者、白血病患者和由于化疗而长期白细胞减少的患者。本品比对照药物氟康唑和伊曲康唑，能更有效预防侵袭性曲霉菌感染并可降低侵袭性真菌感染相关的病死率。市场前景：本品结构与伊曲康唑类似，其作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇生物合成的关键酶——甾醇14α- 去甲基化酶，从而破坏膜的完整性，影响膜相连蛋白的功能，最终抑制真菌生长或杀灭真菌。白色念珠茵的突变株由于4α- 去甲基酶的突变，对依曲康唑、氟康唑、伏立康唑耐药，但对本品仍敏感。本品抑制烟曲菌、黄曲霉的甾醇生物合成比依曲康唑、伏立康唑更有效。

       泊沙康唑是伊曲康唑的类似物，于2005年上市的第二代三唑类抗真菌药物。侵入性真菌感染(IFIs)的总发病率仍在过去的20年内节节攀升。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的增多,尤其对接受长期治疗的患者来说,真菌感染的高发危险使抗真菌治疗药物受到了越来越广泛的关注。常见的真菌并不会引起健康人的全身感染,但那些免疫系统受到破坏的患者,如化疗、器官移植后接受免疫抑制疗法或患获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的患者,则都是侵入性真菌感染的高危人群。这些患者一旦被感染,死亡率将高达60%~90%。另有统计数据显示,仅在美国,每年就约有130万住院患者遭受侵入性真菌感染的侵袭。随着化疗、移植、HIV/AIDS感染或糖尿病等免疫系统受损患者数量的不断增多,侵入性真菌感染的发病患者群将进一步扩大。泊沙康唑(posaconazole)是新型三唑类抗真菌药．抗真菌谱广，抗菌效力强。本品对曲霉和其他很多真菌都有杀菌作用．尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染(如曲霉，镰刀菌属和接合菌，球孢子茵)有效．因此本品有可能为全身性真菌感染者的治疗带来新的希望。与其他唑类抗菌药物不同的是，本品是口服制剂，更加方便，且药物不良反应少，耐受性好，用药安全。

       1.  概述

       药品名称：泊沙康唑posaconazole

       英文名称：posaconazole

       商品名：Noxafil®，诺科飞

       化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1,2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S,3S)-2-羟基戊-3-基]-1,2,4-三唑-3-酮

       注册分类：泊沙康唑及注射剂、缓释片剂、口服混悬剂（3+3+3+6）

       适应症：泊沙康唑是三唑类抗真菌药，用于：预防十三岁及以上患者侵入式曲霉菌和念珠菌感染；治疗口咽部念珠菌感染；治疗对氟康唑和伊曲康唑耐药的口咽部念珠菌感染。

       剂型及规格：原料+口服混悬剂（40mg/mL，105mL/瓶）+缓释片（100mg）+注射液（18mg/mL,300mg）

       产品特点：泊沙康唑具有广谱活性的抗真菌剂的用途。体外和体内实验已经证明了泊沙康唑具有优良的抗念珠菌(包括白色念珠菌近光滑念珠菌，和热带念珠菌)活性，还具有抗其他机会致病性真菌、机会致病性念珠菌以及暗色孢霉菌和皮肤真菌活性，其中机会致病性真菌包括但不限于曲霉菌，梭霉菌，担子菌，牙生菌，粗球孢子菌，组织胞浆菌，接合菌以及足放线病菌。

       携带人类免疫缺陷病毒(HIV)或具有获得性免疫缺陷综合征(AIOS)的免疫妥协患者，以及那些经历骨髓或固体器官移植的患者具有很高的发展成严重真菌感染的风险。在免疫妥协患者中最流行的真菌感染包括但不限于念珠菌病，曲霉病，隐球菌病和镰刀菌病。尽管可接受两性霉素B以及许多更新抗真菌剂治疗，但是侵入性真菌感染所致的发病率和死亡率依然很高。泊沙康唑是亲脂性药物，药代动力学实验已经显示了当泊沙康唑与高脂肪饮食一起服用时，以单日剂量给予泊沙康唑的口服生物利用度与禁食状态相比增长了约4倍。然而，由于免疫妥协患者常常难以口服给药，因此需要在禁食条件下评价泊沙康唑的药物动力学分布。

       目前在患者中存在着未被满足的治疗多种真菌感染的医疗需求，尤其是免疫妥协患者中的侵入性真菌感染。泊沙康唑已在美国、欧洲等多个国家和地区上市，批准用于预防免疫力功能低下患者免招侵袭性曲霉菌和念珠菌的感染以及已经感染的患者的治疗。

