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[市场快讯] 2016年6月22日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事

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xiaoxiao 发表于 2016-6-22 19:56:44 | 只看该作者回帖奖励

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本帖最后由 xiaoxiao 于 2016-6-22 08:01 PM 编辑

2016年6月22日医药全资讯每天三分钟，知晓医药事

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2016-6-22 07:49 PM 上传

今天是周三，明晚飞飞姐上群课，大家别错过！
今天有哪些些的内容，往下看！

1、国内首个“格列净”药物即将上市兼评国内注册分析
“格列净（gliflozin）”（以下简称“列净”）类药物是一种SGLT2（钠-葡萄糖同向转运体2）抑制剂类降糖药，其独特1、处在于能特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应。由于其独特的降糖作用，使这类药物一上市就获得各类人群的青睐。

目前全球共有6款“列净”类单方药物上市，分别为：Canagliflozin（卡格列净/坎格列净）、Dapagliflozin（达格列浄）、Empagliflozin（恩格列净/艾格列净）、Ipragliflozin（伊格列净/依格列净）、Luseogliflozin（鲁格列净）以及tofogliflozin（托格列净）。其中FDA批准的只有前3种，后三种由日本厚生劳动省批准上市。卡格列净是FDA批准的第一款“列净”类药物（2013年3月获批），达格列浄是EMA批准的第一款“列净”类药物（2012年11月获批）。

目前国内有2款列净类药物已申报进口上市，分别为阿斯利阿康的达格列浄，以及勃林格殷格翰的恩格列净。

达格列浄：受理号为JXHS1500112和JXHS1500113，2015年12月承办，目前已于2016年6月16日灭灯，应该是已经审评完毕，审评时的备注为“食药监药化管便函[2014]729号过渡期品种”。达格列浄可能是国内上市的第一款“列净类”降糖药，市场可想而知。

恩格列净：受理号为JXHS1600050和JXHS1600051，2016年5月承办，目前还未进入序列，根据达格列浄的速度，可能半年后会审评完毕。

目前FDA批准的第一款卡格列净还未在国内申报上市，近期又出现卡格列净可能导致下肢截肢（主要是脚趾）风险增加而受到FDA和EMA关注的消息，不知其安全性是否会延伸至本类药物的安全性。

下面说说国内1.1类列净以及3.1类列净的申报情况吧：

首先，1.1类和3.1类没有上市申请，均为临床申请，从去年集中审评开始已陆陆续续有很多企业获得临床批件。

截止时间2016年6月19日，共得到227个受理号，其中进口申请32个，新药申请192个（14个1.1类，170个3.1类，8个3.2类），补充申请3个。进口在此不多做介绍，主要介绍国内的申报：

首先呈现1.1类：

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2016-6-22 07:54 PM 上传

对于170个3.1类受理号，最多的是卡格列净及其片，共63个；其次是恩格列净及其片剂，共47个；再次是达格列浄及其片剂，共38个；第四是依格列净及其片剂，共17个；最后是托格列净，共2个受理号。

卡格列净：对于卡格列净目前已有18家公司审评完毕，其中江苏豪森、正大天晴、四川科伦、扬子江药业、天津市汉康、山东罗欣、齐鲁制药、湖北华世通、江苏先声、杭州华东医药、重庆医药工业研究院、南京卡文迪许等前后获得临床批件。豪森于今年年初第一个获得临床批件，目前还未在CDE临床试验公示平台上登记。此外，还有5家在CDE排队待审评。

恩格列净：对于恩格列净目前共有9家公司审评完毕，江苏豪森、山东罗欣、四川科伦、江苏奥赛康、正大天晴等分别前后获批临床。豪森又是第一家，于今年3月份获批，但是其余几家的获批时间相差不大，以后的临床之路还长着呢。同样，也没有临床试验的登记信息。此外，还有7家在CDE排队待审评。

达格列浄：对于达格列浄，目前共有9家审结完毕，江苏豪森、安徽联创、北京阳光诺和、石家庄智恒、湖北华世通、南京恩泰、南京卡文迪许等分别前后获批临床。江苏豪森再一次拔得头筹，在这里要热烈祝贺一下。同样，也没有国内企业的临床试验登记信息。此外，还有4家在CDE排队待审评。

依格列净：本品目前只有南京华威1家于今年5月份获得临床批件，其他有5家企业排队待审评。

托格列净：本品目前只有南京华威1家于今年申报，6月初底由CDE承办。

以上信息可以了解到，豪森应该是最大的赢家，正大天晴、南京华威、四川科伦、齐鲁制药等其他厂家也不是很逊色。至于谁能第一个仿制上市，那真的要看临床的真本事了。

对于8个3.2类药物，主要是卡格列净+二甲双胍以及恩格列净+利格列汀的申报，前者为哈尔滨珍宝和杭州华东医药2家申报，后者为山东罗欣1家申报。目前哈尔滨珍宝的已经处于审批阶段，而其他的仍然在审评。

