Exondys 51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版

Exondys_51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版
# G! O. y- z, v1 e批准日期：2016年9月19日；公司：Sarepta Therapeutics，Inc.
美国FDA授予加速批准对杜氏肌营养不良症第一个药物
被批准治疗有杜氏肌营养不良症(DMD)患者第一个药物。FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock，M.D说：“有一种杜氏肌营养不良症的特殊类型患者现将取得对这种罕见和灾难性谢疾病被批准治疗，”“在罕见病中，由于被每种病受影响的人数少和许多疾病的医学了解缺乏是特殊地挑战。加速批准使得患者根据初始数据这种药物，但通过公司必须在批准后进行一个验证性临床试验我们热切期待着更多地了解这种药物的疗效。”
加速批准，快速通道指定，优先审评，孤儿药物指定和罕见儿童疾病优先审评凭证
9 s0 b/ \! Q& I- V( Thttp://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/206488lbl.pdf
# D' _. n( {' V! p处方资料重点
9 I. M( S7 V% j, Q+ s8 r3 c7 A0 K这些重点不包括安全和有效使用EXONDYS 51™所需所有资料。请参阅EXONDYS 51完整处方资料。
EXONDYS 51(eteplirsen)注射液，为静脉注射使用
美国初次批准：2016
适应证和用途
EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。(1)
剂量和给药方法
- x' H* b% V2 Y. M⑴ 30mg/kg体重每周1次。(2.1)
①历时35至60分钟静脉输注给药。(2.1，2.3)
②给药前需要稀释。(2.2)
剂型和规格
: [, \; v. L8 l9 Y5 M* L注射液：
⑴100 mg/2 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
⑵500 mg/10 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
! ^. W9 s) e, g禁忌证
' h# i8 ~8 D7 u无。(4)
/ v1 [" V) v% D0 y; ^. N不良反应
最常见不良反应(发生率≥35%和较高于安慰剂)为平衡障碍和呕吐。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Sarepta Therapeutics,有限公司电话1-888-SAREPTA(1-888-727-3782)或FDA电话1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
7 |6 n2 w  |& j2 \% E完整处方资料
1 适应证和用途
EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。
2 剂量和给药方法
2.1 给药信息
! w( Q5 B5 ~0 v+ M% yEXONDYS 51的推荐剂量是30 mg/kg每周1次作为一个35至60分钟静脉输注给予。
( l* S+ {# U5 l+ s* h& h如缺失一个剂量的EXONDYS 51，它可能在计划的时间后立即给予。
2.2 制备指导
EXONDYS 51是在单次-剂量小瓶中供应作为一个无防腐剂浓缩溶液在给药前需要稀释。肠道外药品每当溶液和容器允许在给药前应被视力观察颗粒物质和变色。用无菌术。
a. 根据患者的体重和推荐剂量30 mg/kg计算将被给予的EXONDYS 51总剂量。确定需要的EXONDYS 51容积和供应完整计算剂量的正确小瓶数目。
$ F: Y) n" s0 f2 o% e# D4 kb. 允许小瓶温热至室温。轻轻倒置2或3次混合每小瓶的内容物。不要摇晃。
c. 视力观察EXONDYS 51的每个小瓶。EXONDYS 51是一个透明，无色溶液可能有些乳光。如小瓶中溶液变色或存在颗粒物质不要使用。
d. 用一个注射器配有一个21-号或更小非-取芯针，从适当数目小瓶吸取计算的EXONDYS 51容积。.
/ ~# q( M0 L8 B5 O5 A8 {e. 稀释抽吸的EXONDYS 51在0.9%氯化钠注射液，USP中，使总体积为100-150 mL。视力观察被稀释溶液有无颗粒。
f. EXONDYS 51不含防腐剂和在稀释后立即给药。稀释好的EXONDYS 51溶液在稀释的4小时内完成输注。如不可能立即使用，稀释好的溶液可贮存至24小时在2oC至8oC(36oF至46oF)。不要冻结。遗弃未使用的EXONDYS 51。
