国家食品药品监督管理总局关于征求药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）意见的公告（2016年第3号） |
|
2016年01月12日
|
|
为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），简化药品审批程序，将直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）、药用辅料由单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批，食品药品监管总局组织起草了《药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）》（适用新申报的药包材和药用辅料），现向社会公开征求意见。请将修改意见于2016年2月15日前通过电子邮件反馈至食品药品监管总局（药品化妆品注册管理司）。 联系人：胡音
电子邮箱：huyin@cfda.gov.cn 特此公告。 附件：药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求（征求意见稿）
食品药品监管总局
2016年1月7日
2016年第3号公告附件.doc |
附件
药包材和药用辅料关联审评审批申报资料要求
（仅适用于新申报的药包材和药用辅料）
第一部分 直接接触药品的包装系统的资料要求
品种名称：XXXXX
申请人：XXXXX
制剂应用情况：□境内外均未使用
□境外使用尚未在境内制剂应用
□境内制剂中已应用
拟用制剂给药途径：□注射 □口服 □吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承诺
本项拟注册的药品包装系统，已经严格按照国家发布的相关法律法规、药品监督管理部门发布的技术指导原则以及技术要求，进行了充分的研究，研究过程科学、规范、完整，研究数据真实。 本申请人对注册申请信息以及研究资料的真实性承担完全法律责任，确保申请资料真实、完整、准确，确保研究过程规范、可溯源。 如本申请人违反以上要求，所造成的任何损失，将由本申请人自行承担。 |
| |
一、目录
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
1.2 企业证明性文件
1.3 研究资料保存地址
2 直接接触药品的包装系统（以下简称包装系统）的基本信息
2.1 包装系统名称、类型
2.2 包装组件
2.3 配方
2.4 基本特性
2.5 境内外批准及使用信息
2.6 国家标准以及境内外药典收载情况
3 生产信息
3.1 生产工艺的开发
3.2 生产工艺和过程控制
3.3 物料控制
3.4 关键步骤和中间体的控制
3.5 工艺验证和评价
4 包装系统的质量控制
4.1 质量标准
4.2 分析方法的验证
4.3 质量标准制定依据
5 批检验报告
6 稳定性
6.1 稳定性总结
6.2 稳定性数据
6.3 包装及选择依据
7 安全性研究
二、申报资料正文及撰写要求
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
提供企业的名称、注册地址、生产地址。
注册地址、生产地址应精确至生产车间、生产线、经纬度。
1.2 企业证明性文件
境内药品包装系统生产企业需提交以下证明文件：
（1）企业营业执照复印件。
（2）国家食品药品监督管理总局设置或者确定的包装系统或者药品检验机构出具的洁净室（区）洁净度检验报告书。
境外药品包装系统生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）：
（1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。
（2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。
（3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国注册需特别说明的理由。
1.3 研究资料保存地址
提供研究资料保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，都应提交。
2 直接接触药品的包装系统（以下简称包装系统）的基本信息
2.1 包装系统名称、类型
提供包装系统的中英文通用名、化学名。包装系统名称应与品种质量标准中的名称一致。应当参照已批准的包装系统名称或国家标准命名原则对产品进行命名。
2.2 包装组件
提供包装系统的每一个单独组件的信息，包括构成材料的产品名称、来源。
说明：输液瓶和输液袋产品如果包括组合盖、接口、胶塞等配件，应分别填写各配件的信息。预灌封注射器产品应填写各部分组件的名称。气雾剂、喷雾剂等应填写容器（如罐、筒）、阀门等配件。
对于某些制剂，如需在直接接触药品的包装材料外增加功能性次级包装材料，如高阻隔性外袋，或者制剂需包装初级以及次级包装材料后进行灭菌处理的制剂，需将初级以及次级包装材料作为包装系统，一并进行填写，对于所用的干燥剂，也应填写，如某些采用初级及次级塑料包装材料的注射制剂。
2.3 配方
应分别填写包装系统中各个组件的配方信息，应覆盖包装系统所涉及的所有组件部分，分别列出以下内容：
2.3.1 名称：包括原辅料的化学名（IUPAC名和/或CAS名）、中文译名、商品名和CAS号等。原辅料名称中应同时注明该原料的使用等级，聚合物应注明牌号，还应提供所使用单体或起始物质及相关添加剂的名称。
2.3.2 来源和质量标准：应注明原辅料中可能存在物质的来源，并需要对原辅料的质量稳定性进行必要的控制。
2.3.3 相对分子量、分子式、化学结构：全新物质需提供化学结构的确认依据（如核磁共振谱图、元素分析、质谱、红外谱图等）及其解析结果。聚合物还应提供相对平均分子量及其分布或其他适宜的表征参数，如熔融指数、门尼粘度等。
