2016年4月25日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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【今日头条】

[size=+0]《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》（中华人民共和国国务院令第668号） 2016年04月25日 　　《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》已经2016年4月13日国务院第129次常务会议通过，现予公布，自公布之日起施行。 总理 　李克强 2016年4月23日国务院关于修改《疫苗流通和预防接种管理条例》的决定　　国务院决定对《疫苗流通和预防接种管理条例》作如下修改：　　一、将第十条修改为：“采购疫苗，应当通过省级公共资源交易平台进行。”　　二、将第十五条修改为：“第二类疫苗由省级疾病预防控制机构组织在省级公共资源交易平台集中采购，由县级疾病预防控制机构向疫苗生产企业采购后供应给本行政区域的接种单位。 　　疫苗生产企业应当直接向县级疾病预防控制机构配送第二类疫苗，或者委托具备冷链储存、运输条件的企业配送。接受委托配送第二类疫苗的企业不得委托配送。 　　县级疾病预防控制机构向接种单位供应第二类疫苗可以收取疫苗费用以及储存、运输费用。疫苗费用按照采购价格收取，储存、运输费用按照省、自治区、直辖市的规定收取。收费情况应当向社会公开。”　　三、将第十六条修改为：“疾病预防控制机构、接种单位、疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业应当遵守疫苗储存、运输管理规范，保证疫苗质量。疫苗储存、运输的全过程应当始终处于规定的温度环境，不得脱离冷链，并定时监测、记录温度。对于冷链运输时间长、需要配送至偏远地区的疫苗，省级疾病预防控制机构应当提出加贴温度控制标签的要求。 　　疫苗储存、运输管理的相关规范由国务院卫生主管部门、药品监督管理部门制定。”　　四、将第十七条第一款修改为：“疫苗生产企业在销售疫苗时，应当提供由药品检验机构依法签发的生物制品每批检验合格或者审核批准证明复印件，并加盖企业印章；销售进口疫苗的，还应当提供进口药品通关单复印件，并加盖企业印章。”　　五、将第十八条修改为：“疫苗生产企业应当依照药品管理法和国务院药品监督管理部门的规定，建立真实、完整的销售记录，并保存至超过疫苗有效期2年备查。 　　疾病预防控制机构应当依照国务院卫生主管部门的规定，建立真实、完整的购进、储存、分发、供应记录，做到票、账、货、款一致，并保存至超过疫苗有效期2年备查。疾病预防控制机构接收或者购进疫苗时应当索要疫苗储存、运输全过程的温度监测记录；对不能提供全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，不得接收或者购进，并应当立即向药品监督管理部门、卫生主管部门报告。”　　六、将第二十三条第一款修改为：“接种单位接收第一类疫苗或者购进第二类疫苗，应当索要疫苗储存、运输全过程的温度监测记录，建立并保存真实、完整的接收、购进记录，做到票、账、货、款一致。对不能提供全过程温度监测记录或者温度控制不符合要求的，接种单位不得接收或者购进，并应当立即向所在地县级人民政府药品监督管理部门、卫生主管部门报告。”　　七、将第二十五条第二款修改为：“医疗卫生人员应当对符合接种条件的受种者实施接种，并依照国务院卫生主管部门的规定，记录疫苗的品种、生产企业、最小包装单位的识别信息、有效期、接种时间、实施接种的医疗卫生人员、受种者等内容。接种记录保存时间不得少于5年。”　　八、将第四十六条第二款修改为：“因接种第一类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿的，补偿费用由省、自治区、直辖市人民政府财政部门在预防接种工作经费中安排。因接种第二类疫苗引起预防接种异常反应需要对受种者予以补偿的，补偿费用由相关的疫苗生产企业承担。国家鼓励建立通过商业保险等形式对预防接种异常反应受种者予以补偿的机制。”　　九、将第五十二条修改为：“卫生主管部门、药品监督管理部门发现疫苗质量问题和预防接种异常反应以及其他情况时，应当及时互相通报，实现信息共享。”　　十、增加一条，作为第五十四条：“国家建立疫苗全程追溯制度。国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门制定统一的疫苗追溯体系技术规范。 　　疫苗生产企业、疾病预防控制机构、接种单位应当依照药品管理法、本条例和国务院药品监督管理部门、卫生主管部门的规定建立疫苗追溯体系，如实记录疫苗的流通、使用信息，实现疫苗最小包装单位的生产、储存、运输、使用全过程可追溯。 　　国务院药品监督管理部门会同国务院卫生主管部门建立疫苗全程追溯协作机制。”　　十一、增加一条，作为第五十五条：“疾病预防控制机构、接种单位对包装无法识别、超过有效期、脱离冷链、经检验不符合标准、来源不明的疫苗，应当如实登记，向所在地县级人民政府药品监督管理部门报告，由县级人民政府药品监督管理部门会同同级卫生主管部门按照规定监督销毁。疾病预防控制机构、接种单位应当如实记录销毁情况，销毁记录保存时间不得少于5年。”　　十二、将第五十四条改为第五十六条，修改为：“县级以上人民政府卫生主管部门、药品监督管理部门违反本条例规定，有下列情形之一的，由本级人民政府、上级人民政府卫生主管部门或者药品监督管理部门责令改正，通报批评；造成受种者人身损害，传染病传播、流行或者其他严重后果的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分；造成特别严重后果的，其主要负责人还应当引咎辞职；构成犯罪的，依法追究刑事责任： 　　（一）未依照本条例规定履行监督检查职责，或者发现违法行为不及时查处的； 　　（二）未及时核实、处理对下级卫生主管部门、药品监督管理部门不履行监督管理职责的举报的； 　　（三）接到发现预防接种异常反应或者疑似预防接种异常反应的相关报告，未立即组织调查处理的； 　　（四）擅自进行群体性预防接种的； 　　（五）违反本条例的其他失职、渎职行为。”　　