转：汤森路透：2016年值得关注的药物预测

2015年值得关注的药物现状回顾2015年1月，汤森路透公司的Cortellis 竞争情报数据库列举了11种值得关注的药物，预期这些药物将在该年（2015）被投放入市场，并在5年内达到超过10亿美元的销售额。
2019年销售额排名最高的药物有：百时美施贵宝（BMS）和Ono制药开发的抗体药物Opdivo（nivolumab）；Regeneron和赛诺菲开发的降脂药Praluent（alirocumab）；诺华公司治疗慢性心衰的Entresto（LCZ-696；sacubitril和缬沙坦）；辉瑞治疗乳腺癌的药物Ibrance（palbociclib）；Vertex开发的治疗囊性纤维化的Orkambi（lumacaftor加依法卡托）；艾伯维公司（Abbvie）治疗丙肝（HCV）感染的ViekiraPak（Ombitasvir、Paritaprevir及利托那韦片与Dasabuvir片组合包装）；Amgen和Astellas制药治疗高胆固醇血症/高血脂的药物Repatha（evolocumab）；默克公司治疗人乳头瘤病毒（HPV）感染的Gardasil9价疫苗；大冢制药和Lundbeck公司治疗精神分裂症与抑郁的药物Rexulti（brexpiprazole）；赛诺菲治疗糖尿病的Toujeo（甘精胰岛素注射液新配方）；诺华公司治疗银屑病和银屑病关节炎的Cosentyx（secukinumab）。所有11种药物均按预期进入市场，然而一年内销售额较Cortellis预测有所波动，除了Gardasil9价疫苗外（该药预测数据目前尚未披露），预期所有药物的销售额仍超过10亿美元。对2015年值得期待的药物的深入分析可参见报告“2015年获批上市新药哪些会成为“重磅炸弹”？。

2016年值得关注的药物

7种预计于2016年上市的药物预测在2020年销售额将超过十亿美元。多数销售额预测在十亿到二十亿美元之间，其中两种的销量超过二十亿美元。

两种销售额预测超过二十亿美元的药物分别为治疗慢性肝病和HIV-1感染的新药。2020年销量排名最高的药物依次为：Intercept制药和SumitomoDainippon制药开发的治疗慢性肝病的奥贝胆酸（预测销售额26.21亿美元），和吉利德公司与日本烟草共同开发的抗HIV-1感染联合制剂恩曲他滨+替诺福韦艾拉酚胺（F/TAF；预测销量20.06亿美元）；吉利德公司和杨森研发的替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林（R/F/TAF；15.72亿美元）同样用于治疗HIV-1感染；默克公司抗HCV感染药物MK-5172A（grazoprevir+ elbasvir；15.37亿美元）；艾伯维公司治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的药物venetoclax（14.77亿美元）；ACADIA制药公司治疗帕金森精神分裂（PDP）新药Nuplazid（pimavanserin；14.09亿美元）；和日本新药株式会社公司和Actelion治疗肺动脉高压（PAH）的Uptravi（selexipag；12.68亿美元）。2016年值得期待的药物及其销售预测总结如表1和图1所示。

                               
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今年的预测揭示了医药行业的几个关键趋势：对罕见病的关注日益增加，对用药更方便的固定剂量组合（FDC）治疗方案的开发热度持续，以及定价和药品获取两者间的冲突。

趋势

如本文列举的潜在重磅炸弹药物所示，2016年制药产业关键趋势为：对罕见病的关注日益增加，对用药更方便的固定剂量组合（FDC）治疗方案的开发热度持续，以及药品获取和价格承受能力。

随着研发生产力的下降，医药行业正逐渐转向治疗罕见疾病，也即孤儿病的治疗方法，罕见病通常指美国患病人数不超过20万、欧洲患病人数不超过万分之五的疾病。全球目前共有约七千种“罕见”病，影响人数约达3.5亿人。Intercept/SumitomoDainippon制药和艾伯维都计划在2016年进入孤儿药市场，推出的有望成为重磅炸弹的新药分别为奥贝胆酸（OCA）和venetoclax。

过去由于罕见病患病人数有限，以及对其病因、病理生理学及流行病学认识欠缺，孤儿药领域一直未是制药行业的关注重点。而随着孤儿药市场潜力的不断增加，重视孤儿药开发的趋势正在全球范围稳步增长。

