2016年7月12日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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今天CFDA有新内容了看看哈！

1、总局批准上市药品公告（2016年第121号）  
                      2016年07月12日 发布  

　　2016年6月份共批准药品上市申请5件，均为国产化学药品（品种目录见附件）。
　　特此公告。
　　附件：2016年6月份已批准药品上市品种目录

                                       食品药品监管总局
                                         2016年7月8日

附件

2016年6月份已批准药品上市品种目录

序号	类别	品种名称	英文名	规格	剂型	适应症	企业	新药证书持有人	批准文号/注册证号
1	化学药品	依达拉奉	Edaravone	-	原料药	原料药	安徽省皖北药业股份有限公司		国药准字H20163188
2	化学药品	中/长链脂肪乳注射液（C8-24Ve）	Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection(C8-24Ve)	100ml∶大豆油10g与中链甘油三酸酯10g	注射剂	中/长链脂肪乳注射液(C8-24Ve)为需要进行静脉营养的病人提供能源。	贝朗医疗（苏州）有限公司		国药准字H20163189
3	化学药品	中/长链脂肪乳注射液（C8－24Ve）	Medium and Long Chain Fat Emulsion Injection(C8-24Ve)	250ml：大豆油25g与中链甘油三酸酯25g	注射剂	中/长链脂肪乳注射液(C8-24Ve)为需要进行静脉营养的病人提供能源。	贝朗医疗（苏州）有限公司		国药准字H20163190
4	化学药品	盐酸氨溴索氯化钠注射液	Ambroxol Hydrochloride and Sodium Chloride Injection	100ml：盐酸氨溴索30mg与氯化钠0.9g	注射剂	适用于下述患者严重病例(中度)以上伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张及支气管哮喘的祛痰治疗。术后肺部并发症的预防性治疗。	石家庄四药有限公司		国药准字H20163191
5	化学药品	氧	Oxygen	40升/瓶	气体	本品用于缺氧的预防和治疗。	郴州国能气体有限公司		国药准字H20163192

在看看【好信息】
1、安进ABP 501大概率获批，仿制版Humira上市可期
Humira（阿达木单抗）是连续4年的全球药品销售冠军，2015年全球销售额为140.12亿美元。Humira通过不断拓宽适应症获得了强大的市场生命力。6月30日，Humira用于治疗非感染性成人葡萄膜炎的第10个新适应症获得FDA批准。

Amgen自2011年开始ABP 501（阿达木单抗类似物）的开发工作，分别于2015/11/26和2015/12/4向FDA和EMA提交了ABP 501的上市申请。

FDA咨询委员会将在今天对ABP501进行投票表决，FDA会在9月25日依据咨询委员会的投票结果做出审批决定。如果获批，ABP 501将是FDA批准的第3个生物类似物，也是FDA继2月9日批准Celltrion/辉瑞CT-P13(英夫利昔单抗类似物)之后批准的第2个单抗类生物类似物。

根据FDA网站7月8日公开的会前简要文件，FDA审评员在审查了Amgen提交的类风湿关节炎和斑块状银屑病相关研究数据资料后，认为ABP 501与Humira高度相似，在纯度、效价、安全性和药动学方面没有临床意义的差异。

最为重要的是，FDA审评员认为，由此外推ABP 501可用于4岁以上幼年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强制性脊柱炎、成人克罗恩病、成人溃疡性肠炎等适应症也具有科学依据。这对于Amgen无疑是最大的好消息，只需等待外部专家委员会是否投票支持FDA审评员的结论。

由于FDA会在9月25日做出审批决定，并需要在ABP 501上市前180天给AbbVie发出正式通知，Amgen最早会在明年3月上市ABP 501。也有人推测Amgen可能会提前上市ABP 501，但要承担可能侵犯AbbVie对Humira相关专利声明的风险。