2、抗体界新贵迎黄金期：国外巨头广泛布局，国内玩家少市场大！

来源：医药经济报作者：孙建

　随着人口老龄化、环境恶化和生活习惯的改变，肿瘤已经成为一种发病率越来越高的恶性疾病，肿瘤患病率和死亡率的不断上升也促使肿瘤用药市场的不断增长。

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来源：Wind，产业信息网，中泰证券研究所（2012 年中国市场规模对应数据由于来源不同可能存在误差）

　　双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，介导一系列免疫反应。根据双特异性抗体的结构可以将其分为IgG类亚型和非IgG类亚型两种，各类别下都具有多种不同的形式。其中又以IgG类亚型的三功能抗体（Triomab）和非IgG类亚型的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术最为成熟，在治疗效果、成药稳定性等方面表现优异，目前在临床进展中最为靠前，两者分别已有对应产品上市：Trion Pharma公司的卡妥索单抗Catumaxomab(商品名Removab)和Amgen公司的Blinatumomab（商品名Blincyto）。

1有望成为抗肿瘤新优势方案

　　与普通抗体相比，双特异性抗体增加了一个特异性抗原结合位点，在治疗方面有以下优势：(1)通常两个抗原结合位点分别可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，将特定的免疫细胞通过重定向募集至肿瘤细胞周围以增强对肿瘤的杀伤力；(2)可以同时阻断两种不同介质通路而发挥独特或重叠的功能，介导多种免疫信号通路从而增强细胞杀伤毒性；(3)两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在地增加结合特异性，降低脱靶等副作用。因此，双特异性抗体在肿瘤免疫治疗和炎症治疗中展现了广阔的应用前景。

　　在临床应用上，双特异性抗体展现了成本低、治疗效果好等显著优势。以代表双特异性抗体最先进技术的BiTE为例，与传统抗体相比在组织渗透率、杀伤肿瘤细胞效率、脱靶率和临床适应症等指标方面具有较强的竞争力，临床应用优势显著。特别在使用剂量方面，由于其治疗效果可以达到普通抗体的100～1000倍，使用剂量可以降低为原来的1/100，显著降低药物治疗成本，拓展了市场空间。

　　技术改进推进上市零突破，未来临床应用具备无限可能。双特异性抗体是一种新型的抗体制备技术，制备方法大致经历了以下三个阶段：化学偶联法、杂交瘤法和基因工程法。以双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager，BiTE）技术为代表的新一代双特异性抗体在治疗效果、成药稳定性、制备工艺等方面表现极为优异，实现了双特异性抗体在FDA批件零的突破。Amgen公司的Blinatumomab在2014年年底已经正式上市，针对费城染色体阴性的前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗，并且正在扩展适应症范围，目前针对卵巢癌、胃癌和上皮组织癌的临床试验已经进展到临床Ⅱ期。此外，仍有10余个双特异性抗体产品正在开展临床试验。

　　可以预见，未来10年将是双特异性抗体发展的黄金时期，不断上市的产品和持续证实的临床效果将不断吸引产业界和投资界的关注。

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（来源：Drug Discovery Today，中泰证券研究所）

2Blinatumomab的快速审批

　　Blinatumomab审查仅2月就获批上市，远超FDA药物平均审批周期。Blinatumomab是Amgen在2012年3月从Micromet公司获得的一个BiTE技术的双特异性抗体，当时已进入临床Ⅲ期阶段。2012年Amgen公布了其大规模Ⅱ期临床试验的结果，2014年10月FDA接受Blinatumomab抗体生物制品许可申请（Biologics license Application, BLA）并授予2015年5月19日前的优先审查资格，并且在2个月不到的2014年12月3日就批准Blinatumomab上市，标准的两个治疗周期的定价达到17.8万美元。Blinatumomab的临床试验过程和仅2个月的快速审批相当于延长了该生物药的专利保护时间，预计5亿美元的销售峰值和显著提高的盈利周期对于生物药企来说都是难以抗拒的诱惑，这将大大刺激双特异性药物领域研发热情，加速行业发展。自2013年起双特异性抗体临床试验出现了明显增长，每年均保持在10个左右的新增数目，推动双特异性抗体行业走入快通道。