2015年FDA批准的治疗罕见病的孤儿药的种类超过此前任何一年，2015年FDA批准的新药中，有21种（47%）为孤儿药，此前年份分别为：2014年17种（41%），2013年9种（33%），2012年13种（33%），2011年11种（37%）。该变化背后受到一系列商业驱动的刺激，包括临床开发周期缩短，批准通过率较高，独家销售权、税收抵免和用户收费豁免持续时间更长，保费定价，市场占有更快以及营销成本更低。预计这种奖励措施将继续推动孤儿药开发商业模式转变。

吉利德的FDC产品，如本文中提及的TDF/TAF产品，为该公司显著扩大了HCV和HIV市场份额。这些产品在复杂疾病管理中发挥着越来越重要的作用，如HIV感染，糖尿病和心血管疾病。FDC为制药公司和患者都带来多重受益。这些产品可为管线带来生命周期的延长和实现产品的差异化，通过增加疗效、减少用药负担，提高患者用药的方便性和顺应性。FDA允许FDC产品在监管部门批准后获得五年市场专营权，进一步刺激了FDC产品的开发。而在2014年10月前，此类产品还不能享受该保护措施。

如本文列举的潜在重磅炸弹药物所示，2016年制药产业一个关键趋势为对治疗HCV和HIV的用药更方便的固定剂量组合全口服治疗方案的开发热度的持续。药品获取和价格承受能力间的矛盾预计在2016年也将进一步显现。

价格限定

国会委员会正在调查美国创新药物价格虚高的问题。随着总统选举的临近，预计对药物价格的政治关注将持续提高。

在众多定价策略受争议的公司中，吉利德是最受人关注的一个，其治疗丙肝的药物Sovaldi和Harvoni均受到了严格的价格监管。药物提供和承受能力间的矛盾增加不仅是美国面临的问题，新药定价过高也让欧洲的医疗机构也面临着沉重负担。

诺华在为其治疗心衰的新药Entresto定价时采取了新的结果驱动定价模式，基于医院招募患者的数量进行定价，一定程度上降低了治疗成本。是否有其他公司采取类似模式仍拭目以待。这种提高成本价值、减少药品负担、扩大药品购买力的措施，可能对2016年上市新药潜在销售额产生影响。2016年，我们可能还能见证治疗PDP和PBC的两种新药的获批上市，而这两个新药都是美国在近20年来首次批准的同类新药。

慢性肝病新药奥贝胆酸（OCA）

Intercept及其在亚洲地区的合作方SumitomoDainippon Pharma开发的法尼酯X受体激动剂OCA是治疗慢性肝病的新口服药物。2014年12月向FDA递交了对熊去氧胆酸（UDCA）治疗反应不足患者或单药治疗UDCA不耐受的原发性胆汁性肝硬化（PBC）成年患者的滚动NDA。

如本文列举的潜在重磅炸弹药物所示，治疗HCV和HIV的用药更方便的固定剂量全口服治疗方案的持续开发是2016年制药产业一个关键趋势。

2015年8月，FDA授予OCA优先审查资格，其处方药申请者收费法案（PDUFA）日期设定为2016年2月29日。但在2015年12月，应FDA要求提交额外临床数据后，FDA将PDUFA日期延长三个月至2016年5月29日。而欧洲则已经在2015年6月接受了OCA治疗PBC的上市许可申请。

POISE III期临床试验中，对UDCA无反应的PBC患者表现出有临床意义的生化改善：OCA治疗组和安慰剂组患者6个月时ALP降低到上限的1.67倍以下、12个月内总胆红素降低到正常范围内的比例分别为47%和10%。PBC是一种由肝内胆管的自身免疫性破坏导致的罕见肝脏疾病，预计每年的发病率和患病率范围分别为每百万人2到24例和每百万人19到240例。

对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者进行的II期临床研究中OCA亦表现良好。由于NASH患者群更大，因此预计NASH适应症市场获益占多。NASH人群发病率约为2-3%，由于诱发因素（如代谢性疾病、肥胖、胰岛素抵抗）发生率迅速上升，因此预计其全球市场将迅速扩大。当前尚没有获批的NASH治疗药物。

由于OCA获得了NASH这一适应症的突破性疗法资格，因此有望在获得临床试验结果前开始申报。Intercept表示III期REGENERATE研究将作为NASH申报资料的基础，该研究预计于2021年完成。

如审批通过，OCA将成为二十余年来首个批准用于治疗PBC的新药。OCA在2016年的预计销售额为2900万美元，2020年增加到26.21亿美元。其竞争对手UDCA是目前唯一批准治疗PBC的药物，目前专利保护期已过。