- G% I9 {* D  `2 e7 Y. o/ m2.3 给药指导
  u% G& {$ y, I& z/ K6 O3 b" BEXONDYS 51的给药前可能被考虑一个局部麻醉霜应用至输注部位。
EXONDYS 51是通过静脉输注给予。输注前和注射后用0.9%氯化钠注射液，USP冲洗静脉 冲洗静脉通道线。
历时35至60分钟输注稀释的EXONDYS 51溶液。不要混合其他药物与EXONDYS 51或同时地通过相同静脉输注通道线输注其他药物。
5 A) d! B" j$ p  }) F7 j) g3 剂型和规格
EXONDYS 51是一个透明和无色溶液可能有某些乳光，和可得到如下：
●注射液：100 mg/2 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
●注射液：500 mg/10 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
" ~$ W( {5 |7 G( Z6 Y2 P4 禁忌证
4 X% \# \+ v# Q2 o3 m% ~无。.
, k* `9 B/ N' v1 A6 不良反应
/ x6 ]5 x) t$ h1 w6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在EXONDYS 51临床开发计划中，107例患者接受至少一次静脉剂量的EXONDYS 51，范围0.5 mg/kg(推荐剂量的0.017倍)和50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)间。所有患者为男性和有遗传上确证的杜氏肌肉肌营养不良症。在研究纳入时年龄为4至19岁。大多数(89%)患者是高加索人。
在一项双盲，安慰剂-对照研究EXONDYS 51被研究共24周(研究1)，接着一个开放扩展(研究2)。在研究1中，12例患者被随机化接受每周静脉输注EXONDYS 51(n=8)或安慰剂(n=4)共24周。所有12例患者在研究2中继续接受开放EXONDYS 51每周共至208周。
在研究1中，4例患者接受安慰剂，4例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg，和4例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)。在研究2中，6例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg/周和6例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg/周[见临床研究(14)]。
在表1中展示在研究1(30和50 mg/kg组被合并)中不良反应发生在2例或更多患者接受EXONDYS 51和是比安慰剂组更频。因为患者的小数目，这些代表粗频数可能不反映在实践观察到频数。EXONDYS 51的50 mg/kg每周1次给药方案不是推荐的剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
+ P- j: X, G  o3 `0 T4 |最常见不良反应是平衡障碍和呕吐。
. Z% o. t+ O. S# y6 S

0 N5 G- q( C4 ^( \                               
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9 q4 ~2 c5 f# }7 a+ a. R/ \: ^在临床研究中88例患者接受≥30 mg/kg/周的EXONDYS 51共至208周，在≥10%的患者报道以下事件和发生频数比在研究1相同剂量更频：呕吐，混乱，表皮脱落，关节痛，皮疹，导管部位疼痛，和上呼吸道感染。
EXONDYS 51输注当天曽有短暂红斑，面部潮红，和温度升高的报告。
: G9 V6 r, ~' [2 L8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
2 B# n% g6 x6 ^没有人或动物数据可得到以评估妊娠期间EXONDYS 51的使用在美国一般人群，重大出生缺陷的发生在2至4%和临床上认可妊娠流产发生为15至20%。
$ y" l2 H, U- d& [+ g  ~  g1 h8.2 哺乳

风险总结
没有人或动物数据评估EXONDYS 51对乳汁生产影响，eteplirsen在乳汁中的存在，或EXONDYS 51对哺乳喂养婴儿的影响。
4 b7 V/ W0 `, t4 B8 X- o7 v0 B$ ~哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对EXONDYS 51临床需求和对哺乳喂养婴儿来自EXONDYS 51或来自母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
EXONDYS 51是适用为对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者杜氏肌营养不良症(DMD)的治疗，包括儿童患者[见临床研究(14)]。
" `6 {7 R# J0 L4 C对幼年雄性大鼠静脉给予eteplirsen(0，100，300，或900 mg/kg)每周1次共10周在产后天14开始在最高测试剂量时导致肾小管坏死和在所有剂量骨密度参数减低(矿物质密度，矿物质含量，面积)。肾脏发现是伴随临床病理学变化(增加的血清尿素氮和肌酐，减低的肌酐清除率)。对雄性生殖系统，神经行为发育，或免疫功能未观察到影响。没有鉴定一个总体无效应剂量。在测试的最低剂量(100 mg/kg)血浆eteplirsen暴露(AUC)是相似于在人中在推荐人剂量(30 mg/kg)的暴露。
) Z* p6 G$ i2 x8 `, X' R( m* t8.5 老年人使用
DMD主要是儿童和年轻成人的疾病；所有，没有老年人用EXONDYS 51经验。
8.6肾或肝受损患者