十三、将第五十五条改为第五十七条，修改为：“县级以上人民政府未依照本条例规定履行预防接种保障职责的，由上级人民政府责令改正，通报批评；造成传染病传播、流行或者其他严重后果的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分；发生特别严重的疫苗质量安全事件或者连续发生严重的疫苗质量安全事件的地区，其人民政府主要负责人还应当引咎辞职；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　十四、将第五十六条改为第五十八条，第一款修改为：“疾病预防控制机构有下列情形之一的，由县级以上人民政府卫生主管部门责令改正，通报批评，给予警告；有违法所得的，没收违法所得；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至降级的处分： 　　（一）未按照使用计划将第一类疫苗分发到下级疾病预防控制机构、接种单位、乡级医疗卫生机构的； 　　（二）未依照规定建立并保存疫苗购进、储存、分发、供应记录的； 　　（三）接收或者购进疫苗时未依照规定索要温度监测记录，接收、购进不符合要求的疫苗，或者未依照规定报告的。”　　十五、将第五十七条改为第五十九条，修改为：“接种单位有下列情形之一的，由所在地的县级人民政府卫生主管部门责令改正，给予警告；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员依法给予警告至降级的处分，对负有责任的医疗卫生人员责令暂停3个月以上6个月以下的执业活动： 　　（一）接收或者购进疫苗时未依照规定索要温度监测记录，接收、购进不符合要求的疫苗，或者未依照规定报告的； 　　（二）未依照规定建立并保存真实、完整的疫苗接收或者购进记录的； 　　（三）未在其接种场所的显著位置公示第一类疫苗的品种和接种方法的； 　　（四）医疗卫生人员在接种前，未依照本条例规定告知、询问受种者或者其监护人有关情况的； 　　（五）实施预防接种的医疗卫生人员未依照规定填写并保存接种记录的； 　　（六）未依照规定对接种疫苗的情况进行登记并报告的。”　　十六、将第五十八条改为第六十条，修改为：“疾病预防控制机构、接种单位有下列情形之一的，由县级以上地方人民政府卫生主管部门责令改正，给予警告；有违法所得的，没收违法所得；拒不改正的，对主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至撤职的处分；造成受种者人身损害或者其他严重后果的，对主要负责人、直接负责的主管人员依法给予开除的处分，并由原发证部门吊销负有责任的医疗卫生人员的执业证书；构成犯罪的，依法追究刑事责任： 　　（一）违反本条例规定，未通过省级公共资源交易平台采购疫苗的； 　　（二）违反本条例规定，从疫苗生产企业、县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人购进第二类疫苗的； 　　（三）接种疫苗未遵守预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案的； 　　（四）发现预防接种异常反应或者疑似预防接种异常反应，未依照规定及时处理或者报告的； 　　（五）擅自进行群体性预防接种的； 　　（六）未依照规定对包装无法识别、超过有效期、脱离冷链、经检验不符合标准、来源不明的疫苗进行登记、报告，或者未依照规定记录销毁情况的。”　　十七、将第六十一条改为第六十三条，修改为：“疫苗生产企业未依照规定建立并保存疫苗销售记录的，依照药品管理法第七十八条的规定处罚。”　　十八、将第六十三条改为第六十五条，修改为：“疫苗生产企业向县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人销售第二类疫苗的，由药品监督管理部门没收违法销售的疫苗，并处违法销售的疫苗货值金额2倍以上5倍以下的罚款；有违法所得的，没收违法所得；其直接负责的主管人员和其他直接责任人员5年内不得从事药品生产经营活动；情节严重的，依法吊销疫苗生产资格或者撤销疫苗进口批准证明文件，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员10年内不得从事药品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　十九、将第六十四条改为第六十六条，修改为：“疾病预防控制机构、接种单位、疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业未在规定的冷藏条件下储存、运输疫苗的，由药品监督管理部门责令改正，给予警告，对所储存、运输的疫苗予以销毁；由卫生主管部门对疾病预防控制机构、接种单位的主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予警告至撤职的处分，造成严重后果的，依法给予开除的处分，并吊销接种单位的接种资格；由药品监督管理部门依法责令疫苗生产企业、接受委托配送疫苗的企业停产、停业整顿，并处违反规定储存、运输的疫苗货值金额2倍以上5倍以下的罚款，造成严重后果的，依法吊销疫苗生产资格或者撤销疫苗进口批准证明文件，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员10年内不得从事药品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任。”　　二十、将第六十八条改为第七十条，修改为：“违反本条例规定，疫苗生产企业、县级疾病预防控制机构以外的单位或者个人经营疫苗的，由药品监督管理部门依照药品管理法第七十二条的规定处罚。”　　二十一、将第七十二条改为第七十四条，增加一款，作为第五款：“疫苗生产企业，是指我国境内的疫苗生产企业以及向我国出口疫苗的境外疫苗厂商指定的在我国境内的代理机构。”　　二十二、增加一条，作为第七十五条：“出入境预防接种管理办法由国家出入境检验检疫部门另行制定。”　　二十三、删除第十二条、第十三条、第十七条第二款、第三十三条、第四十九条、第六十二条中的“疫苗批发企业”。　　二十四、将第六十条改为第六十二条，并将其中的“第八十七条”修改为“第八十六条”。　　此外，对条文顺序和个别文字作相应调整和修改。 　　本决定自公布之日起施行。 　　《疫苗流通和预防接种管理条例》根据本决定作相应修改，重新公布。