2.3.4 理化性质：包括颜色、气味、状态、溶解度、熔点、沸点、密度、蒸汽压、pH值、pKa值、折光率、旋光度等。
2.3.5 用量配比和预期用途：对原辅料的用量、比例进行说明，并对其在材料生产、加工及使用过程中所起到的作用进行描述。
2.3.6 化学品安全说明书（MSDS）：应提供原辅料生产厂家提供的或从公开途径获得的所使用各种物质的化学品安全说明书。
2.3.7 不同组件间应用成分（如硅油）的详细配方资料。
提供配方汇总表，示例如下：
注：来源是指制备材料的来源，如：天然（动植物）或人工合成等。
2.4 基本特性
2.4.1 基本信息
根据具体包装系统种类，分别提供包装系统以及各组件的基本特性。
例如：对于气雾剂、喷雾剂，应填写整体包装系统的相关物化性质，如外观、尺寸、形状、颜色、组成、规格、用途等，还应填写阀门等组件的相关物化性质。（具体可参考包装系统的相关技术指导原则）。
2.4.2 保护性和功能性
申报资料应包含材料、容器的阻隔性能和密闭性能的相关研究，如提供透光率，氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等，密闭性能的验证数据等。
包装系统应保证在加工、生产、运输、储存及使用过程中的保护性能，包括光线、温度、湿度以及在受力条件下对材料及容器保护性能的影响进行相关研究。如无菌制剂用包装必须提供灭菌工艺适应性的验证资料，由于目前常用的灭菌工艺包括环氧乙烷灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌等，因此需考察灭菌工艺对材料的影响（是否适合灭菌过程），环氧乙烷灭菌还需考察环氧乙烷残留情况。无菌制剂用包装还需要进行灭菌效果的验证，并对包装材料的微生物学性质进行研究，从而确定无菌包装的储存期。
对于具有特定功能的包装，如控制药物释放的喷雾剂定量给药装置、带高阻隔性外袋的塑料包装系统等，需提供针对特定功能进行的相关验证资料，以满足特定的功能性要求。对于提高用药依从性，降低错误用药的包装形式，如儿童安全盖、粉液双室袋等，还应提供操作可行性实验分析以及一定人群范围的应用数据分析。
2.5 境内外批准及使用信息
2.5.1 境外批准上市的相关证明性文件
对于进口包装系统，提供境外药品监督管理部门历次批准的证明性文件，如批准时间、其他证明性文件。
2.5.2 生产、销售、应用情况综述
填写本企业所生产包装系统在境内上市（包括进口）的制剂中是否已经应用，以及所应用的剂型、产品。
2.5.3 国家标准以及境内外药典收载情况
提供该包装系统及各组件被我国国家标准及国内外药典收载的信息。
3 生产信息
3.1 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。
提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
工艺研究数据汇总表
批号 | 试制日期 | 试制地点 | 试制目的/样品用注1 | 批量 | 收率 | 工艺注2 | 样品质量 |
| | |
| | | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究；
注2：说明表中所列批次的生产工艺是否与3.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。
3.2 生产工艺和过程控制
提供生产厂区及洁净室（区）平面图。
（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数、关键步骤和所用溶剂等。
（2）工艺描述：根据工艺的复杂情况，按工艺流程来描述工艺操作，以商业批为代表，列明主要工艺步骤、起始原料、有机溶媒、生产条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作程序，包括参数的筛选过程及确定依据等，以及原料、产物的主要理化性质，并注明生产工艺过程中可能产生的杂质或者其他中间产物。如产品涉及印刷，需说明印刷工艺及采用的印刷介质等相关信息，不得使用含苯油墨。
（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据。
（4）设备：提供主要和特殊的生产、检验设备的型号及技术参数。
生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：
包装系统生产设备一览表
包装系统检验设备一览表
3.3 物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息
注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
提供以上物料的来源、质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始物料，尚需提供制备工艺或质量控制等研究资料。
3.4 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤，提供关键过程控制及参数，提供具体的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。需说明是连续生产。
列出中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.5 工艺验证和评价
提供工艺验证资料、批生产记录、验证报告等资料，应包括足够信息以证明生产工艺适用于预期用途。
4 包装系统的质量控制
4.1 质量标准
提供包装系统的标准草案及起草说明。质量标准应当符合国家标准YBB现行版的格式，并使用其术语和计量单位。
已有国家标准的申报产品，该标准即为申报产品的注册标准。申报产品的材料、用途、生产工艺（适用时）、组合件配合方式（适用时）应与检验标准相一致。
