2016年8月17日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

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天气很闷热，大家注意防暑。

先看看【非官方发出的小道消息】

1、仿制药一致性评价「临床有效性试验意见稿流出！今日，医药圈流传着一份《仿制药一致性评价「临床有效性试验」一般考虑（征求意见稿）》，
有热心网友上传至网络，基于仿制药一致性评价逐渐升温，
现将文件正文与大家分享（正式内容请以官方发布版本为准）。
该文件主要适用于找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药。

仿制药一致性评价「临床有效性试验」一般考虑（征求意见稿）
一、背景
为贯彻《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国务院）[2015]44号）以及《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发[2016]8号）的精神，食品药品监督管理总局颁布了关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第1 06号）。公告指出：仿制药一致性评价应合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床有效性试验。
总局已颁布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等多个指导原则。本《仿制药一致性评价-临床有效性试验一般考虑》是上述指导原则的补充文件。
根据总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号），本文件主要适用于“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。
二、一般原则
仿制药一致性评价临床有效性试验应当遵从药物临床试验的一般原则，同时可考虑仿制药背景信息（如国内外临床研究和应用信息）和循证医学证据的情况来决定临床试验的目的，并依此制订后续的临床试验方案和实施。
在完全不能获取国内外任何有价值的循证医学证据的情况下，应参照新药要求进行临床试验设计和实施，评价其疗放和安全性。以获取充分的安全性、有效性信息，评估其临床应用的获益／风险比。
如有部分循证医学证据信息，应根据国内外已有信息（不包括未披露和涉及知识产权保护的信息）的多寡和认知程度，决定具体的试验目的和试验设计。
除本文件外，仿制药一致性评价临床有效性试验尚应综台参考《药物临床试验的一般考虑》、 《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则开展。
三、具体要求
1、对照药
仿制药一致性评价临床有效性试验主要针对“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。对照药可分为安慰剂对照和阳性对照药。
鼓励尽可能选择安慰剂对照进行临床有效性试验，以明确疗效并减少样本数量。但如为细胞毒类药品等特殊情况不适合应用安慰剂对照，应选择阳性对照进行临床有效性试验。
阳性对照药应为适应症相同，临床疗效确切的原研药物或国际公认的药物。最好是与试验药作用机制相同的药物。一般应来自国内。
阳性对照药要谨慎选择，一个合适的阳性对照应当是： (1)公认的、广泛使用的；(2)有良好循证医学证据的； (3)疗效预期可重现的。此外还应充分考虑相关的临床进展。
2、比较类型
仿制药一致性评价临床有效性试验的比较类型包括优效性试验和非劣效性试验。
优效性试验的目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药。非劣效性试验的目的是确证试验药的疗效至少不差于阳性对照药。
鼓励尽可能选择优效性试验设计，以安慰剂对照进行临床有效性试验，以明确疗效并减少样本数量。如为细胞毒类药品等特殊情况，无法应用安慰剂对照可选择阳性对照药进行非劣效性临床有效性试验。
3、终点指标
根据仿制药特点，结合具体药物的情况选择合适的终点指标。鼓励进行使用临床终点的临床试验；对于已经有充分疗效和安全性循证医学证莠的仿制药，试验目的是评价试验药的临床有效性，故此种情况下可以使用有价值的替代终点或生物标记物，以科学、准确、灵敏、有效率地实现试验目的。
可参考《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》关于药物临床试验终点指标的描述，选择合适的终点指标。
4、样本量估算
一般情况下，仿制药一致性评价一临床有效性试验中样本量估算是基于有效性考虑。样本估算受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本量大小的估计应该根据治疗作用大小的预期、变异程度的预估、统计分析方法、假阳性错误率、假阴性错误率等来确定。
样本量估算具体可参考《药物临床试验的生物统计学指导原则》 。

《仿制药一致性评价——临床有效性试验一般考虑》起草说明
根据总局仿制药一致性评价工作要求，药品审评中心起草了《仿制药一致性评价——临床有效性试验一般考虑》，前期在药审中心各部门经过了广泛讨论和征求意见，并召开了专家讨论会，后又在总局仿制药一致性评价工作会讨论，反复修改形成了本文件。
起草过程中，具体有如下考虑：
1、根据106号公告，明确适用范围，本文件主要适用于“找不到且无法确定参比制剂的，需开展临床有效性试验的仿制药”。
2、仿制药临床有效性试验应当遵从药物临床试验的一般规律，如《药物临床试验的一般考虑》、《药物临床试验的生物统计学指导原则》等。同时，要考虑仿制药特点。
3、经讨论，建议本文件命名为《仿制药一致性评价一临床有效性试验一般考虑》 。
4、具体要求不描述与共性临床试验重复的内容，仅描述仿制药临床试验的有关特点，如：对照药选择；比较类型、终点指标筹。
药品审评中心
内容来源：网络