Amgen本身也受到了生物类似物的冲击，FDA去年3月批准了美国首个生物类似物Zarxio（非格司亭类似物，Sandoz），正是Amgen核心药物Neupogen的生物仿制药。安进7月7日宣布，FDA和EMA已经接收其Enbrel生物类似物的上市申请。

【行业信息】
1、辰欣药业小儿复方氨基酸注射液18AA-I升级上市
     今年5月，辰欣药业旗下的拳头产品之一——朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1新增塑料安瓿包装获批上市。在升级包装后，朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1在临床应用中将更安全，更优质优价，有望进一步扩大市场份额。
　　
朗博应用场景广阔
　　
　　据悉，朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1主要用于早产儿、低体重儿及新生儿的各种创伤后高代谢状态下，无法经由肠道摄取营养或摄入不足时，用于肠外营养供给热量。“婴儿属于人体生长发育的特殊时期，在病理状态下需要特殊的营养配方进行营养支持。辰欣药业在朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1配方中特别降低了苯丙氨酸、蛋氨酸、甘氨酸的含量，增加了半胱氨酸、酪氨酸、组氨酸、精氨酸用量，能够更好地满足婴幼儿特殊时期的营养需求。”
　　
　　据介绍，朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1有广泛的适用面。《中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南》中指出：当患儿无法经肠道摄取营养或摄入不足时，应考虑通过完全或部分肠外营养供给热量、液体、营养素。《中国新生儿营养支持临床应用指南》也明确了新生儿需要肠外营养的情况：经胃肠道摄入不能达到所需总热量的70%，或预计不能经肠道喂养3天以上，则需要考虑肠外营养支持。
　　
　　该负责人表示，朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1还有应用方式灵活多样的特点，既可经中心静脉应用，亦可经外周静脉注射。可以与高渗葡萄糖（或葡萄糖和脂肪乳剂）、电解质、维生素、微量元素等联合应用，也可用10%葡萄糖注射液稀释后缓慢滴注：“通过与不同的药品进行联合用药，以达到不同需求营养支持的目的。”
　　　　
升级塑料安瓿性能更优越
　　
　　上述负责人表示，此次辰欣药业将朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1从原有的玻璃安瓿升级为塑料安瓿包装，不仅顺应了国家对医药包装行业日益严格的要求，更是市场发展的需要。“塑料安瓿包装更有利于保证水针的质量，使其在临床使用中更安全方便。”
　　
　　该负责人介绍，辰欣药业生产的塑料安瓿材料采用德国进口的优质聚丙烯，采用吹灌封三合一技术进行产品生产。“药液在局部A级洁净风的保护下实施封闭灌装，从制瓶到灌装、封口时间非常短，直接完成于模具内部的闭合部分以及容器打码过程，使得容器具有重量轻、强度高、无颗粒物污染、易于操作，并适用于各种场合使用等产品特点。”正是由于有着优秀的包材工艺，辰欣药业开发的“新型注射用PP安瓿系列产品”于2015年荣获“2015医药包装新产品新技术一等奖”。
　　
　　此外，塑料安瓿还有易开启、操作方便的产品特点。开启时一扭即开，不会产生玻屑和粉尘，在减少医护人员操作时间的同时，有效降低不溶性微粒和细菌污染率；塑料材质还保证了开启时不会割伤手指，能够降低医源性感染的发生率。辰欣药业将其塑料安瓿包材技术应用于朗博®小儿复方氨基酸注射液18AA-1上，可谓“强强联合”。
　　
　　毋庸置疑，塑料安瓿将成为小水针包装材料发展的潮流和趋势。20ml小包装设计的小儿复方氨基酸注射液18AA-I，便于更准确地把握小儿给药剂量。据2014年工信部统计年报数据显示，辰欣药业为20ml规格小容量注射剂国内产能最大的生产厂家，如今包装升级后推向市场，该产品在小儿肠外营养领域的前景可期。

