仿制药一致性评价（问题解答）

常见问题解答

1.问：化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗？

答：国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求，但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究，主要目的是预BE能够规避正式BE试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助。

2.问：预试验是否可以不过伦理直接做？

答：这个不仅不符合法规的要求，而且不符合伦理的要求，不可以。

3.问：预BE试验一般都是多少例合适？

答：根据药物在人体内的变异性，预BE的受试者例数一般为6~12例，变异性越小，例数越少。

4.问：如果预试验的结果初步判断等效，是否可以纳入正式试验中？

答：不可以，首先在BE研究的指导原则中，明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中，而且从统计假设上讲，预试验和正式试验是不同的统计假设。

5.问：预BE的试验结果要体现在总结报告中吗？

答：要体现，如果进行了预BE试验，在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果，比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等，在最终的总结报告中预试验要有体现。

6.问：BE试验的受试者是否必须有男女两种性别？

答：按照新的BE研究指导原则，除非仅用于单一性别的特殊药物，多数药物的BE研究要包含一般的人群范围，也就是必须包含男性和女性。

7.问：针对老年用药，指导原则要求尽可能纳入老年受试者，有没有例数的要求？

答：按照新的BE研究指导原则，主要针对老年患者使用的药物，在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者，但是没有具体例数的硬性要求，所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者，具体纳入的情况根据实际情况决定。

8.问：BE试验的样本量的估算如何进行？

答：BE试验的样本量主要受两个因素影响，其1是药物API的个体内的变异性，其2是试验制剂与参比制剂的差别，所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算。

9.问：BE试验的样本量不足是否可以增加？

答：BE试验的样本量是可以增加的，但是必须在方案确定的时候就确定好，而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加，如果试验方案没有约定可以增加，试验结束后发现样本量不足，这种情况下是不能够再增加的。

10.问：目前BE研究的费用大约是多少？

答：一般的品种大约在250万~350万，主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定，如果是高变异性药物，如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目，费用会大幅度提高，需要根据具体的项目而定。

11.问：多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以？

答：一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究，其它规格的都可以豁免，但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的。

12.问：仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种？

答：目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究，是针对一致性评价颁布的，是否适用于化药4类，CDE没有参与指导原则的起草，目前并不确定，但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE。

13.问：在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者？

答：法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者，但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况，为了试验操作的方便，都是一次招募到所有的受试者。

14.问：长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计

答：对于半衰期较长的口服常释制剂，若试验设计了足够长的清洗期，仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究。交叉试验难以实施时，可采用平行试验设计。无论交叉设计还是平行设计，均应有足够长的生物样品采集时间，以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段。可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量。如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞。但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则不能采用截取的AUC评价生物等效性。

15.问：什么是高变异性药物？为何这类药物的BE研究比较难？

答：高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%，由于在BE试验中，个体间的差异对受试者例数影响比较小，而个体内的差异对受试者的例数影响大，变异性超过30%，将大大影响受试者的例数，可通过统计学的计算，如果双交叉的例数增加的不是特别多，建议采用双交叉的试验设计，如果增加的例数特别多，可以考虑采用重复试验设计的方法，不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高。

16.问：如何知道一个药物是否是高变异性药物？

答：主要根据文献的报道，许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性，如果不能够获得其变异性，可以通过预BE试验来获得。

17.问：BE项目过伦理医药都需要哪些资料？

答：不同的医院要求不完成一致，但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等。

18.问：外用药需要做BE吗？

答：一般而言外用药不用做BE，但是如果是通过透皮吸收，吸收到体内再发挥药效，并能够测定血药浓度的，可以进行BE研究，需要具体项目具体分析。

19.问：进行BE备案时，稳定性需要研究多少时间？

答：按照目前备案表的要求，化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据；一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据。

20.问：如果标准品目前国内没有卖的，是必须购买国外的还是自己标定的也可以？

答：可以自己标定，但是比较麻烦，由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦，直接买到就可以用，如果国内买不到，建议购买国外的，而且有对应的标准，如：EP、USP等。

21.问：目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限，可以在国外做吗？比如印度等国家？

答：不可以。

22.问：肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂，是否可以豁免BE？

答：肠溶制剂属于调释制剂，BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE，肠溶制剂不属于口服常释制剂，不存在豁免BE的可能。

23.问：目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张，会不会放开？

答：按照目前的政策，BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行，看目前的形势，很快会放开。

24.问：溶出曲线与生物等效性的关系？

答：目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性，但是溶出曲线对得上后，生物等效的概率大大提高，而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段，所以必须进行溶出曲线的研究。

25.问：已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办？

答：由于化药6类已经是申报生产的品种，已经进行过工艺的核查了，如果工艺变化比较大的话，原先的批件都相当于作废了，只能按照新的备案制重新进行申报了。

26.问：地产化的产品是否可以作为参比制剂？

答：原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致，是可以作为参比制剂，但是需要原研厂家证明其一致。

27.问：药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗？

答：可以是不同批号的产品，但是在BE研究期间是不允许更换批次的。

28.问：如果参比制剂只有500mg，而试验制剂是250mg，是否可以口服两片试验制剂？

答：这个要看药物的药代动力学参数，看它是不是线性的，结合具体情况具体分析，目前多数专家认为可以。

29.在美国橙皮书中，参比制剂有相应的规格，如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致，是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂？