看看今天的【好信息】
1、华海药业「伏立康唑片」获FDA批准上市
华海药业8月15日发布公告，称公司向美国FDA申报的伏立康唑片的新药简略申请（ANDA，
即美国仿制药申请）已批准，意味着华海药业可以生产并在美国市场销售该产品。
一、药品的基本情况
1、药物名称：伏立康唑片
2、ANDA号：206654
3、剂型：片剂
4、规格：50mg、200mg
5、申请事项：ANDA（美国新药简略申请）
6、申请人：普霖斯通制药有限公司（Prinston Pharmaceutical, Inc.）
普霖斯通制药有限公司系浙江华海药业股份有限公司全资子公司华海（美国）国际有限公司的控股子公司。
二、药物的其他相关情况
伏立康唑片是一种广谱的三唑类抗真菌药，治疗侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌）、由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。伏立康唑片由Pfizer研发 ，于2002年在美国上市，该药品有多种剂型，包括片剂、混悬液、注射剂。
美国境内，伏立康唑片的主要仿制药生产厂商有Mylan，Sandoz，Teva；国内生产厂商有北京博康健基因科技有限公司、成都华神集团股份有限公司制药厂。
2015年伏立康唑片全球销售额约5亿美元(数据来源于Thomson Reuters)，美国市场销售额约1.0亿美元(数据来源于 IMS)，国内市场的销售额约人民币15.9亿元(数据来源于PDB数据库)。
本次伏立康唑片获得美国FDA批准文号标志着公司具备了在美国市场销售该产品的资格，对公司拓展美国市场带来积极的影响。

2、喜讯！强生潜在重磅抗抑郁药艾氯胺酮（esketamine）斩获FDA第2个突破性药物资格
2016年8月17日讯  --美国医药巨头强生（JNJ）在研抗抑郁药物艾氯胺酮（esketamine）近日在美国监管方面传来喜讯。FDA已授予esketamine治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症的突破性药物资格（BTD）。值得一提的是，此次BTD，也标志着esketamine在美国监管方面收获的第二个BTD。之前，FDA已于2013年11月授予esketamine治疗药物难治性抑郁症的突破性药物资格。
抑郁症是一种与自杀倾向相关的常见精神障碍疾病，该病在临床治疗上一直存在着缺医少药的境况，而且该领域过去几十年里一直都缺乏创新。据估计，美国大约有1600万例重度抑郁症患者，全球范围内大约有1.21亿重度抑郁症患者。在美国，每年发生超过4.1万例自杀事件，其中许多是因患者抑郁症未得到治疗或治疗不良所致。目前，仅有大约30%的患者服用抗抑郁药能够实现病情的缓解。尽管常规抗抑郁药治疗重度抑郁症时可能有效，从而也可能消弱自杀念头，但这些药物还尚未获FDA批准用于消弱抑郁症患者自杀念头这一用途，而且由于这些药物起效迟，通常需要服药3-6周才能起效，这限制了它们在治疗伴有急性自杀风险的抑郁症群体中的应用价值。
esketamine是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，该药具有一种全新的独特作用机制，其作用原理与目前市面上的其他治疗抑郁症的药物不同。目前，强生正在开展一项大型临床项目，其中，esketamine治疗难治性抑郁症已处于III期临床开发，共涉及6个正在开展的临床试验。如果获批，该药将成为过去50年中FDA批准治疗重度抑郁症的首批新药中的一员。与标准的口服治疗药物相比，鼻腔内esketamine给药方式将提供快速起效的优势。
值得一提的是，esketamine还是氯胺酮（ketamine）的一种异构体，后者是一种常见麻醉药，同时也是臭名昭著的派对毒品（注：氯胺酮，俗称K粉）。目前，氯胺酮（ketamine）已被标签外用药治疗抑郁症，并且在近年来有逐渐增加的趋势；然而，这一做法也存在着很大风险，其中最常见也是最不容忽视的问题便是精神副作用。
esketamine：年销超10亿美元的潜在重磅产品
强生对esketamine寄予了很高的期望，该公司在去年将esketamine列入了一份潜在重磅产品清单中。这份清单包括10多个处于后期开发的潜在重磅药物，所有这些药物预计将在2020年之前获批，每一种药物在上市后的年销售额都有望突破10亿美元。在这份清单中，esketamine是唯一的一个神经科候选药物，而神经科学正是强生的五大核心治疗领域之一。
esketamine的惊人之处在于该药在难治性抑郁症患者群体中表现出的速效、持久的强大疗效。数据显示，对市面上大多数抗抑郁药难治的抑郁症患者，当转向esketamine治疗时，仅仅用药几天内，患者的情绪就出现了不可思议的明显改善，同时疗效持续的时间非常长。而目前市面上大多数抗抑郁药往往需要服用数周甚至数月才能起效。
在临床推进方面，esketamine治疗难治性抑郁症的III期临床数据预计将在2017年晚些时候获得。此次FDA授予esketamine治疗伴有紧迫自杀风险的重度抑郁症的突破性药物资格，是基于一项II期临床研究的数据，该研究在医院急救室中接受急救的重度抑郁症患者中开展，这些患者自杀未遂或企图自杀时被他人救下。研究中，患者在入院后接受了标准治疗或标准治疗+esketamine。数据显示，在接受esketamine治疗仅仅几天内，患者情绪便得到了明显的改善，并且其自杀念头也明显减弱。
不过，强生并非唯一一家开发NMDA治疗抑郁症的药企。艾尔健（Allergan）也在开发静脉注射型rapastinel，目前该药正处于III期临床，另一种口服药物AGN-241660处于II期临床开发，这2种药物均为NMDA调节剂。根据之前的一份调研报告，接受采访的众多专家认为，根据rapastinel和esketamine在II期临床中所表现的快速起效模式及有限的精神副作用，这2种药物将成为抑郁症治疗方面最有潜力的NMDA，而精神副作用正是ketamine标签外用药时最常见的问题。