[size=+0]总局关于公布山东济南非法经营疫苗系列案件扣押产品检验结果的通告（2016年第74号） 2016年04月25日 　　现将中国食品药品检定研究院对山东济南非法经营疫苗系列案件案发时现场扣押产品检验结果通告如下：　　一、2015年4月28日山东济南非法经营疫苗系列案件案发时现场扣押产品共32批，包括12种疫苗（27批）、2种免疫球蛋白（4批）和1种细菌溶解物（1批）。其中，在有效期内的疫苗6批、免疫球蛋白1批、细菌溶解物1批，已过有效期的疫苗21批、免疫球蛋白3批。山东省济南市食品药品监管局已将上述扣押的32批产品于2016年3月21日全部送中国食品药品检定研究院进行检验。　　二、中国食品药品检定研究院对上述32批产品进行了有效性检验。截至2016年4月25日，已完成有效性检验29批，检验结果符合标准规定27批，其中疫苗产品24批；检验结果不符合标准规定2批，分别为乙型肝炎人免疫球蛋白和狂犬病人免疫球蛋白（均不属于疫苗），超过有效期3个月和6个月。另有2批AC群脑膜炎球菌结合疫苗和1批重组乙肝疫苗（CHO细胞）的有效性检验还在进行中。　　三、中国食品药品检定研究院对上述32批产品中的30批产品进行了异常毒性检查（该检查是反映产品安全性的重要指标），结果均符合标准规定。另外，有1批狂犬病人免疫球蛋白和1批b型流感嗜血杆菌结合疫苗因样品量不能满足检验需要，未做异常毒性检查。　　特此通告。　　附件：山东济南非法经营疫苗系列案件扣押产品检验结果 食品药品监管总局 2016年4月25日                                 登录/注册后可看大图 2016年第74号通告附件.xls