尚未颁布国家标准的申报产品，申报单位应根据申报产品的材质、用途、性能等特点，设立相关检验项目、检验方法和技术要求，自行拟定产品注册标准，并进行方法学验证。提供标准编制和起草说明，提供项目、方法、指标设立的依据等内容。
质量标准中需包含包装系统安全性、保护性、功能性的相关检测指标。
根据包装系统产品种类及其适用剂型的不同，提供安全性检测项目的检测项目、限度及其依据，如金属离子、细菌内毒素、细胞毒性检查、致敏试验、皮内刺激试验、急性全身毒性试验，溶血试验等检查项目。
根据包装系统产品种类及其适用剂型的不同，在质量标准中需包含材料、容器的阻隔性能和密闭性能等相应的保护性检测项目：如避光、防潮、隔绝气体（氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等）、密闭、防止微生物污染等保护性检测项目。可使用药典等方法进行透光性，防潮性，微生物限度和无菌测试。必要时，除药典等标准里列出的这些测试以外，可以增加有关性能测试（如气体传导，溶剂渗漏，容器完整性）。
提供产品的结构示意图（尺寸）。
4.2 分析方法的验证
提供质量标准中各项目的方法学验证资料。
4.3 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。质量标准标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
5 批检验报告
提供不少于3个连续批次的检验报告（自检报告和有资质检验单位的检验报告），批检验报告应按照产品申报的质量标准进行产品的全部项目的检验。
6 稳定性研究
提供包装系统自身的稳定性研究资料。描述针对所选用包材进行的支持性研究。
6.1 稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。
6.2 稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
6.3 说明产品包装及选择依据。
7 安全性研究
对于新材料的包装容器，需提供产品及所用原材料的安全性（生物学和毒理学）评价资料，境内外的使用记录以及医用证明性资料。具体产品安全性资料可参考各产品相应技术要求进行。
用于吸入制剂、注射剂或眼科制剂的包装系统，无明确证据应用于此类包装的材料和添加剂，需提供相应的毒理学研究报告。为证明相容性，对有可能与包装物料发生相互作用和可能将析出物质带给病人的药品，应提交提取/毒理学研究和安全评价资料。应提交结构已知可提取物（包括结构已知且毒理学数据明确的可提取物，以及结构已知但毒理学数据不明确的的可提取物）以及未知可迁移物质的安全评价资料。
用于吸入制剂、注射剂或眼科制剂的包装系统，根据配方申请人应提供提取试验信息、以及潜在的可迁移物信息，供制剂生产企业进行制剂与包装系统的相容性试验使用。根据相容性试验数据，说明包装系统与某些药物是否相容及可能存在安全隐患。不同产品相容性研究资料可参考各产品相应技术要求进行。
注：此次申请的包装系统如果涉及多个组件，除包装系统填报完整的申报资料外，每个配件需分别提供资料2.2—资料7。
第二部分 药用辅料的资料要求
品种名称：XXXXX
申请人：XXXXX
制剂应用情况：□境内外尚未使用
□已在境外使用尚未在境内使用
□已在境内制剂使用
拟用制剂给药途径：□注射 □口服 □吸入 □眼用 □局部及舌下 □透皮 □其他
承诺
本项拟注册的药用辅料，已经严格按照国家发布的相关法律法规、药品监督管理部门发布的技术指导原则以及技术要求，进行了充分的研究，研究过程科学、规范、完整，研究数据真实。 本申请人对注册申请信息以及研究资料的真实性承担完全法律责任，确保申请资料真实、完整、准确，确保研究过程规范、可溯源。 如本申请人违反以上要求，所造成的任何损失，将由本申请人自行承担。 |
| |
一、目 录
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
1.2 企业证明性文件
1.3 研究资料保存地址
2 辅料基本信息
2.1 名称
2.2 结构与组成
2.3 理化性质及基本特性
2.4 境内外批准信息及用途
2.5 国内外药典收载情况
3 生产信息
3.1 生产工艺和过程控制
3.2 物料控制
3.3 关键步骤和中间体的控制
3.4 工艺验证和评价
3.5 生产工艺的开发
4 特性鉴定
4.1 结构和理化性质研究
4.3 特能特性
5 质量控制
5.1 质量标准
5.2 分析方法的验证
5.3 质量标准制定依据
6 批检验报告
7 稳定性研究
7.1 稳定性总结
7.2 稳定性数据
7.3 包装及选择依据
8 药理毒理研究
二、申报资料正文及撰写要求
1 企业基本信息
1.1 企业名称、注册地址、生产地址
提供企业的名称、注册地址、生产地址。
注册地址、生产地址应精确至生产车间、生产线和经纬度。
1.2 企业证明性文件
境内药用辅料生产企业需提交以下证明文件：
（1）企业营业执照复印件。如企业同时持有其他类型许可证，也应同时提供其复印件，如《药品生产许可证》《食品添加剂生产许可证》及相关认证文件等。
（2）对于申请药用空心胶囊、胶囊用明胶和药用明胶的国内生产企业，需另提供：①申请药用空心胶囊的，应提供明胶的合法来源证明文件，包括药用明胶的批准证明文件、标准、检验报告、药用明胶生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、销售发票、供货协议等的复印件；②申请胶囊用明胶、药用明胶的，应提供明胶制备原料的来源、种类、标准等相关资料和证明。
境外药用辅料生产企业应授权中国代表机构提交以下证明文件（参照进口药品注册有关规定）：
（1）生产者合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。
（2）产品生产厂商委托中国境内代理机构注册的授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构的营业执照或者产品生产厂商常驻中国境内办事机构的《外国企业常驻中国代表机构登记证》。