【行业信息】
1、默沙东放弃抗凝药Zontivity，裁员148人
今天默沙东宣布将停止在美国继续推广抗凝药Zontivity （通用名vorapaxar），因此裁减148名市场销售员工。该药物曾经是先灵葆雅产品线的五虎将之一，是默沙东2009年410亿收购先灵葆雅的主要原因之一。曾经预测峰值销售50亿，但后来因为临床试验数据不佳，业界估计只有3亿美元的峰值销售。这个药物还有11年专利期，不幸成为又一个”药死了，专利没用完的”的新例子。
曾几何时，专利悬崖是制药企业最大的威胁。因为新药从上市起销售基本是稳步增长，到专利过期时达到峰值。但过去几年有好几个入市非常成功、对标准疗法有显着改进的药物不幸在短时间内被更好的竞争药物击败，出师未捷身先死。最显着的是丙肝药物。Incivek和Olysio上市当年都有10亿以上销售，上市成绩在制药史上都排得着，但不到两年就都已经风烛残年。连吉利德的Sovaldi/Harvoni、施贵宝的Yervoy也第三年就开始销售下降，这可都是货真价实的颠覆性药物。
Zontivity虽然也有Xa因子抑制剂、凝血酶抑制剂等新型抗凝药竞争的压力，但主要是这个产品本身有缺陷。Zontivity的先导物是一个复杂天然产物，整个优化过程对合成化学要求很高，以至于到了三期临床也没有真正有威胁的跟踪药物出现。如果Zontivity真成为重磅产品，天然产物作为先导物可能会吸引更多人因为结构改造确实有技术壁垒。
Zontivity做过两个大型3期临床实验。一个叫TRACER的12000人临床实验因为流血事件过多而提前终止。另一个叫TRA2P的临床实验一开始共招募25000人，包括有中风和心梗病史患者。实验进行一半时发现用药组出血事件增加。默沙东被迫中途更改实验设计，仅保留有心梗病史的18000人完成实验，并显示一定疗效。这个较狭窄的标签和出血风险是其销售受限制的主要因素。
制药工业投资强度大、周期长，所以对环境变化的反应相对缓慢。Zontivity研发开始于90年代末，那时正是传统重磅模式盛行之时。任何药物只要适用人群大，销售基本不是太大问题。但进入21世纪，药监和支付部门对药品价值的要求越来越高。今天JAMA的一篇文章分析PCSK9药物需要降价2/3才能物有所值，这在90年代难以想象。默沙东收购先灵看中的药物几乎都没有任何作为，当时没人想到扫地僧Keytruda最后令这笔交易看上去如此高瞻远瞩。