　　2015年，FDA和EMA均已授予blinatumomab治疗多种类型血液癌症的孤儿药地位及突破性疗法认定，包括急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、毛细胞白血病（HCL）、幼淋巴细胞白血病（PLL）和惰性B细胞淋巴瘤、套细胞白血病（MCL）。成熟的BiTE技术和有效的靶点选择（CD19和CD3）使得Blinatumomab的适应症仍在不断拓展。　　　　

3多家公司投资布局

　　在新型抗体药物研发中，双特异性抗体是目前最为令人瞩目的方向，多个制药公司投资研发双特异性抗体药物，临床试验不断增加。笔者统计了截止2015年双特异性抗体药物的临床项目发现，目前有25个在临床试验阶段的双特异性抗体，其中Catumaxomab和Blinatumomab已经上市，另外包括已上市产品在内的9个产品的12个适应症处于临床Ⅱ期试验状态。

　　双特异性抗体领域参与公司名单赫然包括安进(Amgen)、罗氏(Roche)、阿斯利康、赛诺菲、强生和礼来(Eli Lilly)等制药巨头。2014年起，强生、罗氏、赛诺菲等公司通过收购创新型生物公司及产品管线和创新型公司合作不断加码双特异性抗体领域，目前总投资额接近40亿美元，充分表明制药巨头们看好双特异性抗体领域的发展前景和潜在价值。

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（来源：生物探索，中泰证券研究所）

4国内：玩家少，市场大，未来广

　　目前国内双特异性抗体领域仍处于萌发期，产品大多处于临床前状态。

　　双特异性抗体是抗体药物领域最新的一个概念，被视为治疗肿瘤和癌症的第二代抗体疗法。最早大概出现在20世纪90年代，当时国外已经有学者开始研究具备两个抗原结合位点的抗体，到2009年第一个双特异性抗体Catumaxomab上市，中间经历了20年的发展历程。而国内的双特异性抗体研发处于起步状态，目前中国地区没有查到登记的临床试验项目，只有少数产品处于临床前研发状态，双特异性抗体在国内仍属于研发稀缺的品种。

　　目前进行双特异性抗体研发的国内企业主要包括信达生物制药有限公司、武汉友芝友生物制药有限公司和博生吉医药科技有限公司以及丽珠集团，它们的双特异性抗体都处于临床前研究状态，上市公司参与极少。双特异性抗体作为一种前瞻性的备选药物，在技术上存在较大难点，研发投入周期长，大多都是创新型生物技术公司参与研发。而随着技术的成熟和产品的上市，大型药企参与竞争是必然的行业趋势。从国外2014年起强生、罗氏、赛诺菲等制药巨头不断加码双特异性抗体领域可以看到，国内A股大型医药公司逐渐开始参与双特异性抗体药物研发将成为必然，未来3～5年内国内双特异性抗体领域逐步开始发展是大概率事件。　　　　

5CAR-T疗法兴起的今天就是BsAb的明天

　　CAR-T疗法和双特异性抗体都是肿瘤治疗领域的新兴方案，与传统的化疗和放疗相比具备疗效好、副作用低的显著优势。而CAR-T疗法在CRISPR的技术变革下迎来了行业发展的黄金时期，纳斯达克上市公司不断上涨的估值和不断上升的投资额都向市场证明了其领域的前景。

　　笔者认为，双特异性抗体正是下一个肿瘤疗法的风口之一，巨头高投入和产品技术的成熟也将推动行业进入黄金时期。而在这样的大背景下，国内的双特异性抗体领域存在巨大机会。

3、2015 年江苏省药品注册分析报告

来源：《药学进展》2016 年5 月第40 卷第5 期作者：王宗敏

【摘要】江苏省药物研发势头强劲，药品注册申报量连年位居全国首位。重点分析2015年及“十二五”期间江苏省药品注册情况，并提出进一步完善我省药品注册管理工作的措施。

2015 年是全面完成“十二五”规划的收官之年，也是全面深化药品审评审批机制改革的攻坚之年。笔者就2015年及“十二五”期间（2011—2015 年）江苏省药品注册受理、审批及管理情况作汇总分析，为医药企业研发、管理人员提供相关参考。

1药品注册申请受理情况及分析

1.1受理概况及分析

2015 年江苏省共受理上报国家食品药品监督管理总局(简称国家总局) 各类药品注册申请790 件，与上年相比有所下降。“十二五”期间，江苏省共受理药品注册申请3 608 件，其中化药申请3 430 件，占全省总数的95% 以上；中药申报量基本保持平稳；生物制品申报量近三年增长明显（见图1）。

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“十二五”期间，江苏省药物研发势头强劲，新药的申报量超过仿制药（见图2），创新药研发能力突出，申报量领先全国。