       2.  上市情况

       泊沙康唑最初由先灵葆雅开发，后先灵葆雅被默沙东收购，默沙东后续开发了片剂及注射剂，在中国境已申请国际多中心临床，目前尚未获批。

       泊沙康唑在2005年10月25日在欧洲首次上市，美国FDA于2009年9月15日批准了泊沙康唑口服混悬液，又于2013年11月25日批准缓释片剂，注射剂已获得FDA优先审评，预计2014年上半年会获得上市许可。

       在中国，泊沙康唑口服混悬液于2013年6月3日获准进口，注射剂及片剂均已申请进口，受理日为2013年11月14日。国内有5家申报，注射液3家，干混悬剂2家，胶囊1家。

       3.  原妍情况

       1.化合物专利    泊沙康唑的化合物专利为US94/14236，中国同族专利号为ZL94195025.5，申请日期为2014年12月20日。

       2. 晶型专利    原研在国内于1998年10月5日申请晶型专利ZL98811886.6，公开了晶型I,II,III,其中晶型II,III不稳定，因此只保护了晶型I。

       原研后续又开发了晶型Y并申请中国专利，申请号为200980119683.X，已获得授权，申请日为2009年5月28日。晶型Y具有与晶型I同样的稳定性，且晶型Y具有更好的水溶性。

       3.制剂组合物专利    原研于2002年4月1日申请了口服混悬制剂专利，专利号为ZL02807740.7。

       原研于2009年4月15日申请的片剂及胶囊制剂专利申请号为CN 200980122487，法律状态为质审查的生效，暂未获得授权。

       原研于2005年5月27日申请了注射用混悬液制剂专利，采用最终蒸汽灭菌，申请号200580024854.2，无权，法律状态为公布后的视为撤回。

       原研于2011年6月24日申请了静脉输注液制剂，申请号为CN 201180031488，法律状态为质审查的生效。

       4.  处方工艺分析

Posaconazole is a white powder with a low aqueous solubility.

Noxafil injection is available as a clear colorless to yellow, sterile liquid essentially free of foreign matter. Each vial contains 300 mg of posaconazole and the following inactive ingredients: 6.68 g Betadex Sulfobutyl Ether Sodium (SBECD), 0.003 g edetate disodium, hydrochloric acid and sodium hydroxide to adjust the pH to 2.6, and water for injection.

Noxafil delayed-release tablet is a yellow, coated, oblong tablet containing 100 mg of posaconazole. Each delayed-release tablet contains the inactive ingredients: hypromellose acetate succinate, microcrystalline cellulose, hydroxypropylcellulose, silicon dioxide, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and Opadry® II Yellow (consists of the following ingredients: polyvinyl alcohol partially hydrolyzed, Macrogol/PEG 3350, titanium dioxide, talc, and iron oxide yellow).

Noxafil oral suspension is a white, cherry-flavored immediate-release suspension containing 40 mg of posaconazole per mL and the following inactive ingredients: polysorbate 80, simethicone, sodium benzoate, sodium citrate dihydrate, citric acid monohydrate, glycerin, xanthan gum, liquid glucose, titanium dioxide, artificial cherry flavor, and purified water.

       泊沙康唑是一种白色粉末具有低水溶性。

       Noxafil注射可为透明无色至黄色，无菌液体基本上无异物。每个小瓶含有300毫克泊沙康唑和以下非活性成分：6.68克Betadex磺丁基钠（SBECD）0.003乙二胺四乙酸二钠，盐酸和氢氧化钠调节pH值至2.6，和注射用水。

       Noxafil缓释片是黄色的，涂，长方形含有100毫克泊沙康唑片剂。每个延迟释放片剂含有非活性成分：羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸纤维素，微晶纤维素，羟丙基纤维素，二氧化硅，交联羧甲基钠，硬脂酸镁和Opadry®II黄（由以下成分组成：聚乙烯醇部分水解，聚乙二醇/聚乙二醇3350，二氧化钛，滑石和氧化铁黄）。

       Noxafil口服悬浮液是含有40毫克每毫升的泊沙康唑的白色，樱桃味立即释放悬浮和以下非活性成分：聚山梨酸酯80，聚二甲硅氧烷，苯甲酸钠，柠檬酸钠二水合物，柠檬酸一水合物，甘油，黄原胶，液体葡萄糖，二氧化钛，人造樱桃香料，和纯净水。

来源：网络

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赞一个  以前做过该项目，比较难做

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