（3）产品在国外的生产、销售、应用情况综述及在中国注册需特别说明的理由。
（4）申报药用空心胶囊、胶囊用明胶、药用明胶等牛源性药用辅料进口的，须提供制备胶囊的主要原材料——明胶的制备原料的来源、种类等相关资料和证明，并提供制备原料来源于没有发生疯牛病疫情国家的政府证明文件。
1.3 研究资料保存地址
提供药用辅料研究资料的保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，都应提交。
2 辅料基本信息
2.1 名称
提供辅料的中文通用名（如适用，以中国药典名为准）、英文通用名、汉语拼音、化学名、化学文摘（CAS）号。如有UNII号及其他名称（包括国内外药典收载的名称）建议一并提供。
混合辅料应明确所使用的单一辅料并进行定性和定量的描述，可提交典型配方用于说明，实际应用的具体配方应根据使用情况作为附件包括在申请资料中或在药品注册时进行提供。
2.2 结构与组成
提供辅料的结构式、分子式、分子量，大分子辅料的需填写分子量范围。胶囊等系列辅料需填写主要成分；有立体结构和多晶型现象应特别说明。
混合辅料应提交每一组份的结构信息。
2.3 理化性质及基本特性
提供辅料的物理和化学性质，具体信息如：性状（如外观，颜色，物理状态）、熔点或沸点、比旋度、溶解性、溶液pH、粒度以及功能相关性指标等。
混合辅料应提交产品性状等基本特性信息。
2.4 国内外批准信息及用途
2.4.1 其他国家的相关证明文件
提供申请注册产品在国外作为药用辅料获得过的批准证明文件（如适用）。
2.4.2 用途信息
提供申请注册产品的给药途径信息以及最大每日参考剂量及参考依据。使用该辅料的药品已在国内外获准上市的，应提供该药品的剂型、给药途径等；尚未有使用该辅料的药品获准上市的，应提供该药用辅料的预期给药途径以及正在使用该辅料进行注册的药品信息。如有生产商已知的不希望的给药途径，也应予以明确。
2.5 国内外药典收载情况
提供该药用辅料被国内外药典及我国国家标准收载的信息。
3 生产信息
3.1 生产工艺和过程控制
（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂等。如为化学合成的药用辅料，还应提供反应条件（如温度、压力、时间、催化剂等）及其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。
（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以商业批为代表，列明主要工艺步骤、各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
提供所用化学原料的规格标准，动、植、矿物原料的来源、学名。
对于直接或者间接来源于人或动物的组织、器官等材料的辅料，该辅料的生产工艺中须有明确的病毒灭活与清除的工艺步骤，并须对其进行验证。
（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据。
（4）设备：提供主要和特殊的生产和检验设备的型号及技术参数。
生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：
生产设备一览表
检验设备一览表
3.2 物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，示例如下。
物料控制信息
注：如动物来源、植物来源、化学合成等。
提供以上物料的来源、质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料。
对于关键的起始物料，尚需提供制备工艺或质量控制等研究资料。
3.3 关键步骤和中间体的控制
列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤），提供关键过程控制及参数，提供具体的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论），支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。
3.4 工艺验证和评价
提供工艺验证方案、批生产记录、验证报告等资料。
3.5 生产工艺的开发
提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。
提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。
详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。
提供工艺研究数据汇总表，示例如下：
批号 | 试制日期 | 试制地点 | 试制目的/样品用途注1 | 批量 | 收率 | 工艺注2 | 样品质量 |
含量 | 杂质 | 性状等 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
注1：说明生产该批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究。
注2：说明表中所列批次的生产工艺是否与3.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。
4 特性鉴定
4.1 结构和理化性质研究
（1）结构确证研究
提供药用辅料的结构确证研究资料。
结合制备工艺路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。
提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。
为了确保生物制品来源的药用辅料质量的一致性，需要建立标准品/对照品或将辅料与其天然类似物进行比较。对于生物制品具体见ICH关于生物技术/生物产品的指南。
