一个喜欢酒后吹牛的药剂学工作者再谈溶出一致性评价

谢沐风老师提出：原研制剂往往呈现延迟释放行为，此时仿制制剂也应具有该现象，否则在进行体内生物等效性试验研究时，tmax 可能不一致，导致试验失败。

原研药物与自研药物Tmax不一致不能作为生物利用度不等效的评价指标！假如原研制剂与自研制剂两种处方的Tmax相差30-60分钟，但两制剂的药-时曲线下面积(AUC0-t)和Cmax均相当，即可认为二者等效，只不过原研制剂的起效时间慢了30-60分钟而已。如果原研制剂延迟释放没有什么实际意义，又何必苦苦相随呢，自研制剂吸收的更快一些，更早的发挥药效不是更好吗。

已经上市的原研制剂处方设计不一定就是完美无缺的，很多传统药物仍然有国内外学者仍然在做进一步的制剂探索性研究，这样科学才能进步，否则，每年那么多的药剂学工作者在做无用功吗。国外上市的品种，往往是先设计一个稳定、有效且可生产的处方，申报专利后，尽快上市，一旦证明该制剂在临床上安全有效，就会以最快速度上市。也大多没必要对处方进行调整，因为有充分的理化参数以及药代动力学研究数据作为制剂处方设计的基础。进一步的制剂优化设计留给药剂学家去研究了，研究出更优质的制剂后，再申请专利和申请上市，这应该是一般规律。

谢沐风老师还提出：在仿制制剂研发与品质评价时，根本就无需考虑体内外相关性（原研制剂开发时需要），一旦考虑会将问题复杂化，就“直白地”将针对性的各曲线做到一致，因为目前仅能通过这样一种评价手段来提升仿制制剂内在品质与原研制剂的趋同度。
    原研制剂开发时根本无需考察制剂的体内外相关性。80年代初，提出制剂体内外相关性这一概念的宗旨，就是用于评价不同厂家同一产品的内在质量，或同一厂家不同批号产品的质量。创新药在药代动力学研究过程就考察了药物的吸收、分布、代谢和排泄，根据药代动力学研究结果和理化特性，设计出临床研究的制剂处方，临床研究期间，通过人体药代动力学的研究，即可判断该药物在体内吸收的程度，如果吸收较差，再调整制剂处方设计方案。当制剂的药物吸收达到较高或理想程度时，处方也就确定了。原研制剂跟谁去做体内外相关研究呢，也许笔者孤陋寡闻，我是没看到过这种创新药制剂体内外相关性的研究报告。笔者更愿意通过与原研制剂对比的相对生物利用度的考察方法，来评价自研制剂的内在质量，关键是被评价产品必须是在处方设计和生产工艺上可工业化生产的产品。

那么，“目前仅能通过这样一种评价手段来提升仿制制剂内在品质与原研制剂的趋同度”这句话是否成立呢？笔者不以为然。

就趋同度而言，以往我们搞制剂设计，大多数药物希望通过制剂手段提高溶出速率和提高生物利用度，希望使服用的药物尽快达到安全有效的血药浓度。现在，全盘要求自研制剂与原研制剂溶出一致的趋同度，从某种程度上讲是在扼杀制剂内在质量的提高和创新！这不能不说是中国的药剂工作者们的悲哀！

其次说说是否仅有溶出一致性评价一种手段可以评价自研产品的内在质量呢？我认为固体口服仿制药研究缺少了一个重要的环节，就是对自研处方设计缺少动物体内生物利用度的评价，虽然动物与人体存在种属差异，但最起码要比溶出曲线更科学，更客观。既然要提高国产药品的内在质量，企业又认为有必要开发这个产品，不仿多投点儿资，把工作做扎实些，尤其是目前所谓的三类药制剂设计。这一条是针对以后开发产品而言。

对于已批准上市的药品，如果企业认为该品种对企业经济发展很重要，且对自己的处方内在质量有信心，建议还是在申报药品再评价时，由企业委托有关单位，严格按国家局要求进行与原研制剂生物利用度的对比研究，别再迷信溶出一致性评价了吧。如果企业觉得这个产品可有可无，或对自己的产品内在质量没信心，愿意主动放弃再评价，停止生产就是了，也不需受溶出一致性评价的煎熬。

       溶出一致性只是质量一致性评价的一种手段而已,最终还是以体内数据为依据. 目前如以溶出一致性不符合要求来判断产品质量不符合要求肯定有些武断,  国产品种如果是真实做过临床试验的,且与原研产品疗效相当的,完全可以不理会溶出一致性,如果是仅做过生物等效取得批文,相当于借用了原研制剂的临床试验结果,又有什么理由不和原研制剂生物等效呢,,另外如果没有原研制剂的延迟,不良反应是否会增加也是个未知数. 因此我个人认为和原研制剂紧紧相随也许有一定道理.

药物制剂开发应该以临床为依据，要是确认原研药在临床使用上有什么不足之处，是可以大胆的创新，没有必要拘泥于溶出行为一致。

版主提出的观点我有些地方不同意，但有些地方赞成，也就是不同的溶出度只要达到规定的治疗范围或者更好的治疗周期才是好药。但是所有的一切以BE做为评价指标是不合适的，那就意味着大量增加生产企业的研发成本。我们的很多老药实际上是经过几十年的临床试验的，好不好临床的结果说了算，不能因为国外的企业有些药物治疗效果比国内的好就全盘否定了国内现在有制药行业的发展，这是错误的观点。国内的多年临床不比试验的结果更加准确真实吗，如果有很多不良反应，效果不好，市场上老百姓就会投诉不用的。国内选择低价辅料进行生产，成品价格低老百姓可以吃得起药不是多年来的成就吗？当某些药物不良多，自然会被社会淘汰的。