未来更长时间内治疗PBC的可能竞争药物有当前处于研发阶段的药物GSK-2330672，A-4250，MBX-8025，NGM-282和SHP-625。Genfit公司的PPARα和δ激动剂GFT-505（elafibranor）处于II期临床研究，预计将成为OCA在口服NASH药物市场的主要近期竞争对手。吉利德变构单克隆抗体simtuzumab是赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL2）抑制剂，该注射剂也可能进入NASH市场。当前正在进行simtuzumab的II期临床开发，可能在逆转肝纤维化相关的肝硬化方面起效。

固定剂量组合（FDC）抗HIV感染药物

吉利德在继富马酸替诺福韦（TDF）后推出逆转录酶抑制剂替诺福韦艾拉酚胺富马酸（tenofoviralafenamide fumarate，TAF；GS-7340）。TAF是多种FDC配方的组成部分，包括潜在重磅炸弹药物恩曲他滨（一种逆转录酶抑制剂）+替诺福韦艾拉酚胺（F/TAF）和替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林（一种非核苷逆转录酶抑制剂；R/F/TAF），用于HIV-1感染治疗。

F/TAF配方分别于2015年4月和5月递交美国和欧盟申请，与其他抗逆转录病毒药物相结合用于治疗成人和12周岁及以上儿科患者HIV-1感染。美国PDUFA日期设定为2016年4月7日。R/F/TAF方案分别在美国和欧洲递交注册申报材料。随R/F/TAF新药申请一块提交的还有一张优先审评券，该优先审评券由吉利德从KnightTherapeutics购得。根据处方药申请者付费法案（PDUFA），R/F/TAF的NDA的审评结束日期为2016年3月1日。

F/TAF和R/F/TAF方案的申请基于III期临床研究数据，该研究评估了基于TAF的方案Genvoya（elvitegravir(埃替拉韦)/药物增效剂cobicistat/emtricitabine(恩曲他滨)/替诺福韦艾拉酚胺富马酸或E/C/F/TAF）的安全性和疗效，结果显示与基于TDF的方案Stribild（含E/C/F/TDF）相比，前者疗效达到非劣，且肾功能与骨密度（BMD）测量结果较后者有改善。Genvoya对广泛HIV感染患者有效，包括初治成人和青少年患者，病毒学抑制期换药的成年患者，以及轻度到中度肾损伤患者。此外，一项头对头III期临床试验显示，F/TAF方案的疗效与广泛使用的E/TDF联合Truvada治疗方案相比具有非劣性，对BMD和肾脏指标的影响也更小，提示其可能成为Truvada的更安全的替换用药。

艾滋病病毒感染者的寿命延长及抗逆转录病毒标准扩大化将进一步扩大HIV市场，提供重大商机。市场领头公司吉利德凭借其服用方便、每日一次、用药负担较小的产品，如基于TDF的Atripla方案（恩曲他滨/依法韦仑）、Truvada、Stribild和Complera/Eviplera（恩曲他滨/利匹韦林/TDF），占据抗HIV感染市场的主要地位。2014年，Atripla、Truvada、Stribild和Complera获得的总销售额达92.35亿美元。但TDF的专利保护将于2017年7月到期，Teva公司2017年12月将会推出Viread的仿制药，届时可能导致吉利德公司产品销量大幅下降。

TDF仿制药的上市可能导致短期内仿制药的蜂拥而至，仿制药的销售将影响吉利德公司四种含TDF药物的销量，预计这四种药物到2020年的联合销量将降低到85.89亿美元。由于TAF在美国和欧洲的专利保护期分别延长到2025年和2027年，因此TAF将有助于吉利德公司在TDF仿制药竞争中维持抗HIV感染市场的特许权。该公司开发的Genvoya是首个进入市场的含TAF新药，于2015年12月上市，其他治疗HIV的F/TAF配方药物仍在研发中。

如通过批准，TAF配方药物F/TAF和R/F/TAF将面临其他TAF配方药物的竞争，其他竞争对手还包括葛兰素史克/ViiV公司新药Triumeq，首个吉利德以外公司开发的单片剂三合一抗HIV药物，从2014年9月投入市场后帮助提高了ViiV在抗HIV感染市场的份额。预计2020年Triumeq的销售额将达到40.20亿美元。预测称2016年F/TAF和R/F/TAF的销售额将达到3.20亿美元，2020年将进一步增加到20.06亿美元和15.72亿美元。

抗丙肝感染新药MK-5172A

默克公司的MK-5172A是泛基因组NS3/4A抑制剂grazoprevir（MK-5172）和NS5A抑制剂elbasvir（MK-8742）的口服固定剂量片剂。III期临床试验中治愈率在92%到100%，其中包括初治患者和接受过既往治疗的患者，以及代偿性肝硬化和4或5级晚期慢性肾脏病患者。基于这些数据，该药于在美国和欧洲提交的注册申请资料分别包括抗1、4、6基因型HCV感染，和基因型1、3、4、6感染，提交日期分别为2015年5月和7月。