对来源于化学合成体或来源于动/植物的预混辅料，需要用不同的方法描述其特性，并进行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。
（2）理化性质
提供详细的理化性质研究资料，包括：性状（如外观，颜色，物理状态）、熔点或沸点、比旋度、溶解性、吸湿性、溶液PH,、分配系数、解离常数、将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）、粒度、来源等。
4.2 杂质研究
应根据药用辅料的分子特性、来源、制备工艺等进行杂质研究。
对于小分子辅料，以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂等），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：
杂质情况分析
杂质名称 | 杂质结构 | 杂质来源 | 杂质控制限度 | 是否定入质量标准 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
已知杂质需提供结构确证资料。降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明。对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。
对于大分子辅料，应重点研究残留单体、催化剂以及生产工艺带来的杂质。
4.3 功能特性
结合辅料在制剂中的用途及给药途径，说明该药用辅料的主要功能特性并提供相应的研究资料。
5 质量控制
5.1 质量标准
提供药用辅料的质量标准草案及起草说明。质量标准应当符合《中华人民共和国药典》现行版的格式，并使用其术语和计量单位。
5.2 分析方法的验证
提供质量标准中各项目的方法学验证资料。
5.3 质量标准制定依据
说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研究资料及结果。质量标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择、检查及纯度和限度范围等的制定依据。
6 批检验报告
提供不少于三批连续生产样品的检验报告。如果有委托外单位检验的项目需说明。
7 稳定性研究
稳定性研究的试验资料及文献资料。包括采用直接接触药用辅料的包装材料和容器共同进行的稳定性试验。描述针对所选用包材进行的相容性和支持性研究。
7.1 稳定性总结
总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期。
7.2 稳定性数据
以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。
7.3 说明辅料的包装及选择依据
8 药理毒理研究
一般需提供的药理毒理研究资料或文献资料包括：
（1）药理毒理研究资料综述。
（2）对拟应用药物的药效学影响试验资料及文献资料。
（3）一般药理研究的试验资料及文献资料。
（4）急性毒性试验资料及文献资料。
（5）长期毒性试验资料及文献资料。
（6）过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。
（7）致突变试验资料及文献资料。
（8）生殖毒性试验资料及文献资料。
（9）致癌试验资料及文献资料。
（10）非临床药代动力学试验资料及文献资料。
具体研究内容和方法参照相关的药物研究指导原则。
[size=+0]国家食品药品监督管理总局关于修订血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的公告（2016年第2号）
|
| 2016年01月12日
| | 根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局决定对血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项进行修订。现将有关事项公告如下： 一、所有血塞通注射剂和血栓通注射剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书修订要求（见附件），提出修订说明书的补充申请，于2016年2月29日前报省级食品药品监管部门备案。 修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后6个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。 各血塞通注射剂和血栓通注射剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好血塞通注射剂和血栓通注射剂使用和安全性问题的宣传培训，指导医师合理用药。 二、临床医师应当仔细阅读血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益／风险分析。 三、血塞通注射剂和血栓通注射剂为处方药，患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书的新修订内容。 特此公告。 附件：血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书修订要求
食品药品监管总局
2016年1月5日附件血塞通注射剂和血栓通注射剂说明书修订要求 一、【不良反应】项应当包括:
1．全身性损害：发热、寒战、过敏样反应、过敏性休克等；
2．呼吸系统损害：胸闷、呼吸困难、呼吸急促、哮喘、喉水肿等；
3．皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、剥夺性皮炎等；
4．心率及心律紊乱：心悸、心动过速等；
5．中枢及外周神经系统损害：头晕、头痛、抽搐、震颤等；
6．胃肠系统损害：恶心、呕吐等；
