2015年9月25日医药全资讯 每天三分钟，知晓医药事

【今日头条】 国家食品药品监督管理总局 国家卫生和计划生育委员会 中国人民解放军总后勤部卫生部关于开展药物临床试验机构自查的公告（2015年第197号） 2015年09月24日 　　药物临床试验机构在药物临床试验中承担着重要作用，临床试验的质量、研究者提交的临床试验数据的准确性直接关系到上市药品安全、有效评价结果，对保证公众用药安全具有特别重要的意义。近期国家食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（2015年第117号，以下简称第117号公告），将对已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查，为了做好自查核查工作，现就涉及药物临床试验机构的有关事宜公告如下： 　　一、主动开展临床试验数据的自查。药物临床试验机构应按照第117号公告，配合药品注册申请人做好临床试验数据自查工作。要梳理所承担临床试验的品种，结合自查情况以及既往药物临床试验机构监督检查结果，对本机构药物临床试验数据的真实性、完整性作出评价。 　　二、认真配合做好接受现场检查准备。药物临床试验机构应按照第117号公告，准备药物临床试验相关记录、文件资料，配合检查人员做好核查工作。 　　三、严肃处理违法违规行为。各药物临床试验机构要加强对药物临床试验的管理，对药物临床试验弄虚作假的，要严厉追究责任。在现场检查中发现上述问题的，将按照第117号公告及相关的规定严肃处理。 　　特此公告。 食品药品监管总局　国家卫生计生委　解放军总后勤部卫生部 2015年9月24日

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/130540.html

【新药信息】
赶早不赶晚!CTI向FDA提交白血病新药pacritinib
2015年9月25日 --在生物医药行业中，时间永远等于金钱。因此为了加速药物审批过程，医药公司往往会整合已经获得的临床三期研究数据，先提交相关部门使药物先行上市以抢占市场，之后再逐步扩大适应症范围或是适用人群。最近，CTI生物医药公司就计划采取这种策略，将其治疗白血病的新药pacritinib尽快推上市场。
Pacritinib是由CTI公司和Baxalta公司联合开发的激酶抑制剂类药物。这种药物主要用于治疗骨髓纤维化疾病。根据公司于今年早些时候披露的研究数据，这种药物能够将骨髓纤维化患者的脾脏体积减小35%以上，达到了此次临床三期研究的首要终点。而脾脏肿大也是这种疾病患者死亡时的主要症状之一。凭借这一出色的结果，CTI公司希望FDA能够批准这一药物在骨髓纤维化患者中的推广应用。
不过，CTI公司所面临的一个劲敌就是来自于Incyte公司的JAK 抑制剂药物Jakafi，这种药物已经被FDA获批用于治疗骨髓纤维化患者。目前CTI公司正在着手进行pacritinib与Jakafi对比的临床三期研究。不过，如果要等待这一结果出炉，CTI公司至少还要再等待14个月之久。显然CTI公司已经迫不及待的想要在市场上与Jakafi一决胜负。不过尽管pacritinib是否能够击败Jakafi尚未可知，但是CTI公司的研究人员宣称pacritinib能够有效提升骨髓纤维化患者的血小板数目。
Pacritinib的利好消息也刺激CTI公司的股价暴涨。另一方面，作为pacritinib合作的另一方，Baxalta公司是于2013年加入进来的，Baxalta公司为了这一协议已经预付了6000万美元的资金，同时如果pacritinib未来如果能够达到预期目标，公司还会向CTI公司支付高达1亿1千2百万美元的里程碑奖金。
推荐的原文链接：
CTI heads to the FDA with its Baxalta-partnered cancer drug


【行业信息】
抗真菌药物的市场概况和研发趋势
　　近年来，随着医药科技的迅猛发展，一方面由于临床上抗菌药物使用日趋广泛而引起的菌群失调，深部真菌感染增多;另一方面，免疫抑制剂、激素、抗肿瘤化疗和细胞毒性等药物的大量应用导致免疫缺陷,病菌感染加剧，真菌病的发生率随之逐年上升,也推动抗真菌药物市场开发。
　　2012～2014年上海119家样本医院抗真菌类药物的年复合增长率为6.69%，保持逐年增长，高于抗感染药物增长率(CAGR4.45%)，低于全部药物的增长率(CAGR8.51%)，2014年抗真菌类占抗感染类9.18%。
　　
　　主要品种销售
　　
　　2012～2014年上海119家样本医院抗真菌药物销售金额排序前列的是伏立康唑、卡泊芬净、氟康唑和伊曲康唑,由于品种价格贵,占抗真菌药物大部份的销售金额，其中卡泊芬净、伏立康唑增长较快；氟康唑、伊曲康唑增幅下降。
　　抗真菌药物DDDs排序前列的是口服伊曲康唑口服剂、氟康唑口服剂、特比萘芬口服剂、氟康唑注射剂共占3/4以上注射和口服剂型的DDDs，其中伊曲康唑口服剂、氟康唑口服剂增长较快；特比萘芬口服剂、氟康唑注射剂有所下降。
　　从厂家来看，销售金额首位是美国辉瑞制药公司，主打产品是“大扶康（氟康唑）”和“威凡(伏立康唑)”, 以下是美国默沙东公司,主打产品“科赛斯(卡泊芬净)”西安杨森制药公司,主打产品是“斯皮仁诺(伊曲康唑)”、“达克宁(咪康唑)” 和“派瑞松(益康唑等)”;北京诺华制药有限公司,主打产品“兰美舒(特比萘芬)”;德国拜耳公司,主打产品“凯妮汀(克霉唑)”等。生产抗真菌药物主要以进口和合资厂商为主。