1.2 化药注册受理情况及分析

2015 年江苏省共受理化药注册申请760 件，占全国申请总数（5138 件）的15%，其中新药验证性临床研究申请524 件，占全国申请总数(2 296 件) 的23%（见图3）。由数据可见，近年来我省药物研发单位新药开发关注点比较集中，多为强仿国外已上市品种。

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从申报品种来看，2015 年江苏省化药单品种申报达10 家企业以上的品种有：阿普司特、沙卡布曲缬沙坦钠、琥珀酸曲格列汀、泊沙康唑、依折麦布、阿伐那非、富马酸喹硫平、甲磺酸乐伐替尼、苹果酸卡博替尼、氢溴酸沃替西汀、磷酸特地唑胺及他达拉非，均为化药3 类新药，主要适应证为内分泌系统疾病、抗感染、心血管疾病及抗肿瘤等。据国家总局药品审评中心发布的《2015年度中国药品审评报告》显示，上述品种中阿普司特、曲格列汀、阿伐那非的待审评任务均已超50 个，重复申请现象比较严重。

从申报主体来看，2015 年江苏省化药单品种申报量排名前10 位的企业以药品生产型企业为主，其累计申报量占总数的73.2%（见表1）。

表1 2015 年江苏省化药单品种申报量排前10 位的企业（按受理号计）

排名	企业名称	申报件数
1	正大天晴药业	91
2	南京华威医药科技有限公司	70
3	江苏奥赛康医药	40
4	江苏豪森药业南京先声东元药业	3434
5	江苏恒瑞医药	26
6	南京正大天晴制药	25
7	南京海纳医药	24
8	江苏万邦医药	21
9	江苏先声药业	19
10	济川药业	16

从地区分布来看，2015 年江苏省药品注册申报主体主要集中在南京、连云港、泰州、苏州四大医药经济板块（见图4）。

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1.3 创新药注册受理情况及分析

2015 年江苏省共受理创新药（系指化药1、2 类、中药1~6 类、生物制品1~14 类）注册申请68 件，其中化药42 件、中药7 件、生物制品19 件。化药创新药注册申请中化药1 类33 件，以申报临床研究为主，主要集中在肿瘤、内分泌、肝炎等治疗领域；仅1 个品种（3个受理号）申报生产注册，为磷酸瑞格列汀及其片剂，用于糖尿病治疗。

“十二五”期间江苏省共受理一类新药（系指化药1 类、中药1 类、生物制品1 类）217 件，其中临床研究申报195 件，生产注册申报22 件（见图5）。从申报地区看，一类新药的研发单位主要集中在连云港、南京、泰州（泰州医药城）及苏州（苏州工业园区）。

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2 药品注册申请审批情况及分析

2.1 2015 年审批情况分析

2015 年江苏省共收到国家总局药品类批复件1 105件，其中批准件682 件，批准率为62%，比上年下降22个百分点。批准件中药品注册批准件477 件，批准率为58%（见表2）；药品补充申请批准件205 件，批准率为74%。

表2 2015 年江苏省药品注册批准情况

批准项	新药（包括按新药管理）					已有国家标准		合计
	化药药品			中药	生物制品	已有国家标准
	化1	化3	化5	中6-9	生1-14	化6	生15
临床研究/件	40	249	15	5	11	124	1	445
生产注册/件	0	7	0	4	0	21	0	32

对比2016 年国家总局39 号公告的数据，2015 年江苏省获生产批准文号的药品有32 件，占全国新批准药品上市总数（342 件）的9.4%；2015 年江苏省获批准开展临床研究的品种有445 件，占全国总数（4 573 件）的9.7%，其中有44 项创新药获得临床研究批件，获批量创历年新高。

2.2 “十二五”期间审批情况分析

“十二五”期间全省积极响应国家总局药品审评审批改革号召，高度重视药品注册受理、核查工作，不断提升注册申报质量，2011—2014 年批准率呈上升趋势，2015 年批准率较上年下降22%（见表3），主要受国家总局调整注册收费标准、提高受理审查审评要求、开展药物临床试验数据自查核查等政策影响，大量品种被企业撤回拟重新研究。从批准的品种数看，“十二五”期间江苏省新药研发成果比较突出（见图6）。“十二五”期间江苏省获得批准进入临床研究的药品数增幅较大，2015 年达445 件（见图7）。