尚未在肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
! _7 e2 T) I1 d  v: _( V3 m! W6 o10 药物过量
( L- R6 X4 _5 z! W. Q9 Y: D没有EXONDYS 51过量的经验。
: t! a" }; E9 J& @$ y% Z0 o5 k8 q11 一般描述
EXONDYS 51(eteplirsen)注射液是一个无菌，水性，无防腐剂，浓缩溶液为静脉给药前稀释。EXONDYS 51是透明和无色，和可能有一些不透明。EXONDYS 51是在含100 mg或500 mg eteplirsen(50 mg/mL)剂量小瓶中供应。EXONDYS 5为一种1 is formulated as an 等渗的磷酸盐缓冲盐水溶液制剂化有一个渗透压260至320 mOsm和一个pH为7.5。每mL的EXONDYS 51含50 mg eteplirsen；0.2 mg氯化钾，0.2 mg磷酸二氢钾，8 mg氯化钠，和1.14 mg磷酸氢二钠，无水，在水中为注射液。产品可能含盐酸或氢氧化钠调节pH。
Eteplirsen是一种反义寡核苷酸磷酰吗啉寡聚体[phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO)亚类。PMOs是合成分子其中发现在天然DNA和RNA发现的五-元呋喃核糖环[ribofuranosyl rings]被一个六元的吗啉环[morpholino ring]替代。每个吗啉环吗啉环是通过一个无电荷的二硫代磷酸酯[phosphorodiamidate]部分链接而不是在天然DNA和RNA中存在的负电性电荷的磷酸酯链接。每个二硫代磷酸酯吗啉亚单位含DNA中发现的杂环碱基之一(腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤，或胸腺嘧啶)。Eteplirsen含30个链接亚单位。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30和分子量为10305.7 道尔顿。Eteplirsen的结构和碱基顺序为如下：

                               
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8 R* G0 J4 U" Q/ @# c12 临床药理学
12.1 作用机制
Eteplirsen被设计成结合肌营养不良蛋白前-mRNA外显子51，导致对外显子51跳针[skipping]负责有遗传突变患者中mRNA过程期间这个外显子排除。外显子跳针是意向允许一个内部地截断肌营养不良蛋白的生成，它在研究2和研究3被评价[见临床研究(14)]。
8 i) d4 b6 J" k) `12.2 药效动力学
所有-被EXONDYS 51治疗患者被逆转录 - 聚合酶链反应评价(n=36)被发现产生对一个截断肌营养不良蛋白信息核糖核酸(mRNA)。
6 \! V( ?" m* G# m; X2 l3 l' m9 h在研究2中，用EXONDYS 51治疗180周后肌肉组织中平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.93%(即，健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93%)。在研究1中因为对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白信息不够充分，不可能估计在研究1中对EXONDYS 51反应中肌营养不良蛋白生成。
在研究3中，治疗前平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.16%，而用EXONDYS 51治疗48周后为正常的0.44%[见临床研究(14)]。在研究3中截断的肌营养不良蛋白中位增加为0.1% [见临床研究(14)]。
$ h. B8 I: B; x) j3 C0 h8 y7 {12.3 药代动力学
$ M1 D' x5 ~  d( ?8 W6 m7 P5 Z8 v在男性儿童DMD患者单次或多次静脉输注EXONDYS 51后，eteplirsen的血浆浓度-时间图形一般地是相似和显示多相下降。药物的多数消除发生在24小时内。多次剂量研究(0.5 mg/kg/周[推荐剂量0.017倍]至50 mg/kg/周[推荐剂量1.7倍])观察到PK性质近似剂量-正比例性和线性。跨越这个剂量范围每周给药后没有显著的药物积蓄。受试者内变异性对eteplirsen Cmax和AUC范围从20至55%。
' {, n* n' d) r单次或多次静脉输注EXONDYS 51后，eteplirsen的血浆峰浓度(Cmax)发生在接近输注的结束时(即，1.1至1.2小时跨越剂量范围0.5 mg/kg/周至50 mg/kg/周)。
分布
; w9 w; p* @# R4 W体外研究提示在人中eteplirsen血浆蛋白结合范围6至17%间。每周静脉输注EXONDYS 51在30 mg/kg后Eteplirsen的均数表观分布容积(Vss)为600 mL/kg。
输注的结束后24小时，eteplirsen的均数浓度为Cmax的0.07%。在每周给药一次期间没有观察到eteplirsen的积蓄。
消除
; l  Y5 D. v/ M' r% R8 n  H  `用30 mg/kg/周治疗的12周后eteplirsen的总清除率为339 mL/hr/kg。
9 G& w: e! \1 ^% N2 q代谢
在被测试的任何种属，包括人，Eteplirsen表现没有通过肝微粒体代谢。
8 N3 D! u) q  \- r- z" q( V- D排泄
静脉给药的24小时内 eteplirsen的肾清除占约给药剂量的三分之二。Eteplirsen的消除半衰期(t1/2)为3至4小时。
6 Q3 a& V# V8 ~( E! p' q. L特殊人群
1 i: q9 ]& r! m年龄：