FDA对该NDA予以优先评审，其PDUFA日期设定为2016年1月28日。默克公司该新药在2013年10月被FDA授予治疗基因型1型慢性HCV感染患者的突破性疗法资格，但随后基于最近批准其用于基因型1型HCV感染，于2015年1月撤销该认定。

2015年12月默克公司再次接到不利消息，欧洲医药局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）将该药的MAA从加速审批程序上撤下，改走标准程序。据默克公司称，最终决定预计于2016年中期发布。

不含干扰素的给药方案由于消除了干扰素的副作用而显著改善生活质量，有望成为标准疗法。MK-5172A将面临不含干扰素药物市场新药的激烈竞争，包括吉利德每日给药一次的片剂Harvoni（sofosbuvir/ledipasvir）和艾伯维每日两次每日四片的Pak（ombitasvir,paritaprevir and ritonavir片剂固定组合和dasabuvir片剂）。

但2015年10月FDA发出关于ViekiraPak可能导致某些患者发生严重肝脏损伤的警告，可能重新振奋默克公司市场。如果默克能证明MK-5172A是更为安全的用药选择，则可赢得相对ViekiraPak的竞争优势。

尽管如此，考虑到Harvoni最早进入市场占有时间优势，同时又是同类药物中顶尖产品，因此与Harvoni争夺市场仍然十分艰难。当前预测Harvoni和ViekiraPak到2020年的销量将分别达到93.35亿美元和17.49亿美元，而MK-5172A在2016年的销量预计为6.36亿美元，2020年将达到15.37亿美元。吉利德和艾伯维都将因抗HIV感染药物定价过高而面临严格审查，两者的此类药物一个疗程的价格都在9万美元左右。两种药物在与药品福利管理者、保险公司和其他药品支付者的优惠定价上展开激烈竞争。随着不含干扰素、全口服抗HCV感染药物市场竞争加剧，MK-5172A与吉利德和艾伯维产品间的积极价格战将刺激抗HIV感染市场的扩大。

白血病新药Venetoclax

第二代BH3拟肽药物venetoclax（ABT-199）由艾伯维和基因泰克公司联合开发，是一种口服抗癌药，主要治疗CLL。2012年9月，venetoclax被认定为治疗CLL的孤儿药，2015年5月，被FDA授予治疗携带17p删除突变的复发性/难治性CLL的突破性疗法资格。该药于2015年11月向FDA提交治疗复发性或难治性17p删除突变CLL的NDA，2015年向EU提交MAA。

Venetoclax是美国血液学会2015年年会的亮点药物之一，超过40个会议报告均以该药在多种适应症的治疗为主题。对venetoclax的关注部分来自于II期M13-982试验的良好结果，携带17p删除突变的复发性/难治性CLL受试者中总缓解率达79.4%，12个月无进展生存率和总生存率分别达到72.0%和86.7%。M13-982试验也是venetoclax注册申报文件的基础。其他临床试验还测试了venetoclax和其他药物联合给药、用于CLL早期治疗，以及其他血液学癌症（包括非霍奇金淋巴瘤，弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤）的治疗。此外还进行了venetoclax和他莫昔芬联合治疗转移性乳腺癌的I期临床评估试验。

17p缺失突变可导致疾病高度进展且对化疗耐药。该突变在初治和复发或难治CLL病例中的比例分别约为3-10%和30-50%。此外，存在17p缺失突变CLL的患者中位生存期不到5年，因此在治疗方面仍存在很大临床未满足需求。

CLL领域的主要竞争产品有依鲁替尼（ibrutinib）和Zydelig（Zydelig），均在2014年获批。由于两种药物的缓解率高，且均可用于复发和难治性患者治疗以及存在17p缺失突变患者的一线用药，因此为CLL治疗领域带来了巨大改观。依鲁替尼2020年销量预测为64.67亿美元，超过Zydelig预期的7.22亿美元。而venetoclax在2016年的销售额预测为1.68亿美元，2020年增加到14.77亿美元。