7．心血管系统损害：紫绀、潮红、血压下降、血压升高等；
8．其他损害：血尿、肝功能异常等。 二、【禁忌】项应当包括:
人参和三七过敏者禁用；对本品过敏者禁用；出血性疾病急性期禁用。 三、【注意事项】项应当包括:
1．本品可能引起过敏性休克，用药后一旦出现过敏反应或者其他严重不良反应，应立即停药并给予适当的治疗；发生严重不良反应的患者须立即给予肾上腺素紧急处理，必要时应吸氧、静脉给予激素，采用包括气管内插管在内的畅通气道等治疗措施。
2．有出血倾向者慎用；孕妇、月经期妇女慎用；过敏体质者、肝肾功能异常者、初次使用中药注射剂的患者应谨慎使用，加强监测。
3．本品应单独使用，严禁与其他药品混合配伍。如确需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑用药间隔以及药物相互作用等问题。 |
|
【新药信息】
英国制药巨头生锐（Shire）宣布以320亿美元收购Baxalta，成为2016年大型医药并购第一单。Baxalta于2015年从百特拆分而来，专注血液疾病和肿瘤领域，2015年8月生锐曾报300亿美元收购价，但当天即被拒绝。此次收购完成后生锐将成为全球第19大医药公司。
【Shire to Combine with Baxalta, Creating the Global Leader in Rare Diseases】file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/R4Ne0tF
继去年12月23日向FDA递交NDA后，Exelixis向EMA递交卡博替尼二线治疗晚期肾细胞癌上市申请，申请基于METEOR Ⅲ期临床研究（NCT01865747），研究结果显示卡博替尼相比依维莫司可降低42%疾病进展或死亡风险。CHMP此前已授予该药加速评估资格。
【Exelixis Submits Marketing Authorization Application in the European Union for Cabozantinib as a Treatment for Advanced Renal Cell Carcinoma】file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/R4NeggZ
Zogenix启动ZX008（低剂量芬氟拉明）治疗Dravet综合征Ⅲ期临床研究，共两个剂量组，计划招募105例患者，与安慰剂对照，以惊厥发作的频率变化为主要终点指标。
【Zogenix Announces Initiation of Phase 3 Program for ZX008 in Dravet Syndrome】file:///C:/Users/1/AppData/Local/Temp/%25W@GJ$ACOF(TYDYECOKVDYB.pnghttp://t.cn/R4NDVf1
作者：孙友松
【行业信息】
临床试验2016年展望
来源：医药经济报 作者：方芳
经历2015年的风风雨雨后，迎来了2016年，心中有疑虑有不安，但也充满了希望。
2015年是高速变化的一年，各种法规、公告不断出台，各种征求意见稿也在不断颁布，尤其是临床试验数据自查核查工作，牵动行业各个岗位从业人员的心。2016年是政策落地的一年，临床试验行业关注哪些政策？行业会出现哪些变化？
【法规篇】
药品：
多个征求意见稿正式颁布
根据CFDA网站公布的资料显示，2015年药品一共发布了12个征求意见稿，其中部分有望能在2016年正式颁布。
对于排队多年的申请项目来说，2015年11月13日发布的CFDA关于征求《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见(征求意见稿)》意见的公告(2015年第227号)值得期待。
在该征求意见稿中，明确规定了优先审评审批的范围(包括新药、临床急需以及疗效质量明显改善的药物)，以及优先审评审批的流程。对于审评审批的工作要求以及各个步骤的时限，也做出了具体规定。
如果该法规在2016年正式出台，那么困扰业界多年的审评审批速度过慢导致积压、以至于影响新产品上市的问题，或许可以得到一定的缓解，这对于在优先审评审批范围内的药品来说是个喜讯。随着积压问题的逐步改善，其他品种的药物排队速度也会得到一定程度的加快，对于加速新产品上市和国际审评接轨来说，将会迈出重要的步伐。
此外，CFDA关于征求《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》意见的公告(2015年第231号)，关于征求药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案两个征求意见稿意见的公告，以及关于征求化学仿制药生物等效性试验备案管理规定(征求意见稿)意见的公告(2015年第221号)等，多个征求意见稿同样受到业界的广泛关注。
对于2016年来说，如果这些意见稿陆续出台，将推动和加快我国新药研发工作的进一步开展。
医械：
2个重要新政正式出台 医疗器械方面，2015年同样发布了12个征求意见稿，其中2015年4月28日发布的关于征求医疗器械临床试验备案有关事宜意见的函(2015年第25号)，已在2015年7月7日颁布了正式的《关于医疗器械临床试验备案有关事宜的公告》。
2016年，值得期待的器械法规有不少，其中与临床试验直接相关的是《医疗器械临床试验质量管理规范(送审稿)》和《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法(征求意见稿)》。
⒈新版医械GCP
“医疗器械临床试验质量管理规范”通常也简称为“医械GCP”。该规范从2012年开始征求意见以来，一直受到各方的广泛关注。然而历经3年多时间，到2015年底，依然没有正式出台。国内医疗器械的临床试验，大多参照ICH-GCP以及药品GCP进行。
