中成药上市后再评价临床试验政策法规及操作规范探讨

2014-04-23 李博等 中国临床试验

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本文作者：

李博，高蕊，李睿，陆芳，訾明杰，唐旭东，

中国中医科学院西苑医院药物临床试验机构

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原文发表于中国新药杂志2014年第23卷第6期。

文章由CCT摘自网络并编辑，仅为本微信内朋友相互交流学习之用，谢绝转载。

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【摘要】
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目的:

        探讨国外药品上市后再评价的法律法规及操作规范，为中成药上市后再评价的法律法规及操作规范目前正在制订，提供参考。

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方法:

       纵览当前国际国内的上市后再评价，尤其是中药的上市后再评价的法律法规及规范标准，进行总结，归类和比较。

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结果:

        WHO、美国、欧盟，亚太地区等的上市后再评价的法律法规及操作标准，并得到中国当前的上市后再评价的法律法规及操作标准进行剖析。结论:当前中药上市后临床评价的法律法规主要是:《药品再评价管理办法(草案)》，临床操作标准是《药品上市后临床试验指导原则(草案)》。

思考与展望:

        当前国内的法律法规还不健全，很多技术规范还没有进行修订和征求意见阶段尚未正式发布，尚无专门的中药上市后评价的相关法律和操作规范。建议专门起草当前的中成药上市后再评价的法律及技术规范研究并尽快发布。

【正文】

       药品上市后再评价是对药品上市前研究的必要补充及上市后研究的全面总结，是药品评价过程的重要阶段，具有举足轻重的地位。由于我国药品上市后再评价尚缺乏相关法规制度要求，造成上市后再评价以自发研究为主的局面，但存在“研究目的单一，方法多样、人力、物力资源分散”随着药品安全性事件的频发，中药的上市后再评价也逐渐得到重视。

       本文目的在于探讨中药上市后再评价的法律法规及操作规范，为中药上市后再评价及上市后再评价临床试验的开展，提供思路参考。

1. 上市后再评价的概述及定义

1.1 概念的提出

药品上市后再评价的时间是在20 世纪60 年代，发源于欧洲、美国、日本等国家和地区。不同的国家有不同的定义。英国《上市后药品安全评价的指导原则》:“上市药品的安全性评价(safety assessment ofmarketed medicines，SAMM)，以评价临床实践中的上市药品的安全性为目的而进行的正式研究”。《欧盟人用药品风险管理制度指南》:“上市后研究实施目的是为了确定前期未了解的安全问题，调查可能的危险性，或者确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题”。美国食品药品管理局(FDA):“药品批准上市后所进行的研究，以确认药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性”。

1.2 国内的概念及发展

根据国际的研究成果，国内学者专家对上市后再评价进行了3 个层次的定义:① 根据最新研究水平，从安全，有效，经济方面做出评估。② 通过监测和试验，在扩大受试人群的情况下做出风险/效益评估。③ 运用循证原理，对是否符合合理使用原则，做出综合性评价。

1.3 上市后评价的目的

从概念来看，上市后再评价主要有以下几个主要目的:① 评价药物在大范围人群内使用的有效性。② 评价针对特殊人群的药物疗效。③ 评价药物是否优于其他常用药物。④ 探讨新的适应症或者修改适应症内容。⑤ 评价用药剂量的合理性。⑥ 评价影响因素( 制剂类型、患者年龄及生理状态、并发症、合并用。

1.4 中药上市后评价结果的管理

上市后再评价要达到上述的目的，所以，根据上市后再评价的研究，我们可以运用如下手段，进行处理:① 由于结果不明确，这个药品需要继续深入研究。② 根据扩大样本的研究，需要产品说明书的修订。③ 根据特殊人群的研究，我们需要修改注意事项。④ 经过重新研究，这种药品暂时不适合市场流通，风险大于收益，所以，这种药品需要重新注册，甚至召回和撤市。

2. 上市后再评价的法律法规依据

世界各国均制定了相关的法律法规，以确保药物上市后评价的合法合理。

2.1 WHO 药品上市后再评价法规

首先应该关注和上市后再评价相类似的药物警戒。药物警戒是指发现、评价、认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学活动。药物警戒的范围包括:不合格用药，用药错误，缺少药物功效报告，在缺乏科学数据的情况下扩大适用证，中毒报告，药物滥用和误用，药品的联合使用时可能出现的问题，从生产，临床前研究，临床研究，上市后，成熟产品所有的__风险新号。