帕金森精神分裂新药Nuplazid

2015年11月，FDA接收ACADIA公司新药Nuplazid治疗帕金森（PD）精神分裂症（PDP）新药的NDA，并给予优先审查。精神分裂在PD患者中常见，多达40%的患者可能出现该症状。目前市售的抗精神病药物具有多巴胺D2受体活性，干扰多巴胺能药物治疗。Nuplazid是一种高选择性 5-羟色胺受体2A亚型的反向激动剂，没有不自主运动副作用。因此该新药是新一类精神分裂疗法的代表，预计成为首个且唯一在美国上市的治疗PDP的药物。FDA在2014年9月授予该药物为PDP的突破性疗法资格，当时预期在2014年底递交审批文件。

但由于生产制造准备而延迟申请。计划PDUFA日期为2016年5月1日。

递交的NDA包括关键性的ACP-103-020III期临床试验数据，数据显示Nuplazid药物组患者SAPS-PD评分减少5.79分,而安慰剂组仅减少2.73分。此外用药患者的运动功能没有明显恶化，而晚间睡眠、白天虚弱和护理负担有显著改善。

此外，对Nuplazid治疗其他精神疾病的情况进行了评估，包括阿兹海默症和精神分裂症。根据世界卫生组织数据，全球超过4750万人患有老年痴呆症，并且随着人口老龄化的加剧，预计患者数量每二十年翻倍。阿兹海默症占到老年痴呆症患者总数的60-80%，约25-50%患者将发生精神疾病。此外，全球人口中一生中将发生精神分裂症的人口达5100万。

这些适应症的批准将大大扩大该药市场。ACADIA计划将该药打入美国市场，如果在美国以外市场通过上市批准，则计划通过联盟合作策略辅助推广。Nuplazid在2016年的销量预计为7400万美元，2020年销售额将增加到14.09亿美元。

肺动脉高压新药Uptravi

日本新药株式会社和其授权公司Actelion的新药Uptravi是一种前列环素受体激动剂，该药在2015年通过美国批准用于PAH治疗，以延缓疾病进展，减少住院风险。该产品于2016年1月第一周进入美国市场。

Actelion在PAH领域占据主要地位，Uptravi为开始基础治疗后的PAH提供了新的治疗选择，基础治疗药物包括该公司产品Opsumit和治疗较晚期疾病的Valetri。在规模最大的PAH临床试验（GRIPHON研究）中，Uptravi获得了令人瞩目的结果，共1156例患者接受长达4.2年的治疗，其中超过80%的患者曾接受针对PAH的专门治疗，发病率/死亡事件较安慰剂组降低39%。

Uptravi在PAH市场面临激烈竞争，对手产品包括拜耳医疗的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂Adempas，第一种增加鸟苷酸环化酶（cGMP）生物合成类药物，被批准用于治疗PAH和慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH，第4组）。此外，直接竞争产品UnitedTherapeutics的Orenitram是目前FDA唯一批准的口服前列环素类似物。UnitedTherapeutics可能将主推较静脉/皮下给药Remodulin（曲前列尼尔注射液，瑞莫杜林）和吸入给药的Tyvaso（曲前列尼尔吸入溶液）更方便用药口服前列环素类似物，从而挤占Uptravi的潜在市场份额。

Adempas和Orenitram在2020年的销售额预测分别为9.39亿美元和4.99亿美元。据Actelion的CEOOtto Schwarz称，Uptravi的定价将低于包括UnitedTherapeutic在内的Tyvaso当前市场上吸入前列环素类似物价格，改变当前美国治疗PAH每年每例患者成本在16-17万美元的现状。

Actelion公司治疗PAH的重磅炸弹药物Tracleer（bosentan）的专利保护在2015年过期，仿制药涌入市场，Uptravi带来的收益将帮助Actelion维持在PAH市场的销售额。Tracleer的销售额预计从2011年17.22亿美元下跌至2020年2.46亿美元，而相比之下Uptravi的销售额预计从2016年1.89亿美元增加到2020年12.68亿美元。

总结

从2016年值得关注的药物看，今年将是制药行业充满亮点和挑战性的一年。

受罕见病药物和FDC潜在获益的吸引，对两者开发的关注仍将持续。可能在PBC、17p缺失突变CLL和PDP治疗上出现突破性新药。其他亮点包括用药更方便的固定剂量全口服抗HCV和抗HIV感染药物。此外，吉利德TAF配方抗HIV感染新药F/TAF和R/F/TAF和日本新药株式会社/Actelion的PAH新药Uptravi将在各自公司明星药物专利保护过期后产品生命周期管理中发挥关键作用。而平衡开发成本和新药销售价格之间的矛盾将继续影响制药行业，促使人们在2016年尝试新的定价模式和更为激进的定价策略。
2016年上市的药物中，包括美国首个且唯一一种PDP药物，以及近20年来首个批准上市的PBC新药。
转自汤森路透