2、胃药“吗丁啉”到底还能不能吃
来源：中国科学报 王树平
最近，各大媒体都以《这个药在美国是非法药物，中国人居然把它当成常备药！》为题进行报道和质疑“吗丁啉”的用药安全问题。作为药学专业人员，我觉得有必要针对这个报道厘清几个问题。
“吗丁啉” 存在安全问题吗？
“吗丁啉” 药品通用名称为多潘立酮，属于促胃肠动力药。国内说明书适应症一项为治疗“消化不良、腹胀、嗳气、恶心、呕吐、腹部胀痛”。
该药的原研厂家是总部位于比利时的杨森制药。其安全性问题1985年就被提出来，当时法国Prescrire 杂志发表综述，认为多潘立酮导致的猝死风险大于胃肠道获益，呼吁其全面退市。欧洲药品管理局（EMA）经过历时一年的评估以后，撤销“吗丁啉”的注射剂，保留口服，作出了严格限定其适应症的决定。
但“吗丁啉”从未在美国上市，由于部分美国民众从国外购买此药服用，FDA 在其官方网站发出警告，建议停止使用该药。所以说，美国根本没有批准该药在其国内上市，但并不意味着在其他已经批准上市的国家，“吗丁啉”不能用于临床。此外，副作用是药品的基本属性，不能盲目地因为药物的副作用就不使用。
国外对“吗丁啉”的安全警示有哪些？
1985年，“吗丁啉”在加拿大上市，但自2002年被停止使用。2007年，加拿大卫生部发布了9例与多潘立酮相关的心律失常报告，包括心律不齐、房颤、室性心动过速、心动过缓、心悸、QT间期延长和扭转型室性心动过速等，患者年龄范围为两个月至74岁。
2012年，加拿大卫生部发布致医疗专业人员的信，警告马来酸多潘立酮与严重室性心律失常和心源性猝死风险相关，还提出警示性的建议，比如当患者服用多潘立酮期间出现心率异常或心律失常的症状，建议停用并立即就医，这些症状包括头晕、心悸、晕厥或痉挛。
2015年，加拿大卫生部更加肯定风险相关性，称多潘立酮会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。加拿大卫生部再次建议，开始应先以尽可能小的剂量用药，建议每日剂量不超过30mg，疗程越短越好。
2014年4月，欧洲药品管理局（EMA）也发布报告，认为多潘立酮与严重心脏疾病风险相关，建议在整个欧盟范围内限制其适应症，仅用于缓解恶心和呕吐症状，不再用于治疗其他适应症如胀气或烧心，并建议在成人和体重超过35kg的青少年中将剂量减小至10mg，每日最多3次，使用不应超过1周。
总体而言，国外针对多潘立酮的警告主要是针对心脏的风险，而建议限制的内容在缩小适应症范围、减少推荐剂量和缩短使用疗程上。
“吗丁啉” 还可以用吗？
“是药三分毒”，任何药物都有两面性，既有治疗疾病的作用，也可能引起不良反应。药品存在不良反应也不是那么可怕，大多数药品不良反应都是一过性的、可逆的。只要权衡利弊、正确使用，就可以将用药不良反应风险降到最低。
另外，药品安全性除了药品本身属性外，还与药品的正确选用、使用剂量、使用方法、使用疗程等因素相关。只要严格按照药品说明书用药，关注药品禁忌症、药物相互作用、用药剂量和疗程，患者用药应该还是安全的。
缘何我国没有对“吗丁啉”安全性提出警示？“吗丁啉”在我国上市后，所获得的药品不良反应监测报告率比较低，这也是为什么我国相关部门没有对其进行安全性提出警示的原因。
不过，值得注意的是，目前我国药品不良反应报告途径比较单一，90%都是来源于医疗机构，患者自购药品使用时出现的不良反应很少有人报告。
“吗丁啉”是甲类非处方药，在市面上药店都在开架销售，这无疑存在很大的安全隐患。也正是由于大多数患者都是自行购买用药。所以，相关部门收集到的不良反应信息有限，这也是我国药品安全警示往往滞后于发达国家的原因之一。加强处方药销售和使用的监督管理是确保用药安全的关键。
2004年，国家食品药品监督管理局就开始推行“处方药与非处方药分类管理”，但是到目前为止，这项工作还有很长的路要走。
目前，我国对处方药的销售实行单轨制和双轨制的双重管理模式，规定除特殊药品、注射剂以及未列入非处方药药品目录的抗菌药外，其他的处方药既可以凭医师处方购买，也可以在药师的指导下进行购买。而一些药店在药品销售利益的驱动下，对处方药在销售上并没有进行限制，完全与非处方药一样自由销售；加上一些零售药店根本不具备给病人提供药学服务的条件。这对于全民医疗保健知识还不普及，医药知识相对贫乏的国民而言，自购药品使用的安全性问题确实堪忧。
鉴于此，国家药监部门应该及时监督药品生产企业修订药品说明书，严格规定“吗丁啉”的适应症，对“吗丁啉”的心脏副作用提出安全警示，收回“吗丁啉”非处方药身份，加强药品使用管理和医药知识的普及教育。
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姚遥老师上课的时候讲到过这个例子 药品有国界

谢谢分享！

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