2、【讨论】临床研究中的方案违背问题
虽然项目违背无法杜绝，但努力减少方案违背，应该是临床研究人员的共同目标。

　　有计划就有变化，有方案就有方案违背。方案违背问题伴随临床研究的始终，与临床研究形影相随。
　　
　　即使是非常有经验的监查员或项目经理，对一些方案违背的处理也未必有把握，这是临床研究的复杂性决定的。一方面，在方案设计的时候，任何一个精心的设计，也难免有所疏漏；另一方面，在方案的执行方面，也常有不尽人意的时候。研究者忙于临床工作，而受试者也没有遵守GCP的义务，所以方案违背的发生是不可避免的。
　　　　
没有统一标准
　　
　　一般情况下，临床研究方案中都没有对方案违背进行具体的规定。公司的SOP会对方案违背进行规定，但由于每家公司的SOP不一样，所以，对于方案违背没有一个统一的标准。
　　
　　大多数方案违背是由于研究者在操作上的疏忽造成的。但是，有的方案违背则是研究者明知故犯。这种明知故犯的方案违背，可能是因为研究者不尊重方案，一意孤行所致；也可能是因为，只有在违背方案的情况下，才能更好地保护受试者权益，或者让受试者免于即将发生的风险。虽然为了保护受试者的方案违背往往被认可，研究者没有责任方面的问题，但数据质量仍然会受到影响。
　　
　　方案违背的英文是Protocol Violation（PV），还有一种说法叫Protocol Deviation（PD），翻译为方案偏离。有的公司将方案偏离等同于方案违背，所以缩写统一为PD，这样便于与药物警戒的缩写PV区分。
　　
　　但有的公司认为方案违背和方案偏离是两回事，方案违背是指研究者明知故犯的情况下发生的，而方案偏离是指研究者在无意或无能为力的情况下发生的。例如：受试者没有按时服药、受试者访视超窗、受试者漏掉某项检查等。
　　
　　有的公司甚至以病例报告表作为一个分类指标。能够通过查看电子病例报告表发现的方案违背称为方案违背；不能通过查看电子病例报告表发现、而必须通过现场监查发现的方案违背，则称为特别事件。
　　　　
重要的是如何处理
　　
　　对于方案违背的处理，有两个方面的处理：一方面方案违背需要向伦理委员会报告；另一方面是方案违背的内部处理，主要是在数据管理、统计分析和总结报告方面的处理。
　　
　　如果在临床研究实施的过程中发现有方案违背的情况，需要对方案违背的严重程度进行判断。一般来讲，影响受试者安全性或对主要评价指标有影响的是严重的方案违背，其他的方案违背为轻度方案违背。但这个标准并不是统一的标准。
　　
　　实际上，怎么分类并不是最重要的，最重要的是怎么处理。在临床研究实施过程中，与方案违背关系最大的部门是伦理委员会。对于监查和稽查来讲，方案违背的报告也是非常关键的环节。
　　
　　那么，哪些方案违背需要报告给伦理委员会呢？不同的伦理委员会掌握的标准不一样，但作为监查员需要掌握的基本原则是能报就报。有的伦理委员会接受所有有关方案违背的报告；但有的伦理委员会认为，过多报告会增加不必要的工作量，而且容易忽略关键的信息，所以规定了方案违背的报告标准。例如，有的伦理委员会规定只有那些影响了受试者安全性，或影响到主要评价指标的严重方案违背，才需要报告给伦理委员会。
　　
　　即使如此，作为监查员还是愿意将所有的方案违背都报告上去。因为报多了不构成过失，但是如果漏报一个该报的方案违背，就可能被当成是质量问题。况且，在标准不一的情况下，很难判断是否严重。
　　
　　为了减轻工作负担，一些伦理委员会采取了方案违背网上报告的模式。在网上填表的时候，如果不符合规定的报告条件，就无法跳转到下一个页面，这样也就无法报告上去了。这样可以成功拦截一些不必要的报告。
　　
　　同时，在数据管理、统计分析和总结报告中，也要对方案违背进行处理。这需要根据临床专家、医学监查员和统计专家的综合判断来确定。例如，有时需要将某些患者移出符合方案集，归入到全分析集中。有的方案里提到了“剔除标准”。实际上，方案往往只有终止标准，规定了受试者必须中途退出临床研究的情况。但是，只要入选了的患者，都不应该从数据库中剔除。所谓的“剔除标准”是在统计分析的阶段将没有违背方案的患者归入符合方案集，而将一些违背方案的患者归入全分析集的标准。所以，在方案中就提到“剔除标准”不妥。
　　
　　对于方案违背，预防比处理更重要。通过严格的监查和项目管理，可以防止项目违背的发生。虽然项目违背无法杜绝，但努力减少方案违背，应该是临床研究人员的共同目标。