答：目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂，建议选择相同规格的制剂作为参比制剂。

30.问：原研厂家最早开发剂型是片剂，后来又开发了胶囊，选择哪个作为参比制剂？

答：如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究，可以作为参比制剂，如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的，胶囊一般不可以作为参比制剂。

31.问：BCS（生物药剂学）的分类是怎么回事？

答：BCS（生物药剂学）是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架，按照溶解度和肠道的膜通透性的不同，可以把药物分为四类；

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32.问：如何查询药物的BCS分类？

答：一般常用的药物能够通过查阅文献获得，只有少数药物查不到，如果在各种文献查不到，那就需要自己做研究。

33.问：生物等效豁免？

答：根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：

第一类：高溶解性、高渗透性（High Solubility- HighPermeability）

第二类：低溶解性、高渗透性（Low Solubility-High Permeability）

第三类：高溶解性、低渗透性（High Solubility-LowPermeability）

第四类：低溶解性、低渗透性（Low Solubility-Low Permeability）

BCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免

（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．药物具有高渗透性；

3．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

（二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；

3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。

同时基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：

（1）治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。

（2）口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。

34.问：生物等效研究总体设计?

答：根据药物特点，可选用（1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；（2）两制剂、单次给药、平行试验设计；（3）重复试验设计。

对于一般药物，推荐选用第1种试验设计，纳入健康志愿者参与研究，每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计（重复试验设计）是前两种的备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四周期）。重复试验设计适用于部分高变异药物（个体内变异≥30%），优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。

对于高变异药物，可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。

35.问：生物等效研究受试者的选择

答：受试者的选择一般应符合以下要求：

1）年龄在18周岁以上（含18周岁）；

2）应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别等；

3）如果研究药物拟用于两种性别的人群，一般情况下，研究入选的受试者应有适当的性别比例；

4）如果研究药物主要拟用于老年人群，应尽可能多地入选60岁以上的受试者；

5）入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力。

筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。

36.问：生物等效研究参比制剂的选择

答：仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂，以保证仿制药质量与原研产品一致。

37.问：餐后生物等效性研究

答：食物与药物同服，可能影响药物的生物利用度，因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。

对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。

对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外，均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。

38.问：口服溶液剂生物等效研究

答：对于口服溶液、糖浆等溶液剂型，如果不含可能显著影响药物吸收或生物利用度的辅料，则可以豁免人体生物等效性试验。

39.问：常释制剂（片剂和胶囊）及多规格生物等效研究

答：对于常释片剂和胶囊，建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。若最高规格有安全性方面风险，在同时满足如下条件的情况下，可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究：

1）在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征；

2）受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似；

3）受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性。

若同时满足以下条件，其他规格制剂的生物等效性试验可豁免：

1）试验规格制剂符合生物等效性要求；

2）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；

3）各规格制剂的处方比例相似。 制剂处方比例相似是指以下情况：

1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。

2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

40.问：上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择

答：上市后变更研究的需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时，推荐采用原研药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品作比较。

41.问：口服混悬剂生物等效研究

答：口服混悬剂通常需进行生物等效性研究。其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同。

42.问：调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择

答：调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂。建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推荐进行多次给药研究。

上市后变更研究的在需要进行生物等效性研究时，建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂，而不是与变更前的产品作比较。

43.问：调释制剂其他规格制剂的生物等效性

答：若以下条件全部满足，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性：1）其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似；2）其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同；3）各规格制剂体外溶出试验结果相似。建议至少在3种不同pH溶媒（例如pH1.2，4.5和6.8）中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性。

44.问：咀嚼片生物等效性研究的给药方法

答：咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书。如说明书中要求吞咽之前先咀嚼，则进行生物等效性研究时，受试者需咀嚼后吞咽给药。如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服，则生物等效性研究时，要求以240mL水整片送服。

45.问：生物等效研究的检测物质

答：一般推荐仅测定原形药物，因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异。对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物，如果同时满足以下两点，则应同时予以测定：

1）代谢产物主要产生于进入体循环以前，如源自首过效应或肠道内代谢等；

2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物。建议以原形药物评价生物等效性，代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。

如果原形药物浓度过低，不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息，则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性。

46.问：生物等效研究预试验的作用

答：正式试验开始之前，可在少数志愿者中进行预试验，用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间，以及获得其他相关信息。

47.问：生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析

答：预试验的数据不能纳入最终统计分析。

48.问：生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用

答：（1）空腹试验：试验前夜至少空腹10小时。一般情况下，在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂。口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药。

（2）餐后试验：试验前夜至少空腹10小时。受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时准时服用试验药，用240mL水送服。

（3）服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水，其他时间可自由饮水。服药后4小时内禁食。每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐。

（4）通常最高规格的制剂可以一个单位（单片或单粒）服用，如生物样品分析方法灵敏度不足，则可在安全性允许的条件下，在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂。

（5） 试验给药之间应有足够长的清洗期（一般为待测物7倍半衰期以上）。

（6）应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%。

49.问：生物等效试验药物是否需要留样

答：试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样。试验药物应留样保存至药品获准上市后2年。

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