美国和国内生物类似药物审批特点之我见

前一段时间一直很热火的tpp谈判相信各位研发注册人员也都关注了吧，里面涉及了对生物制药专利保护期的规定，涉及谈判的十二个国家，美国主导，日本、加拿大、澳大利亚、墨西哥、越南、秘鲁、马来西亚等12个成员参与。由于美国生物制药创新能力非常强，而且审批制度很严格，需要比较药理学数据、非临床研究和临床研究，能在美国通过生物药审批难度也高，了解生物制药的特点也就解开这些疑惑。

1、生物药结构复杂，尤其蛋白质独特的多维结构，与化学药结构明确、分子较小的特点截然不同；

2、即使能做到结构相同，通过相同的细胞或者微生物生产得到的药物仍然可能有不同的疗效和安全性；

3、既然结构难以完全复制，而生物制药的开发本意是为了公众的健康和需要，没有必要舍本逐末。所以，美国指南强调：生物类似药和原研药品之间应该无临床意义的差异，也就是不仅做到物理等效、药理等效还要生物等效。

3月3日，国家食品药品监督管理总局发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，对生物类似药的申报程序、注册类别和申报资料等相关注册要求进行了规范。以我自己的理解说一下吧，指导原则生物类似药定义：在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。

国内指导原则部分内容归纳：

1、参比药物选择较严格，已经获得国内批准的原研药物，按生物类似药批准的不可以作为参比药物，比化学药物参比药物选择范围缩小好多。

2、生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。

3、相似性评价原则这一块，研究开发依次为药学研究中结构性质对比、非临床研究试验、临床研究，前面的研究对是否进行后续研究有重要的指导作用

4、药学研究和评价，既要评价质量又要评价工艺过程，例如工艺步骤尽量一致、生产过程控制尽量严格。评价结果合理也取决于检测方法的灵敏度和专属性，是否是先进的技术？原理不同多种检测方法相互印证起来较好。

5、药学研究是临床研究的探路石，研究参比药物，根据各质量特性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。通俗来讲也就是那些质量属性影响大，那些影响小。一共是100分，各占多少分？主要因素：①理化特性②生物学活性③纯度和杂质④免疫学特性⑤质量指标⑥稳定性研究

6、非临床研究实验：①药效动力学（简称药效，PD）、②药代动力学（简称药代，PK）③免疫原性④重复给药毒性试验 药学研究证明候选药物和参比药物无差异或很小差异的，可仅开展①②③，如果不能证明候选药物和参比药物无差异或很小差异的，采用④或者其他毒性试验进一步证明。

7、非临床研究试验中药代动力学应进行单次给药（多个剂量组）和重复给药的药代比对试验研究，免疫原性可能因为采用的宿主细胞、修饰及杂质等不同于参照药，设计试验不同，应具有针对性。

美国生物药审批特点

1、为了将生物药品更好的推向市场，基于美国（Public Health Service Act）第351（k）部分，The Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (BPCI Act)进一步修改，提出美国生物药实行简化申请，而美国许可批准的参比药物可以是原研药、与原研桥接证明具有可比性的类似药（可替换性），而在2015年5月美国FDA提出了更为科学的指导原则《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product》，指导原则中更针对蛋白生物制品的评价方法进行了规定。

2、评价程序：以递进式的研究方式进行，一旦在某些步骤证明类似物与原研药物不相似，可以不进行下一步研究，节省经费的同时节省时间，提高了研发效率。采用结构、功能、动物毒性比较，人体药代动力学（PK）和药效学（PD），临床免疫学，临床安全性和有效性比较。而生物类似药物在美国上市以后使用情况会被监控，大量的使用数据被作为最初批准是否合理的验证。

3、对治疗性蛋白产品的复杂性的考虑，当设计一个完整生物仿制药研发方案，包括制造过程中的注意事项，例如利用同样的基因human gene，进入DNA载体，转移至基因宿主细胞，采用哺乳动物细胞培养或者宿主菌用于生产重组蛋白。蛋白结构非常复杂，即使采用同样的目的基因，同样的步骤，发酵环境、温度、湿度、包装材料不同均可能引起得到的产品不同。所以，生物制品的生产需要非常严格的条件和先进的技术。

4、采用数据对比研究，分析方法尽量保证相同

5、上市后安全性监测一定要做好

根据我自己理解讲讲蛋白是否相同考虑三个因素

1、氨基酸序列

2、氨基酸序列改变或者糖基化

3、空间折叠，蛋白质可凭借相互作用在细胞环境（特定的酸碱度、温度等）下自己组装自己，这种自我组装的过程被称为蛋白质折叠。发生折叠以后，即使氨基酸序列相同，功能可能已经不同了。

美国Fda生物药指导原则

Biosimilarity; Procedural	Formal Meetings Between the FDA and Biosimilar Biological Product Sponsors or Applicants (PDF - 272KB)	Draft Guidance	03/29/13
Biosimilarity	Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product (PDF - 169KB)	Final Guidance	04/28/15
Biosimilarity	Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity of a Therapeutic Protein Product to a Reference Product (PDF - 144KB)	Final Guidance	04/28/15
Biosimilarity	Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product (PDF - 142KB)	Draft Guidance	05/13/14
Procedural; Biosimilarity	Reference Product Exclusivity for Biological Products Filed Under (PDF - 99KB)	Draft Guidance	08/04/14
Biosimilarity	Biosimilars: Additional Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 (PDF - 104KB)	Draft Guidance	05/12/15
Biosimilars	Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009 Guidance for Industry (PDF - 107KB)	Final Guidance	04/28/15

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感谢分享。但个人认为欧盟的指导原则可能会更有用。美国是生物药原研大国，所以对待生物类似药行动最迟缓，出台的要求最严，批准的最少，实际上是要减少仿制，保护原研。我们作为后来者，以FDA的指导原则当模板，是中了圈套。