虽然CFDA曾在2004年1月17日公布《医疗器械临床试验规定(局令第5号)》，但一方面该规定较简单，只是原则，对于试验的指导意义相对较弱；另一方面，经过10多年的发展，医械试验各方面均有了较大进展，各种新的试验设计和技术不断采用，也陆续出现各种新的现象，该版规定已无法满足实际工作的需要。这是行业高度关注医械GCP的原因。
根据与医疗器械注册管理司的不断沟通，业界普遍认为，如果没有意外，2016年医械GCP应该可以正式出台，与此同时，2004年的原法规将废止。
对比2015年版《医疗器械临床试验质量管理规范(送审稿)》与2004年《医疗器械临床试验规定(局令第5号)》，两个版本的变化相当大。新版GCP在具体实施上，操作性强了很多，对于试验用医疗器械的要求、备案、试验批件、多中心临床试验等要求，做了相当详细的规定；既往未曾提到过的弱势群体、试验伤害补偿、试验牵头单位、分中心伦理等，在新版的GCP中也有了明确的界定。
因此，医械GCP是2016年的期待之一，希望能给医械临床试验带来新气象。
2医械试验机构资质认证
2015年7月20日，《医疗器械临床试验机构资质认定管理办法(征求意见稿)》发布。既往医疗器械没有独立的临床试验机构，只要是经过认证的药物临床试验机构，便默认可以承接器械的临床试验；然而，考虑到器械与药品还是有不同之处，医疗器械将认证一批承接器械试验的机构。这就是上述征求意见稿出台的背景。
临床试验机构的认证一向是从业人员高度关注的焦点。在我国，近些年来出现的一个局面是试验多、机构少，经常处于供不应求的状态。因此，这次医械将认证多少家机构？医械临床试验机构的名单是否与药物临床试验机构高度重合?都是业界关心的问题。
从征求意见稿中可以看到，医械临床试验机构的认证是由资质认定+定期复审制度组成，可分为首次资质认定、增加专业资质认定和延续资质认定这3种情况。省局负责初审(资料审查+现场检查，60个工作日)，CFDA和卫计委负责认定(抽查，30个工作日)。如果得到认定，则颁发医疗器械临床试验资格证书，有效期为5年。
从临床试验机构诞生之日起，取消机构认证的建议声就没有停止过。目前试验多、机构少，机构处于相对强势的一方。申办方虽然肩负监督和管理项目的职责，但在实际工作中，往往无法真正监督临床试验机构的工作；临床试验机构由于同时承接多个项目，受试者和研究者的数量常常不能满足项目需要，这也是造成试验中一些问题的原因之一。
因此，像国外那样申办方自行决定研究中心，取消机构认证，提供更大的选择空间，让市场来决定研究中心和研究者的口碑，是一直没有停止过的呼声。然而现实一点来说，取消临床试验机构认证短期内可能还难以实现，需要一个过程。
2016年，医械试验机构的认证办法有望出台，这对于医械临床试验来说，是一个好的开端。
【执行篇】
从2015年7月22日开始的这次临床试验自查核查工作，截止到2016年1月5日，1622个项目经过多轮撤回，目前剩下444个。
2015年12月23日，CFDA召开药物临床试验数据核查工作座谈会，围绕药物临床试验数据核查发现的问题、下一步核查工作提出建议和意见。会上指出，临床试验数据造假是制药工业发展中的一个“毒瘤”，严重侵害了医药研发的健康发展，严重影响了制药行业的转型升级和社会公信力。核查中暴露出医药研发中存在的种种问题，反映出企业、医疗机构、CRO等各方责任缺失，需要反思、总结教训。核查中的阵痛，是医药行业重生的必经过程。
展望2016年，经过这次核查工作之后，临床试验会呈现出怎样的情形？
申办方：
真正承担起自己的责任
此次核查中发现问题的申办方，不仅前期投入全部打水漂，接下来3年内不允许申报新产品，被认定为弄虚作假的，还会被追究法律责任，处罚不可谓不严厉。
既往某些申办方并没有抱着对人民群众用药安全负责的态度来把关临床试验作为验证产品安全性和有效性的关键步骤，而是把临床试验当做产品上市前的障碍，想方设法避开或绕过临床试验，或用最小的代价和最短的时间完成临床试验。
从这样的角度出发，申办方往往存在以下问题：一是对临床试验重视程度不够，一味压缩试验费用和时间;二是对临床试验没有担负起监管职责。
在2015年12月17日发布的《CFDA关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知》(2015年第266号)中指出：“申请人是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据承担全部法律责任。”
因此，经过本次核查工作，绝大多数申办方明确了职责，为此付出的代价相当沉重。期待从2016年开始，申办方能真正承担起属于自己的责任，用科学和长远的眼光看待临床试验，而不仅仅看短期利益。
CRO：
提高收费成为趋势
经过10多年的发展，中国已经陆续出现了大批合同研究组织(CRO)。CRO的成本主要是人力，因此进入行业的门槛相对来说不是太高，整个市场上的竞争也较激烈。
近些年来，医药研发的形势相对严峻，失败率较高，经济压力大，在这种情况下，不少大公司削减研发费用。个别CRO公司为了接下单子恶性竞争，迁就申办方的各种要求，甚至签署“保证通过”的协议。
在项目执行的过程中，CRO既要满足申办方的各种要求，又要维护研究者和研究中心的合作，还要控制成本以提高利润。在几方面的压力下，个别CRO公司不能坚持原则和底线，也是导致出现数据质量问题的原因之一。
本次核查中，上述问题已被列出并公告，涉及的CRO公司被公示，这将进一步推动行业自律。2016年，CRO再靠低价竞争来做项目估计很难；提高收费已成为趋势。但在收费提高的同时，也希望服务能提高，保证临床试验的进度和质量。
临床试验机构：
承接项目更慎重
一直以来，临床试验机构以及研究者被抱怨较多的，是对项目的重视程度，尤其是有的主要研究者只有很少的时间花在试验上，不能保证研究进度及质量。由于研究者是试验数据的生成者，研究中心是数据的真正来源，因此，从数据源头来控制试验质量是治本的办法。
经过这次核查工作，2016年的总体趋势，一方面是临床试验机构将会更慎重地选择承接的试验项目；另一方面，对于接下来的项目将会认真对待，保证试验质量。