第二，WHO 发布了《药物安全性:WHO 药品不良反应的检查与报告指南》，需要报告的不良反应包括:① 新药的可疑反应。② 既往药品非预期可以的ADＲ。③ 某种已知的ADＲ 发生率上升。④ 可疑的相互作用。⑤ 特殊的ADＲ 药物滥用及妊娠不如用药。⑥ 撤药伴有可疑的ADＲ。⑦ 用药过量或用药差错。⑧ 疗效不明及药品缺陷。而不良反应报告表填报的内容包括:① 患者信息及基本情况。② 不良事件的描述和相关病史。③ 怀疑的药品通用名及商标，剂量以及激发后的时间再现。④ 报告者的情况。

第三，《WHO 药物警戒体系草药安全性监测指南》是WHO 制订的，它在药物警戒体系内开展和实施草药安全性监测提供了切实可行的技术指导，并将草药的安全性监测与现行的“世界卫生组织国际药品监测合作计划”所监测的药品进行了比较并加以区分。尽管在制备和使用不同种类的药品时会存在管理上和文化上的差异，但从药物警戒的角度来说都是同等重要的。

该报告主体和收集机构为:专业卫生保健人员、医生护士药师、患者及生产企业。报告信息包括:① 个人情况(尽量使用健康信息代码)。② 患者基本情况。③ 可疑的草药产品( 药用部位，产地……)。④ 使用的具体情况( 剂量，剂型，起止时间)。⑤ 适用证及用药原因。⑥ 不良反应的情况及激发情况。⑦ 合并用药情况。⑧ 危险因素( 年龄、肾功能不全、用药史)。⑨ 报告人的信息。

2.2 美国上市后再评价法规

美国上市后再评价主要依据以下5 个方面:①《美国联邦法典》关于上市后药品再评价制度。② FDA 对药品上市后的监测。③《美国卫生系统药师协会药物不良反应监测和报告指南》。④ 上市后研究承诺制度。⑤ 美国的药品召回制度。

2.3 欧盟药品上市后再评价法规

欧盟上市后再评价法规包括:①《欧盟药品管理法》(第9 卷A 部分)其主要内容包括:再评价的机构及职责;再评价的技术规范。② 英国药品上市后再评价法规包括，《英国上市药品安全评价指导原则》;英国药品上市后不良反应报告法规制度等

2.4 亚太地区药品上市后再评价法规

澳大利亚药品上市后再评价法规包括:《贸易惯例法》、《医药产品法》、《医药产品统一召回程序》;日本上市药再评价相关法规包括:日本药品上市后监测制度和日本药品不良反应救济制度。

2.5 中国药品上市后再评价法规

我国药品上市后评价的特点是:虽然起步晚，但是进步快，知识目前并不完善，模仿国外的成分较多，由此目前存在着很大的发展机遇与挑战，当前的相关法规包括:《中华人民共和国药品管理法》，《中华人民共和国药品管理法实施条例》，《药物临床试验质量管理规范》，《药物非临床研究质量管理规范》，《药品注册管理办法》，《药品不良反应报告和监测管理办法》，《药品召回管理办法》，《药品说明书和标签管理规定》等。

其中《药品注册管理办法》包括了新药监测和药品再注册;而《药品不良反应报告和监测管理办法》中不良反应报告制度及药品不良反应的评价与控制对上市后出现的不良反应如何处理，做出了明确的规定，提供了法律依据。同时《药品召回管理办法》相关规定，指出了药品安全隐患的调查与评估;并有召回制度以监督药品的流通。

