创新药&改良型新药&仿制药未来热点、突破口与雷区

【大扫描】药审“供给侧改革”：创新药&改良型新药&仿制药未来热点、突破口与雷区原创 2015-11-20 刘凡 [url=]医药经济报[/url]

创新药、改良型新药及仿制药的药品注册新规有何变化？哪些将成为未来热点？哪些是突破口？哪些又是应该避开的领域？

　　纵观最近CFDA出的法规，概括之就是普药批文数量是不缺的，缺的是质量靠谱的普药，所以一致性试验和严查临床造假等一系列措施旨在提高药品质量;能够满足现有临床不足的新药也是缺的，于是国家对加快审评审批开了绿色通道。

　　为此，笔者就新规对创新药、改良型新药及仿制药的影响进行了研究，通过定义变化、监测期变化、优先审评相关规定，对未来市场走势进行了预判。　　

[size=1em]创新药

[size=1em]抗肿瘤药还是未来热点

新定义

　　含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成分成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐)，或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物)，或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

监测期

　　监测期为5年。此监测期只是延续2007版《药品注册管理办法》对应的1.1类、1.2类和1.3类的新药监测期5年。目前国内市场招标制度与医院药品目录的限制不利于非医保药物打开医院市场。新药监测期对于非医保且在院外药房销售也有销量的产品较有利，如抗肿瘤药。

优先审批

　　政策层面的着力点是：艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等及尚无有效治疗手段的疾病领域。

　　由于罕见病、艾滋病等药物市场较小，我国药品定价管理制度和报销制度未见有相关政策支持，研发投入未必能够短期回本。从投资回报的角度，此政策更是让企业集中往抗肿瘤药方向申报。

利好因素⒈临床申报手续简化

　　新药临床试验实行一次性批准，不再分期申报、分期审评审批，重点审查试验方案的科学性和安全性风险控制。加强审评人员与申请人在申请前及过程中的沟通交流，及时解决问题和补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案；未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。

2临床效果好有望提前上市

　　如果早期临床试验数据可合理预测或判断其临床获益较现有治疗手段有明显优势，允许在完成Ⅲ期确证性临床试验前有条件批准上市。

3药品上市许可持有人制度试点

　　有利于推动产学研更深入密切的合作模式，提高科研成果落地的可能性。

难点

　　临床成本不断上升，国家对临床数据的真实性、完整性要求越来越高，项目是否能够延续的关键在于临床有效性和安全性的数据。

[size=1em]改良型新药

[size=1em]新技术应用会是突破点

新定义

　　在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成分成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐)，或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物)，或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

监测期

　　改剂型和新复方4年，新晶型或改盐、改规格、新增适应症3年。改良型新药项目的技术壁垒比监测期更重要。

优先审批

　　政策层面着力于临床急需或质量疗效明显改进的药品，特别是儿童用药及针对老年人特有和多发疾病的药品，以及使用靶向制剂、缓控释制剂等先进制剂技术、创新治疗手段可明显改善疗效的药品。此外，国内申请人在美国或欧盟同步申请并获准开展药物临床试验者，以及在国内用同一生产线生产并在美国或欧盟药品审批机构同步申请上市且通过其现场检查者，也是政策倾斜对象。

难点

　　改良新药的立题理由必须从临床需求出发。比如，对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，需证明技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势(改变剂型和规格的儿童用药除外)。

突破点

　　在临床上证实比原研药更有优势的改良型新药，可走全球化欧美同步上市。因为酸根、碱基要做出较原研药更具优势的药是非常难的，国外原研药公司研发时一般都会做平行试验比较所有酸根、碱基选择最优方案。

　　改变规格预计会是儿童药研发的方向，突破点可能会在人种的差异性。

　　复方制剂需要考虑“1+1能否在临床上大于2”，如果1+1后药物评价还不如单味药，那么基本没戏。

　　改变剂型应考虑药物和哪种制剂结合工艺技术可行且药物经济学评价更优。由于原研药公司研发时亦已充分考虑当时的剂型选择最优或已经做阶梯式改良方案报批，对于内企而言改良的机会更多在新型药物制剂领域。

　　靶向制剂中脂质体、纳米乳和纳米胶束等是新型药物制剂领域最为成熟的纳米技术。研发紫杉醇和多西他赛等靶向制剂已初有成果的浦瑞生物医药杨正茂总经理认为，纳米技术能有效改善药物溶解性、增强药物稳定性、提高生物利用度、优化药物代谢动力学特征，可用于注射、口服、眼用、透皮等不同给药途径，将其应用于抗肿瘤、抗感染、抗炎症等药物可显著增强药物靶向作用，提高药物治疗效果，并降低药物毒副作用，从而提升药物临床价值。