                                                     拟纳入优先审评程序抗肿瘤药物注册申请的公示

发布日期：20160424

根据总局《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》公告，我中心于2016年4月20日组织专家，按照《药品审评中心优先审评工作程序（试行）》，对申请优先审评的用于抗肿瘤适应症的药品注册申请进行了审核论证。下述注册申请品种为临床急需或与我国现有治疗药品比较具有明显的临床优势，拟纳入优先审评程序： 序号 品名 受理号 剂型 申报单位 理由 1 来那度胺 CXHS1400204（原料） 胶囊 新乡双鹭药业有限公司 临床急需、第一家申请生产 CXHS1400266 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 CXHS1400267 北京双鹭药业股份有限公司 CXHS1400268 2 阿法替尼 JXHS1600008 片剂 勃林格殷格翰（中国）投资有限公司 本品为首个第二代EGFR-TKI,与目前国内已上市的第一代EGFR-TKIs相比，具有明显的临床优势 JXHS1600009 JXHS1600010 JXHS1600011       现对以上拟优先审评的药物品种和企业予以公示，公示期5日。公示期间如有异议，可按要求填写附件《药品注册申请优先审评审批品种异议表》，并反馈给我中心：wuq@cde.org.cn。                                                                                                             国家食品药品监督管理总局药品审评中心                                                                                                                               2016年4月24日 附件 1 ： 药品注册申请优先审评审批品种异议表.doc

【新药信息】
1、葛兰素史克新专利政策将惠及不发达国家
2、AACR 2016：发布8项重要临床研究成果

来源：MedSci

2016美国癌症研究协会年会上于4月16 - 20在新奥尔良举行，主题是“通过科学治疗癌症。”

这个项目包括超过6000分研究报告，突出了癌症治疗各个方面的临床进展。以下是此次会议8个主要进展的概述。

大会副主席Joe Biden在4月20日发言称，癌症研究重新设计计划对帮助加速癌症诊断和治疗的发展是必要的。

根据I-SPY 2试验结果，HER-2阳性乳腺癌女性使用ado-曲妥单抗emtansine (Kadcyla, Genentech)和帕妥珠单抗(Perjeta, Genentech)新辅助治疗比标准治疗——紫杉醇+曲妥珠单抗治疗表现出更多的益处。

MINDAC 3 期临床试验表明，一种称作 MammaPrint (Agendia)的基因诊断方法可以预测早期乳腺癌患者中能从辅助化疗中获得最大益处的人群。

使用抗PD-1抗体pembrolizumab作为一线系统治疗可诱导高级别默克尔细胞癌的高反应性。研究人员报道中位无进展生存期 PFS是9个月，传统化疗的患者PFS是3个月。

根据CheckMate 069研究更新结果，使用nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) 加 ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb)对于首次接受治疗的BRAF野生型黑色素瘤患者表现出统计学的显著PFS益处，同时有更高的2年OS 率。

至少有1/3积极预处理的黑色素瘤患者在接受后续的nivolumab治疗后存活了5年。这是传统转移性黑色素瘤患者5年生存率的2倍。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心 Filip Janku教授讨论了液态活检是如何帮助检测牵扯的基因改变，检测患者的治疗反应和加强对治疗耐药性的理解。然而，目前还是倾向于使用组织活检。

使用nivolumab治疗对于以铂类为基础的难治性复发和转移性头颈部鳞状细胞癌，提高了癌患者的OS。研究证实了其有效性，无论病人的PD-L1或HPV状态怎样。

【行业信息】
1、2016年第一季度中美获批上市新药对比及竞争

                               
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　　2016年一季度刚过去不久，中美纷纷晒出新药成绩单。作为全球的主流医药市场，美国FDA批准上市的药品具备前沿性和一定风向性，是很多医药企业制定研发计划的重要参考。而我国根据自身国情，决定了批准上市的药物，更多侧重在需求较广或者常见疾病领域。