3. 中药上市后评价的操作规范

3.1 国际上的操作规范

国际上的操作规范主要是关于GCP，GCP 是各期临床试验的主要方法，也是上市后评价的主要参考核心原则。

首先是Handbook for GoodClinical ＲesearchPractice (GCP) Guidance for Implementation 目的是为在人体进行生物医学研究而建立的、供全球采用的标准。它是以一些高度发达国家包括澳大利亚、加拿大、欧洲共同体国家、日本、北欧国家和美国已颁布的规定为基础的，不可避免地在内容和侧重点上与这些国家的临床试验管理规定有所不同，但为保证道德上和科学上的完整性，临床试验所需满足的先决条件和应用的原则是相一致的。它的目的只是提供一个国际上有效的补充标准。本指南不仅论及研究者，也论及伦理审查委员会、药品制造商和其他的研究申办者以及药品管理当局。

其次是Guidance for IndustryE6 Good ClinicalPractice: Consolidated Guidance ICH-GCP 指导原则的目的是为欧盟、日本和美国提供统一的标准，以促进这些管理当局在其权限内相互接受临床数据。本指导原则的发展考虑了欧盟、日本、美国，以及澳大利亚、加拿大、北欧国家和世界卫生组织的现行GCP, 来自于ICH InternationalConference on Harmonization

3.2 国内操作规范

国内中药上市后操作规范制订的法律依据尚未发布，2007 年4 月17 日，国务院办公厅就在《关于印发国家食品药品安全“十一五”规划的通知》中提出，制定实施《药品再评价管理办法》，2009 年5 月，国家食品药品监督管理局安监司药品警戒与评价处和药品评价中心召集众多专家，在北京召开了《药品再评价管理办法》( 以下简称《办法》)起草联席讨论会，与会专家就《办法》起草中遇到的问题进行了充分的讨论，并逐条对《办法》征求意见稿进行了修改、完善。讨论中，专家们表示，作为药品再评价体系中重要内容的药品上市后研究，必须得到足够重视。并起草了《药品再评价管理办法(草案)》。根据管理办法，2009 年2 月20日，发布了操作规范，国家药监局发布了《药品上市后临床试验指导原则( 草案)》。目前，这个《办法》及《指导原则》均在试用和修改中。

3.3 当前中药上市后再评价相关的其他操作规范

由于中药上市后评价的特点，根据《药品上市后临床试验指导原则( 草案)》的描述，中药上市后再评价，需要参考其他临床各科的指导原则，大致包括以下一些指导原则:

国家药监局正式发布的包括:《中药新药临床研究指导原则(2002 版)》，这是临床各科临床试验的大综合，是当前中药临床试验及研究最主要的参考依据。

随着时间的发展，部分病种针对自身的特点，制定了独立的临床试验技术指导原则。包括《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床试验技术指导原则(2007 版)》及2011 年7 月8 日发布的《中药、天然药物治疗冠心病心绞痛临床研究技术指导原则2011 版》、《中药、天然药物治疗女性更年期综合征临床研究技术指导原则2011 版》。

由于近年来中药注射剂安全事件频发，2010 年3 月29 日，国家药监局发布了《关于征求中药注射剂安全性再评价相关技术评价指导原则意见的函》，正在广泛征求意见。

据笔者参加的多个学术会议的报告，目前其他一些病种(例如卒中等)，也在起草相应的临床试验研究技术指导原则。

4. 《药品再评价管理办法(草稿)》

2007 年4 月17 日，国务院办公厅就在《关于印发国家食品药品安全“十一五”规划的通知》中提出，制定实施《药品再评价管理办法》。2009 年5__月，国家食品药品监督管理局安监司药品警戒与评价处和药品评价中心召集众多专家，在北京召开了《药品再评价管理办法》起草联席讨论会。

《办法》共有六个部分，五十九条。其中第一部分，总则八条，提出制定本办法的目的和基本方法以及总的原则;第二部分，基本要求，对再评价进行了分类和解释;第三部分针对常规再评价与有因再评价研究的备案与管理做出了说明，并详细规定了停止上市后研究的情形;第四部分是研究结果的评价;第五部分根据研究结果，进行的信息发布及风险控制;最后一部分是补充说明，及执行本办法的主体，其中正式实施日期，尚未确定。

5．《药品上市后临床试验指导原则(草案)》

2009 年2 月20 日，国家药监局发布了《药品上市后临床试验指导原则(草案)》。《指导原则》共分为4 个部分，第一部分前言，描述了目的、原因和特点。其中上市后评价的目的，是扩大对上市药品有效性的了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性。上市后评价的原因，是由于药品上市前临床试验的局限性。并指出上市后药品临床试验在临床设计中应充分考虑上市后特点，并遵从《临床试验质量管理规范》。