在男性儿童DMD患者中曽被评价eteplirsen的药代动力学。在65岁或以上患者没有使用EXONDYS 51的经验。
* O# x$ o# {( R8 S性别：
/ \. K7 X0 D2 h& m尚未评价性别影响；在女性患者中尚未研究EXONDYS 51。
种族：
不知道种族的潜在影响因为在研究中89%的患者是高加索人。
肾或肝受损：
尚未在有肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
药物相互作用研究
体外数据显示eteplirsen不显著地抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4/5。Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4，而CYP1A2的诱导作用是实质上低于典型的诱导剂，奥美拉唑[omeprazole]。Eteplirsen不是被测试的任何关键人转运蛋白(OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，P-gp，BCRP，MRP2和BSEP)的一种底物也没有任何重大抑制潜能。根据体外数据对血浆蛋白结合，CYP或药物转运蛋白相互作用，和微粒体代谢，eteplirsen是被期望在人中对药物-药物相互作用有低潜能。
13 非临床毒理学
13.1 致癌作用，致突变作用，生育力受损
致癌作用
未曽用eteplirsen进行致癌性研究。
& o# J1 y8 `7 T. L9 p% K$ C( T致突变作用
! C8 w- u/ X7 O" V7 X在体外(细菌回复突变和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠骨髓微核)试验Eteplirsen是阴性。
生育率受损
未在动物中用eteplirsen进行生育力研究。静脉给予eteplirsen(0，5，40，或320 mg/kg)至雄性猴每周一次共3 周后对雄性生殖系统未观察到影响。在最高被测试剂量在猴血浆eteplirsen暴露(AUC)为人中推荐人剂量(30 mg/kg)人暴露20倍。
: Z1 W+ u0 p9 t14 临床研究
' u' ]& k1 G5 H. ^在三项临床研究在有对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者中评价EXONDYS 51。
在研究1中，患者被随机化至接受每周输注EXONDYS 51(30 mg/kg，n=4)；EXONDYS 51(50 mg/kg，n=4)，或安慰剂(n=4)共24周。主要终点是肌营养不良蛋白生成；也还评估一个临床结局测量，6-分钟走路测试(6MWT)。6MWT测量是在一个平坦，坚硬的表面在6分钟阶段中患者能走路的距离。患者有一个均数年龄9.4岁，一个均数6-分钟走路距离(6MWD)在基线时为363米，和是用一个稳定剂量的皮质激素共至少6个月。用EXONDYS 51治疗患者和用安慰剂治疗患者间6MWD的变化没有显著差别。
在研究2中，参加研究1的所有12例患者用开放EXONDYS 51每周继续治疗共另外4年。4例患者被随机化地至安慰剂被再次-随机化1:1至EXONDYS 30或50 mg/kg/周如此每剂量有6例患者。参加研究2中患者与一个外部对照组比较。主要临床疗效结局测量是6MWT。在研究2中11例患者用EXONDYS 51治疗的180周后有一个肌肉活检，它被Western印迹分析肌营养不良蛋白水平。研究2与外部对照组比较未能提供EXONDYS51临床获益的证据。用EXONDYS 51治疗180周后均数肌营养不良蛋白水平为健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.93%。因为在研究1中对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白水平信息不足，不可能估计在研究1中肌营养不良蛋白生成对EXONDYS 51反应。
) Q  n( p5 W+ P% K/ c( m, m在研究3中，13例患者用开放EXONDYS 51(30 mg/kg)每周治疗共48周和有一个肌肉活检在基线时和治疗的48周后。患者有一个均数年龄8.9岁和是用稳定剂量的皮质激素共至少6个月。被评估肌肉组织中肌营养不良蛋白水平。在12例有可评价的结果患者中，治疗前肌营养不良蛋白水平为在一例健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.16% ± 0.12%(均数 ± 标准差)和用EXONDYS 51治疗48周后为0.44% ± 0.43%(p < 0.05)。在48周后中位增加为0.1%。
在表2中显示来自研究3个体患者肌营养不良蛋白水平。

                               
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; o* V1 g& Q& ~# }
% Q+ g3 f" n  G1 X; u4 H+ Z9 c; w$ T16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
EXONDYS 51注射液在单次-剂量小瓶供应。溶液是透明和无色，和可能有些乳光.
# l* ^5 G+ \  ^7 ^3 Q/ I* d4 t5 t6 r●单次剂量小瓶含100 mg/2 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-363-02
●单次剂量小瓶含500 mg/10 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-284-10
9 H8 Z' h0 g9 I/ a16.2 贮存和处置
贮存EXONDYS 51在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。避光保护和用前贮存EXONDYS 51 在原始纸盒内。