这也对申办方提出了更高的要求：在临床试验开始之前，申办方要认真对待，仔细分析，提供足够多的资料和数据支持该临床试验的必要性和可行性，才能说服临床试验机构和研究者接下这个项目。
结语>>>
2015年是快速变化的一年，推动行业迅速变革；2016年将是稳定发展的一年，期待把变化和变革转变成为动力，各项措施落到实处，真正推动行业健康、透明、有序地发展。
罕见病药审评细则或衔接儿童用药政策
发布时间: 2016-01-12 来源: 医药经济报
近日，国家卫生计生委宣布成立罕见病诊疗与保障专家委员会，工作职责为研究提出符合我国国情的罕见病定义和病种范围，组织制定罕见病防治有关技术规范和临床路径，对罕见病的预防、筛查、诊疗、用药、康复及保障等工作提出建议。
此次罕见病诊疗与保障专家委员会的成立，既是国家对民间愈来愈强烈的“关注罕见病”呼声的响应，也是关注罕见病从民间转向官方的突破。多位专家对《医药经济报》记者表示，此次国家卫计委明确提出制定符合我国国情的罕见病定义和病种范围，将使未来一系列保障措施的制定拥有参考依据。
罕见病不是简单医学问题
尽管中华医学会医学遗传学分会曾定义罕见病为患病率五十万分之一或发病率万分之一（指新生儿发病率），但这种仅从学术角度考量的定义并未获得中国官方的承认。罕见病发展中心（CORD）主任黄如方在接受采访时表示，“罕见病的定义并非简单的医学问题，涉及社会保障、经济水平等多个层面的问题。”如何在学术、经济、伦理之间寻求一个平衡点成为一大难题，也造成了罕见病定义乃至法律“千呼万唤难出来”的尴尬现状。
据了解，目前全球已知的罕见病种类达7000种，中国已发现的有5781种，但在全球可用的378种有效罕见病药物中，中国仅有不到100种。作为负责药学和药品供应保障的专家委员会成员之一，军事医学科学院毒物药物研究所副所长钟武教授告诉本报记者，“针对罕见病，特别是儿童罕见病，我国应首先解决罕见病治疗药物的可及性和可获得性（即经济性），一方面鼓励国内企业和研发机构对国外已批准的药物（如美国FDA或欧盟EMA批准）进行快速追踪研究，如有药物相关知识产权问题可通过与国外药企谈判合作，获得专利授权或者鼓励专利挑战实现罕见病药物的国产化，必要时也可以考虑强制许可（专利法第50条规定，为了公共健康目的可授予专利药品强制许可）。另一方面，也要针对亟待建立的中国罕见病谱，从源头上进行创新，研制具有完全自主知识产权的创新药物，实现个体化精准治疗的长期目标。”
北京大学药学院药事管理与临床药学系主任史录文教授认为，对于患病人数达到一定数量、诊疗手段比较成熟、医疗体系能够提供完整保障的罕见病，可以参照麻醉药品、精神药品的管理模式，以“清单制”给予罕见病患者相应的保障。
事实上，我国部分省市已在罕见病保障政策方面迈出了举足轻重的一步。2012年，青岛市首次明确将罕见病纳入大病医疗保障体系，实现了罕见病医疗保障制度从无到有。截至2015年上半年，青岛市纳入门诊大病保障的罕见病种类达到20种。自今年1月1日起，浙江省将戈谢氏病、渐冻症和苯丙酮尿症纳入罕见病医疗保障范围，而这三种疾病均属于上述“可防可治可负担”类型的罕见病。
“浙江省进一步从省级层面明确了部分罕见病的医疗保障，覆盖的人群更广，数量更多，对其他省市起到了积极的示范作用。”这也正是黄如方长期以来倡导的“地方先行”模式的体现，即经济条件较好、整体医保压力不大、具有前瞻意识的省市首先在罕见病医疗保障方面进行积极的探索。黄如方指出，“上海、北京这些具有象征意义的城市如果能够身先士卒，罕见病医保政策就会有全面开花的可能性。”
多部门共同努力是关键
记者注意到，国家卫计委于2015年3月成立了儿童用药专家委员会。同年，国家卫计委、国家发改委、工信部、人社部、国家食品药品监管总局、国家中医药管理局联合发布《关于保障儿童用药的若干意见》，国家食药监管总局药品审评中心配套出台了《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》与首批拟优先审评品种名单。
多位专家告诉记者，儿童用药领域积累的政策经验对于后续罕见病保障政策制定具有借鉴意义。“防止罕见病不单单是一个群体或者部门的战斗，从国家层面协调各个机构，并出台相应的政策，对于推进罕见病事业发展尤为关键。”
据了解，多位业内专家曾呼吁国家成立罕见病专属的行政机构，整合罕见病诊疗、报销、救助等多个领域。对此，南京应诺医药董事长郑维义博士说：“罕见病政策的真正突破需要卫计委、发改委、药监局、人社部等相关部门的协同合作。”
在国务院2015年发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中，罕见病用药再一次被列入加快审评审批名单。不过，有专家指出，加快罕见病用药审评审批在管理层面仍存在诸多基础性问题，比如如何加快审评、加快审评的标准有哪些、如何处理罕见病药品审评与其他审评之间的关系等。未来具体细则的出台可能会参考上述儿童用药的部分政策。
值得注意的是，在2015年FDA批准的45个新药中，孤儿药多达21个。得益于政策上的利好，罕见病药物研发在欧美等发达国家越来越热。在郑维义看来，鼓励中国企业研发孤儿药，还需从创新药的鼓励政策和准入制度上着手整体布局，“企业只有获得经济上的回报才有可能投入更多的精力，尤其是在罕见病药物研发上，希望国家能出台更有利于罕见病药物发展的政策。”
记者在采访中获悉，国家应急防控药物工程技术研究中心、国家战略性药品创新及产业化平台已把罕见病列为重要任务之一，从包括新药发现、转化医学在内的全产业价值链进行了部署。科技部重大专项也正筹备将若干罕见病作为重要研究领域。史录文指出，“重大新药创制”项目中已经包含了部分罕见病用药。此外，最新发布的2016年国家自然科学基金项目指南也特别提到“鼓励研究人员关注人体各系统罕见病的发病机制和防治基础研究”。
本文来源：多个官方网站及资讯类网站，在此表示感谢！如本文存在侵犯权利之行为，请第一时间联系我，我将立即改正
|手机版|药群论坛
( 蜀ICP备15007902号 )
收藏
支持
反对
，O(∩_∩)O谢谢