　　

　　新药上市情况

　　

　　美国2016年一季度批准的新分子实体和新生物制品共6个，但比2015年同期的10个新药有所减少。药物涉及癫痫、哮喘、银屑及肝脏用药几大领域（见表1），其中默沙东的Zepatier更是属于突破性新药。

　　我国从CFDA官网发布的公告可见，2016年1-3月，批准上市的药品数量逐月递增，一季度共批准上市的药品申请44件，均为化学用药，其中国产药39件，占了88.7%，进口药5件（见图1）。按剂型类别分，原料药有22件，制剂药21件（以注射剂为主导，喷雾剂仅有1件）。

　　从药品申报的分类来看，批准的药品制剂均是化药6类，批准的3.1类药物仅有原料药一个品种，即天津生物化学制药和河北常山生化药业的那屈肝素钙。而从药物的类别看，11个品种涉及了感冒咳嗽、抗感染、抗血栓、过敏性鼻炎等10个类别（见表2），更多的是常见疾病类用药。

　　

　　1.1类新药申报热情高

　　

　　从我国近年来CDE公布的报告来看，企业的研发创新能力在不断增强，如一季度CDE批准临床的1.1类新药品种超过30个（见图2），甚至有些是首创，涉及范畴最热门的适应症是肿瘤。自从推行了重大专项审批通道后，审批速度无形加快，三个月比较，一月获批临床的品种最多。随着新的化学药注册分类的实施，1.1类新药属于境内外均未上市的创新药，给予的临床价值和技术含量珍贵度毋庸置疑。虽然从临床试验到批准上市还有较漫长的道路要走，虽然和国际新药研发存在一定差距，但也看见我国很多优秀的企业在研发创新道路上奋起勇追的可喜场面。

　　

　　重点上市类别分析

　　

　　一季度批准的抗酸及溃疡类药物有艾司奥美拉唑钠注射剂，涉及江苏奥赛康药业和正大天晴药业，获批类别是化药6类。艾司奥美拉唑属于质子泵抑制剂，该类药物能快速抑制胃酸分泌和清除幽门杆菌，治愈消化性胃溃疡，属于现阶段消化系统临床使用的主流用药。

　　根据米内网数据库显示，样本医院质子泵抑制剂2010-2015年的销售年复合增长率达13.5%，呈逐年上升态势。从竞争来看，同类品种的竞争厂家有近200家，细化到药品品种的销售情况，兰索拉唑和泮托拉唑位居第一和第二位，两者竞争力势均力敌，市场份额均在20%左右（见图3），而埃索美拉唑位居第四位（2014年药典把埃索美拉唑改称艾司奥美拉唑，2015版药典生效前的申报均是埃索美拉唑）。现阶段在市场上销售的埃索美拉唑镁肠溶片主要由阿斯利康占主导地位，我国重庆莱美药业所占份额暂未能超过2%。

　　从CDE审评中心的数据查询发现，截至4月13日，仅2016年申报的拉唑类产品受理号就有24个，含9个新药申报受理号。而同是“埃索美拉唑钠”的申报就有7家企业，含2个新药申报，其余为仿制药申报。新批准上市的艾司奥美拉唑钠与现有品种艾司奥美拉唑镁略有差异，具一定新颖性，但在面临质子泵抑制剂市场集中度相对较高的竞争局面，前有强敌后有追兵，是否能发挥优势，打开一片天地，有待考验。

2、“溶出”还是“BE”，何为临床疗效“金标准”
　《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》规定：“应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。”

　　一时间业界出现了“溶出派”和“BE派”两大阵营的对峙，“究竟谁才是临床疗效一致性的金标准”也引发了诸多探讨。在4月21-22日召开的第六届亚洲仿制药国际峰会上，多位业内专家就如何正确看待体外溶出与BE试验给出了各自的答案。

　　

溶出试验还是BE试验

　　目前，国际上多采用BE试验作为仿制药物上市的批准证据。尽管体外溶出试验具有操作方便快捷、花费少、重现性好等优点，并且具备潜在的BE试验预测力，但其并不一定能真实反映体内生物等效性。