3、一致性评价BE试验细节为王 数据链条环环紧扣
　　国家食品药品监督管理总局（CFDA）近日在北京召开仿制药质量和疗效一致性评价工作会议，坚持贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见。随后，黑龙江、山西、浙江等省相继发布了推进落实仿制药一致性评价工作方案。目前，以企业为主导的仿制药一致性评价工作已经启动，更有不少企业通过体外溶出和预BE试验结果寻找自身产品与参比制剂之间的差异，围绕临床前研究和临床试验过程中产生的数据，探索寻找仿制药产品通过一致性评价的路径。
　　数据分析解惑差异
　　试验数据质量对于一致性评价工作的重要意义不言而喻。2015年10月26~31日，CFDA对部分已提交自查资料的药品注册申请进行了临床试验数据现场核查，并随后发布了《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》，该文件明确指出了部分仿制药品种在临床试验过程中存在的原始记录缺失或不完整、临床试验数据不真实等问题，尤其是数据分析方面，基本都存在选择性使用数据和修改数据的情况。
　　广州海博特医药科技有限公司总经理王帅帅认为，回顾当时的核查结果，其中当然有很多原因，如机构能力有限、主要研究者（PI）精力不够、检测标准不规范等。此外，数据不可溯源也是普遍问题，所有临床试验产生数据的设备本应有稽查轨迹，但过去Ⅰ期临床在这方面的确重视程度不够。“从生物样本检测方面来看，不予批准的11个品种100%都存在检测问题；虽然仿制药检测方法可以参照原研药，但还需要通过预试验来摸索条件，关于选择的检测方法是不是最佳的检测方法，以及很多工艺上的问题，如制剂和质量标准等，是否需要更高级别的检测方法和检测设备，都需要参考真实严谨的数据结果进行探讨。”
　　事实上，如果按照24个受试者开展BE主试验至少300万元成本来计算，对于大部分开展一致性评价的制剂企业而言，如今临床前研究和临床试验过程监管层面不可同日而语，贸然开展24例或36例BE试验，巨大的风险同豪赌无异。正因如此，企业结合自身品种特点，在产品处方工艺仍不具有十足把握时，小规模进行预BE试验，并参考数据结果开展相关分析工作，不断调整和完善流程，成为不少企业推进一致性评价所遵循的路径。
　　中国台湾社团法人台湾药物品质协会理事长鲍力恒博士指出：“通过对BE试验的数据分析可以判断制剂处方工艺是否适当，通过了解药物的基本属性，如属于BCS分类哪一类，配方制剂不同的组成成分作用和特性，药物粒径、晶型是否相同，综合审视仿制药与参比制剂是否相似，有助于确认血中药物浓度分析方法是否严谨；评估药品使用在人体的变异程度；提供抽血时间是否适当等信息。”
　　对于血中药物浓度分析方法是否适当，根据预试验的数据结果，可以发现分析的灵敏度问题，比如在确认分析方法时，血液样本应该是干净的，但检测结果发现多了一些东西，或预期血中药物成分可以测到36小时，但实际只测到8小时，或干扰物质出现是否和受试者私自进食有关等。