前言还阐述了《指导原则》的目的，旨在使申办者正确理解上市后临床试验，在遵守药品上市后临床试验规范的同时，合理设计并规范操作临床试验，为临床安全合理用药提供科学依据。同时指出了指导原则的范围包括:上市后再评价临床试验、有关管理部门要求开展的有效性或安全性临床试验、申办者发起的科学研究等。

《指导原则》的第二部分阐述设计规范，分为3个方面进行论述:① 把临床试验的类型分为有效性和安全性。② 对方案内容进行了规定。③ 特别强调了样本量。

《指导原则》的第三部分阐述操作规范，需要遵照GCP 的规定，并强调了一些和不同于一般临床试验的要点:首先强调了申办者质量控制以及方案的管理;其次强调了伦理委员会的重要性，第三是上市后评价的特点，参与单位众多，需要综合考虑和全面评估。随后强调的是培训和场地等条件可以满足。临床试验过程中出现不良反应应按《药品不良反应监测管理办法》报告;超过一年的临床试验应有年度报告(与《药品再评价管理办法》一致);强调的保密性和可追溯性和其他的临床试验相类似。《指导原则》的附录部分，区分了干预和监测研究，重点强调了样本量，介绍了根据不良反应发生率估算样本量的一个简单的方法。并用表格的形式进行明确。

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6. 中成药上市后再评价的进展、思考和展望

6.1 当前状况的总体评估

① 中成药上市后评价国内的法律法规还不健全，不利于中成药上市后评价的规范和标准。② 很多技术规范还没有正式发布，试行的技术指导原则更新速度较慢，不能够适应当前的中成药上市后再评价临床试验的发展。③ 药品上市后临床试验指导原则( 草案) 尚未正式发布，由此，中成药上市后再评价还没有一个统一的指导原则，不利于中成药上市后评价临床试验的开展。

6.2 思考与展望

中成药上市后再评价逐渐开展开来，是今后非常重要的一个方面，而法律法规的建立和修订，可以为上市后研究保驾护航，做到有法可依。建议:

第一，针对中成药的特点，参考美国的法律法规，遵守中国的《药品再评价管理办法》，尽快起草和制订中成药上市后研究的相关法律法规，做到中成药上市后研究的有法可依，笔者认为，在开展的上市后研究中，探索具有中国特色，符合中国中成药特点的上市后评价的法律法规。

第二，技术指导原则可以规范上市后评价，并让从事上市后研究的机构有一个统一的平台，得到交流和提高，建议根据中成药的特色，起草专门中成药上市后研究指导原则，并不断修订，当前的中药新药临床试验技术指导原则已经发布了几个病种，但是对于上市后评价的针对性不强，建议能够进行专门的中成药上市后评价的临床试验技术指导原则的制订。

第三，建议成立的专门的办公室或者机构，加大投入和人力，进行上市后研究的法律法规的研究以及制订，在实践中不断完善，并进行示范性研究的推广，术业有专攻，应当配备专业人员进行管理体制研究和日常管理，并探讨上市后研究法律法规及技术指导原则的学术问题，参考循证医学的理念和药物警戒的范畴，让评价更科学，让药物的全程管理更透明，建设中成药上市后评价的专业内涵。

第四，在进行的中成药上市后评价中，进行中药上市后临床试验的设计研究总结。针对上市后评价的设计特点，进行有针对性的中成药上市后评价临床试验设计的要素研究。

第五，针对中成药的不良反应，设定信号检测方案，参考循证医学GＲADE 评价体系，进行不良反应检测法律法规以及技术指导原则的制订。为准确评估药物的不良反应和安全用药，建立法律法规和研究的学术体系。

总之，中成药上市后评价的法律法规呼之欲出，随之中成药上市后评价的技术指导原则也是当务之急。通过法律法规及技术指导原则的建立和完善，可以更好的建设中成药上市后评价研究的学术体系，更好的建立药物警戒制度，客观评价上市后的中成药。

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感谢楼主，楼主辛苦