　　多位与会专家均表示，进行体外溶出试验最重要的目的在于提高体内BE试验的成功率。体外溶出一致，体内生物等效的概率会大大提高；体外溶出不一致，也可能会出现体内生物等效的情况。在对药物体内吸收机理足够了解的条件下，企业也可以在体外溶出不一致的情况下进入BE试验，最理想的情况是在进入BE试验之前就确保体外多条溶出曲线做到一致。

　　“四个溶出介质中，两个一致两个不一致，关键在于判断哪条溶出曲线更有预测力，具有什么样的生理含义。”中国药科大学教授杨劲认为，如果企业竭尽全力后发现溶出曲线依然存在不确定性，可以考虑进入BE试验。他强调，体外溶出只是人体生物等效的指标之一，每一种检测方法各有利弊，很难用单一的检测方法解决所有的问题，企业要善于利用各种工具组合起来解决不同的问题。

　　越洋医药开发有限公司董事长闻晓光表示：“不要机械地理解为四条曲线，做得越多，进入BE试验的时候心里越有底，我鼓励企业尝试在各个介质条件下进行溶出试验，这是为我们自己好。”

　　此外，杨劲还提示，要特别关注药物浓度-时间曲线下面积（AUC）、最大血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等关键指标的变异值，估算试验的偶然变异和制剂间的差异，有助于确定正式试验的样本例数，以便企业判断BE试验的相关预算。

　

BE试验豁免有难度

　　“仿制药和原研药在原料辅料、处方工艺方面的差异，设计不合理，试验执行等多种因素都可能造成BE试验失败。”对此，杨劲建议企业多讨论、多交流，试验前要对暴露水平影响敏感因素进行预估和控制，预先演练试验过程，从而更好地磨合研究队伍，“依据预BE试验结果，对比原研药和仿制药的体外释放特点和体内药时曲线特点，理解药物吸收机理，明确限速步骤，同时对体内AUC、峰浓度、变异等影响分开讨论，进一步优化处方工艺。”

　　然而，无论从时间上还是资金上来看，BE试验都为企业带来了不小的压力。CFDA于4月8日下发的《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》规定，符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许采取体外溶出度方法进行一致性评价，具体品种名单由CFDA另行公布。

　　“这提示我们，有些药物是否可以通过体外足够多的试验尽量减少体内试验，达到豁免标准？”中山大学药物制剂工程研究中心主任吴传斌教授建议， 采取BCS1类药物首选申请BE豁免的策略，BCS3类药物在做好体外一致的情况下，特别是15min溶出大于85%的品种，应争取做到BE试验十拿九稳。    

　　不过，华力康生物科技有限公司执行董事兼首席科学官王泽人博士提出了疑问，“基于BCS1类的生物豁免需要满足三个条件，高溶解性和快速溶出相对较容易证明，关键是高渗透性，如果申报资料的英文说明书或者FDA生物等效性指导原则上标明该药物的绝对生物利用度是100%，是否还需要每家企业做渗透性验证试验？”

　　据一位熟悉国外仿制药研发的业内人士介绍，测定药物渗透性的试验难度很大，不容易找到具备相关仪器和技术的实验室，并且花费的成本与BE试验相差无几。“虽然FDA在2015年5月把生物等效豁免拓展至BCS3类药物，看上去口子更宽了，但借鉴其申请及批准BE试验豁免药物的实际经验，国内BE试验豁免落地还是存在一定的难度。”

　　

评估风险很关键

　　在北京金城海创生物科技有限公司CEO王海盛看来，不同品种本身的特性也为BE试验的成功与否带来了不确定性，比如有些品种只要能够控制批次之间的差异，通过BE试验的概率就很高；有些品种即使能够保证体外溶出一致，BE试验仍然存在很高的失败风险，所以企业应当首先考虑参比制剂确定、BE试验成功率较高的品种。“希望国内企业一方面可以积极主动参与一致性评价，另一方面借助行业协会的力量抱团形成统一的声音，解决进口替代和医保支付可及性的问题。”

　　据了解，在四条溶出曲线一致的情况下，美国市场一次性通过BE试验的成功率在50%左右，如果前期进行的预BE试验能够取得成功，正式BE试验成功率可以提高到80%。

　　有专家指出，即使把原研药与原研药进行比较，也会存在一定概率等效药品不等效的现象。为了避免这种情况，建议企业依据风险高低做好顶层设计，明确执行路径和关键步骤。“以往100%通过BE试验的现象不复存在了，企业要做好有可能会失败的心理准备。”