[size=1em]仿制药

[size=1em]一致性是最大的拦路虎

新定义

　　与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内首先批准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。

监测期

　　无监测期。旧3.1类药扶持政策取消，抢仿后首仿以往只批3～5家的寡头竞争态势有望获得改变，未来仿制药存在批量获批的可能。

　　值得一提的是，新5类进口原研药只能依靠专利阻击国内仿制药。而专利期是有限的，因此原研药可能会想方设法提前在我国上市的时间。

优先审批

　　政策面的着力点无疑仍在临床急需或质量疗效明显改进的药品。除了儿童用药和老年人特有和多发疾病用药，还倾向于临床急需、市场短缺的具体品种名单。

　　可获得优先审评“加分”的还包括：专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，在国内用同一生产线生产并在美国或欧盟药品审批机构同步申请上市且通过其现场检查者，以及将进口的新药转移到境内生产的注册申请。

　　此外，“申请人撤回已受理的仿制药注册申请，改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制药注册申请”，“在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请”，这两种情况则是为了配合仿制药一致性评价的实际操作。

　　因此整体而言，利好儿童药、老年药和走国际化路线的药品。

利好因素⒈备案制加快审评审批速度

　　自2015年12月1日起，仿制药生物等效性(BE)试验由审批制改为备案制。申请人开展BE试验前，按管理规定与技术要求于试验前30天向CFDA提交备案资料。

2认可境外完成的临床试验数据

　　国内药品生产企业已在欧盟、美国获准上市的仿制药，可以国外注册申报的相关资料为基础。对于临床需要并已在美国、欧盟及我国周边地区上市3年以上的进口儿童药品，其在境外完成的相关临床试验数据可用于在中国进行药品注册申请。

3鼓励通过一致性评价的品种

　　通过一致性评价的品种，由CFDA向社会公布，企业可在药品说明书、标签中标示体内评价和体外评价；社保部门在医保支付方面予以适当支持，医疗机构优先采购并在临床中优先选用；3家以上通过一致性评价的品种，集中采购等不再选用未通过评价者；发改委、工信部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。此外，企业可申报作为该品种的上市许可持有人，委托其他药企生产，并承担上市后的相关法律责任。

难点⒈一致性试验成本高，试验方案弹性高

　　对于参比制剂，《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见(征求意见稿)》强调“首选原研药品，也可选用国际公认的同种药物”。对于已在中国境外上市但尚未在境内上市者，应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验，企业自行购买尚未在国内上市的参比制剂，CFDA批准一次性进口供一致性评价研究使用。药品生产企业自行选择的参比制剂，需报CFDA备案，若在规定期限内未提出异议，企业即可开展相关研究。行业协会可组织同品种企业提出参比制剂选择意见，报CFDA审核确定后发布。凡CFDA发布参比制剂的品种，原则上应当使用所发布的参比制剂。此处的疑问是：假设药企选择的是国际公认的同种药物，并且在CFDA发布参比制剂目录前企业已经参比制剂备案并开始做一致性评价了，那么企业需要重新根据CFDA发布的目录做一致性试验吗?

　　BE试验与体外溶出度试验的相关规定是：原则上，企业应采用体内BE试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内BE试验进行后续评价。体外溶出度试验的方法没有提及参考日本数据，可见CFDA更看重的是欧美药典和FDA的BCS药物分类。

　　此外，对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。BE试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。试验过程中，CFDA发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验。企业完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资料一并向CFDA提交相关药品的注册补充申请。

2临床易进难出

　　仿制药获批临床较以往容易，然而临床成本翻倍，CFDA严惩临床试验数据造假行为，导致临床试验机构研究者选择项目会更慎重。

　　目前，能够承担临床试验且符合CFDA最新的数据收集需求的临床试验机构是有限的，本次自查临床试验中的某些机构是承接BE项目数量最多的机构，若因为自查被取消资格，未来BE项目可能面临不知道找谁做的困境。

3重复申报将被限制

　　CFDA发布《限制类药品审批目录》，对已有多个药品批准文号且有多家企业生产、生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请予以限制；限制类目录将定期更新。

4集中审批制度可能使抢仿药在一段时间内多家获批

　　企业立项需更谨慎，有技术门槛的冷僻项目或许更受青睐。　

结语<<<

　　国家高层领导人近期提出并强调“供给侧改革”，即“在适度扩大总需求的同时，着力加强供给侧结构性改革，着力提高供给体系质量和效率”。

　　思及我国医药行业，一方面普药的产能供给过剩，一方面临床必需的高质量仿制药、新药满足不了，因此药品亦需要“供给侧改革”来调整药品研发生产存在突出的结构性问题。

　　供给侧改革，就要从生产、供给端入手，CFDA最近的接连发文，可见国家淘汰落后产能、扶持优质企业的决心。

■编辑 余如瑾

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