表3 “十二五”期间江苏省药品注册批准情况

年份	江苏省药品批准项/件			江苏省批复件总数	江苏省批准率/%	全国平均批准率/%
年份	化药	中药	生物制品	江苏省批复件总数	江苏省批准率/%	全国平均批准率/%
2011	124	13	1	203	68	73
2012	149	6	4	206	77	74
2013	149	6	4	211	75	71
2014	175	1	4	224	80	66
2015	456	9	12	828	58	59

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2.3 退审情况及分析

2015 年江苏省收到国家总局药品注册申请退审件共351 件，其中企业自撤的有125 件，因技术性问题退审的有223 件，因真实性问题退审的有3 件（见表4）。

表4 2015 年江苏省药品注册审评批件退审情况

退审原因	申报生产/件	申报临床研究/件	占比/%
自撤	106	19	36
真实性	3	0	1
技术性	60	163	64

因技术性问题退审的原因主要有：①因进口药品申请获得批准而被退审，需重新按注册分类要求申报；②处方及工艺设计不合理，存在较大缺陷；③杂质研究不充分，对生产过程中产生的工艺杂质、降解杂质没有制订合理标准；④品种立题依据不合理，较原剂型不能体现出明显临床优势等。企业自撤的原因主要是针对药物临床试验过程中的不规范、不完整情形撤回后重新研究申报。

2015 年江苏省共收到国家总局补充申请退审件共71 件，其中企业自撤12 件，因技术研究不充分退审57件，重复申报1 件，因真实性问题退审1 件。技术性问题退审的原因主要有：①包材相容性研究不充分；②与原研制剂溶出度对比研究不全面；③灭菌工艺验证数据不充分；④有关物质研究不充分等。

3药品注册管理举措3.1 不断完善药品注册核查工作机制

2015 年江苏省食品药品监督管理局共组织开展各类注册核查1 040 件/次，其中药品研制现场核查 861 件/次（含临床试验核查79 件/次），委托市局开展生产现场检查179 件/次。按照国家总局统一部署，2015 年下半年江苏省组织开展了药物临床试验数据自查核查工作，涉及全省72 家申请人、158 个品种、201 个受理号。截至2015 年12 月31 日，共撤回170 个注册受理号，国家总局已处理10 个受理号，合计181 个受理号，占比达90%；剩余21 个受理号（包括3 个免临床品种）尚在待审评审批状态。为确保核查工作质量，省局紧扣国家总局最新核查工作要求，不断完善注册现场核查程序及核查要点，加强核查过程管理，提高核查的针对性和有效性；狠抓药品注册核查专家队伍建设，建立专家随机选调和考核评估机制，加大核查人员的配备与培训。

3.2 积极探索药物研究机构监管机制

“十二五”期间，江苏省GCP机构由30家增至42家，GLP 机构由4 家增至6 家，已进行信息登记备案的研究机构数为160 家，药物研发平台不断完善，为省内药物研发创造有利条件。在监管方面，一是不断推动药物临床前研究机构质量管理体系建设，即将出台《江苏省药物临床前研究机构质量管理规范（试行）》；二是以药物临床试验自查核查工作为契机，按照新标准、新要求加强临床试验机构的日常监管，强化伦理委员会的责任，督促其认真执行GCP，以欧美发达国家的技术要求为参考，促进药物临床研究管理水平的提升。

3.3 强化药品技术审评能力建设

自江苏省获得药品技术转让审评授权以来，共受理药品技术转出316 个品规，技术转入180 个品规，审评中心已接收审评资料71 件，完成审评并上报国家总局39 件，其中34 件获得批准。为加强审评队伍建设、提高审评质量，审评中心派出12 人团队赴国家药审中心跟班学习，并协助完成审评积压任务，同时新招录专业人员6 名充实审评队伍，现共有审评人员14 名。

3.4 积极对接国家总局药品审评审批改革

江苏省作为十个获国务院授权开展药品上市许可持有人制度试点省份之一，承担国家总局药化注册司下达的《仿制药注册受理审查指南》课题研究，提高注册受理标准。及时组织企业对新发布的仿制药质量与疗效一致性评价相关政策及指导原则进行座谈和交流，推动评价工作的开展。根据国家总局、海关总署《关于印发增设允许药品进口口岸的原则和标准的通知》，积极推进苏州等地药品进口口岸建设。

王宗敏

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江苏省食品药品监督管理局药品注册管理处处长、《药学进展》编委。1985 年毕业于南京药学院（现中国药科大学），首批国家级 GMP 检查员，长期从事药品质量管理、生产许可证审批、不良反应监测、药品注册管理等监督管理工作。曾参加多起全国性药害事故调查，承担国家局药品注册管理司“药物研究机构规范化管理”课题研究，在《中国药事》、《中国药房》、《江苏药监》等杂志发表数十篇文章。