3、首度有药企公开叫板药审改革

来源: 羊城晚报

医药网4月22日讯　自去年8月份国务院正式印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（以下简称《意见》）起，药品的注册审批改革正式拉开大幕。然而，这个出于提高药品质量考虑的药审改革很快引来一连串问题。如改革前已申请且已被受理、如今正在走流程的药品怎么办？药品质量一致性评价怎么做？近日，有药企直接提起行政复议，要求国家食品药品监督管理总局对药品注册改革方案的合法性进行重新审查。这也是首度有药企公开叫板药审改革。国家食药监总局已于4月12日正式受理了此申请。

　　药审改革带来新问题

　　数据显示，目前已批准的药品注册文号16.8万多个，但当中，仿制药占90%以上，其他10%包括中药、生物制品，和极少的新药。而就在这近17万个批文中，实际生产销售的又只有约5万个，大量批文在睡大觉。更严重的是，不少企业在药品注册申报中弄虚作假。

　　这一系列问题都迫使有关部门必须对药品注册审批进行改革。去年8月份国务院正式印发《意见》后，今年3月4日，国家食药监总局发布化学药品注册分类改革工作方案（以下简称“方案”），4月1日又发布《关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》的有关事项（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）。

　　不过，药审改革拉开大幕，也出现了新的问题。随着药品注册改革的开展，部分此前符合条件且已被受理的注册件因此而变成了不符合申报要求而被“扫地出门”，引来企业的不满。广东的柏赛罗药业就是其中一家。

　　有药企原注册申请被“枪毙”

　　柏赛罗公司董事长贝庆生告诉羊城晚报记者，该公司在2003年5月就提出了格列齐特缓释胶囊注册申请，获得受理，并于2004年6月获得临床试验批准。然而历时多年的临床试验结束后，2016年3月决定向药监部门提交新药生产的申报资料，没想到很快就收到了国家食药监总局的《药品注册申请不予受理通知书》。理由是，新的化学药品注册分类已实施，申报资料不符合要求。

　　新的方案对化学药品注册分类类别进行了调整，分为：境内外均未上市的创新药（1类）、境内外均未上市的改良型新药（2类）、境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品（3类）、境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品（4类）、境外上市的药品申请在境内上市（5类）等5个类别。

　　记者在国家食药监总局数据库中查到，目前涉及格列齐特片剂、胶囊、缓释片、缓释胶囊等剂型的批号共有120个。其中，已经有两家企业拥有格列齐特缓释胶囊的批文。也就是说，柏赛罗公司并非第一家申请格列齐特缓释胶囊的企业。

　　贝庆生认为，自己的格列齐特缓释胶囊有效成分含量和已上市的两家不同，按照新的化学药品注册分类，申请的是2类新注册药。根据方案要求，属于改良型新药的，要证明比改良前具有明显的临床优势。而在改革前提交申请的柏赛罗公司，显然没有准备上述材料。

　　药企要求重审改革方案

　　对此，贝庆生有不同看法。根据方案，方案发布实施前已受理的化学药品注册申请，可以继续按照原规定进行审评审批，也可以申请按照新注册分类进行审评审批。“既然我们没有申请，那就应当按照原规定进行审批。不应该以方案为由拒绝受理。”

　　贝庆生更认为，方案并不是规章，只是规范性文件，不能作为实施行政许可的依据。国家总局根据方案作出行政行为适用依据错误。

　　 “而且食药监总局不予受理决定时并未充分说明理由，到底依据什么作出的不予受理决定？”贝庆生说，“我们的申请早在2003年就获得受理，也进行了多年的临床，投入了300多万元，现在突然就说不予受理，让企业难以接受。”

　　为此，今年3月28日，柏赛罗公司向食药监总局提起行政复议，要求撤销《药品注册申请不予受理通知书》，并对《化学药品注册分类改革工作方案》进行附带审查。这是药品注册改革大幕拉开以来，首次有企业要求对改革方案的合法性进行审查。国家食药监总局已于4月12日正式受理了此申请。

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