　　另外，变异程度方面，将仿制药和参比制剂的血药浓度绘在同一张图上，参比制剂Cmax只有30%而仿制药是50%，参比制剂AUC只有25%而仿制药是35%，这些都可以通过数据结果进行综合分析；抽血时间方面，抽血时间点越多检测分析成本越高，因此Cmax采血点之前的采血其实是没必要的，第一采血时间点就应该是Cmax，如果采血时间点没有把握好，错过了Cmax，血浓度最高值没有能够在曲线图上显示出来，结果必然不会理想。“试验场所是否适当，人员是否经过训练，血液离心、分离、存储等生物样本处理流程是否合规，相关设备是否合格且足够，受试者管理等问题，数据结果均能体现端倪。”
　　数据质量严抓细节
　　“制剂配方工艺是否合理、临床试验执行有无瑕疵、分析方法是否适当”是BE试验过程中三大重点问题，即使仿制药和参比制剂配方工艺完全相同，但BE临床试验时如果没有符合GCP要求，或检测分析没有做好，或临床试验机构核查没有通过，一致性评价仍然会失败。“三者之间是环环相扣的结构链条，BE虽然是一致性评价中极为重要的环节，但这与品种在前期的处方、工艺和药学研究紧密结合不可分割。因此，临床前和临床研究必须协同推进才能比较好地完成一致性评价工作。”王帅帅如是说。
　　目前，包括药代动力学研究、生物等效性试验、药物耐受性试验在内的Ⅰ期临床均在机构的Ⅰ期临床研究室开展，典型代表如北京协和医院、北大医院，以及复旦大学、浙江大学、中山大学等院校附属医院等在内的50余家临床试验机构。然而，从临床试验过程来看，“采血”和“检测”这两大模块都可以做的机构在全国为数不多，总计不超过20家，其余的Ⅰ期临床试验机构大部分都是以采血为主，这就对临床试验质量控制提出了更高要求。
　　对于BE试验方案的设计，不少业内人士常常会认为：“既然是仿制药，只要参照原研产品去做就可以了。”然而，实际并非如此简单，BE试验检测分析数据结果不理想，除了临床试验方案设计是否足够精准之外，很多细节管理也对试验结果造成了极大的影响，如标本的问题、设备设施的问题、保存的问题等也是很重要的原因。
　　按照监管部门的要求，承担Ⅰ期临床必须具备相应的组织机构和人员条件，如医院必须通过GCP资格认定/复核检查，并且是三级甲等医院，急诊科、ICU等临床急救科室具有先进的抢救技术和能力；组织结构方面，Ⅰ期临床研究室必须经过医院批准设立，必须有书面的批文、任命文件，以及合理的组织架构和专职人员，并有严格的权限管理和保密措施，没有严重质量问题或严重违规事件记录。
　　研究人员方面，必须有资质证明材料，针对Ⅰ期研究室负责人，要求具有5年以上管理经验和5项以上1类新药Ⅰ期项目，具体职责包括任命各专职人员，组织制定管理制度、SOP等，审查、批准方案及报告等，并建立有效的沟通机制；质量保证负责人、PI必须具备系统的临床药理学知识。
　　虽然新药Ⅰ期临床安全风险更高，但一致性评价对于质量规范的要求也并不低，因为有原研药作为标杆，必然要按照原研药的高标准规范操作。中山大学肿瘤防治中心机构办主任李苏在接受采访时举例，临床试验区域必须有安全保障，部分区域需要安装紧急呼叫和监控系统；基础设施中要求应有不间断电源和应急设施。“尤其是一些私人物品保管区，有时受试者会携带食物或零食，很多时候做BE，特别是多次给药需要空腹，但受试者会因为饥饿偷吃食物，这就会影响试验数据真实性，影响一致性评价结果；生物样本对于BE也非常重要，因此不间断电源是必须保障的。”

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