　　

                               
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　　主要品种分析

　　

　　真菌药物类别中,主要是吡咯类、多烯类、棘白菌素类和其他类。吡咯类分咪唑类和三唑类,对深部和浅表真菌都有作用。咪唑类有克霉唑、咪康唑、酮康唑现趋向于外用,用于治疗皮肤黏膜腔道的真菌感染;后来开发的三唑类, 对人体细胞色素P-450亲和力低而影响肝酶较轻,可作系统治疗用,常用的有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑。多烯类有两性霉素B、制霉菌素等。棘白菌素类为新型脂肽类化合物,有卡泊芬净、米卞芬净等。其他品种有特比萘芬、氟胞嘧啶等。

　　伊曲康唑(itraconzole) 具有是一种亲脂性三唑环的合成唑类抗真菌药,抗菌谱与氟康唑相似，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。临床主要应用于深部真菌所引起的感染。伊曲康唑注射剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病，以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病。口服剂适用于治疗芽生菌病、组织胞浆菌病以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的曲霉病，亦可用于皮肤癣菌所致的足趾和手指甲癣。本药口服液适用于粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗和口咽部、食道念珠菌感染。伊曲康唑注射及口服后，尿液及脑脊液中均无原形药，故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗。

　　伊曲康唑已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病,西安杨森制药公司生产,商品名“斯皮仁诺”,饭后服用,由于脂溶性强,在体内肺肾脏器及上皮组织中浓度较高,但由于蛋白结合率很高,所以很少透过脑膜,在支气管分泌物中浓度也较低。不良反应较轻，患者能耐受，主要有胃肠反应，少见有头痛、头晕、红斑、瘙痒、血管神经性水肿等。是目前最常用的抗真菌药物之一。

　　伏立康唑（voriconazole VRC） 由美国辉瑞公司研发，2002年在美国上市，商品名“威凡Vfend”。伏立康唑抗菌谱广,对病原性酵母菌的抗菌活性高于氟康唑,对耐氟康唑的白色念珠菌有良好的抗菌活性。VRC主要用于侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染、足放线病菌属及镰刀菌属引起的严重感染以及免疫缺陷患者真菌感染的治疗，是治疗深部真菌感染的重要药物之一。主要用于进行性有致命危险的免疫损害患者,能有效控制咽及食道白色念珠菌病和侵袭性曲霉病比两性霉素B冶疗更有效。伏立康唑具有更广的抗菌谱，它对新型隐球菌的活性优于氟康唑和伊曲康唑，并且对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染具有较好疗效。常见不良反应有可逆性视力障碍、消化道反应、一过性肝损害等。

　　氟康唑 (fluconazole) 是氟三唑类化合物,由美国辉瑞公司研发,商品名“大扶康Diflucan”,1990年在美国上市。氟康唑为广谱抗真菌药物,其生物利用度高、半衰期长、水溶性好,可口服和静脉注射给药,广泛用于治疗浅表性和深部真菌感染,对全身性念珠菌和新生隐球菌、球孢子菌病、芽生菌病和组织胞浆菌病等都具有较好的抗菌作用, 特别是对常见白色念珠菌最敏感,但对曲霉菌无效。本品主要不良反应为恶心、头痛、皮疹、腹泻、呕吐等，少数病人有一过性的血清转氨酶升高等肝功能损害。现在国内巳有多家厂商生产仿制氟康唑, 口服制剂增速较快。

　　特比萘芬(terbinafine) 为烯丙胺类抗真菌药物,抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶,并使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作用。因对细胞色素P450抑制较轻，故不产生严重不良反应。适用于浅表真菌引起的皮肤指甲感染及皮肤白色念珠菌感染如体股癣、手足癣以及头癣等。本药有肝毒性,在治疗过程中应定期检查肝功能，出现异常应及时停药。商品名“兰美抒”由北京诺华公司生产,国内其他药厂也有生产。是上海样本医院常用的广谱抗浅表真菌药物。

　　卡泊芬净（caspofungin） 为棘白菌素类抗真菌药物，是葡聚糖合成酶抑制剂，能有效抑制葡聚糖，从而干扰真菌细胞壁的合成。由美国默克公司研发,2001年美国上市,商品名为“Cancidas”。

　　卡泊芬净是作用于真菌细胞壁的新型抗生素,对于产生耐药性的真菌病灶具有良好的抗菌活性,对人体正常细胞影响不大,具有低毒高效的效果。2006年原SFDA批淮进入我国市场,商品名为“科赛斯”。本品适用于治疗念珠菌败血症和致病性曲霉病的治疗。也用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。不宜与环孢素合用，对本品中任一组分过敏者禁用。与其他抗真菌药物有协同作用。上海样本医院2012～2014年卡泊芬净销售金额和用量呈上升趋势。棘白菌素类,使用较安全,市场前景看好。

　　

　　米卡芬净（micafungin） 也为棘白菌素类抗真菌药物,由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。2006年批准可用于儿童。米卡芬净涂对酵母菌有良好抗菌活性外，还增强了对曲霉菌等的作用，为治疗侵袭性曲霉病等深部真菌病增加了新的选择。2006年在中国批准上市,商品名为“米开民”。2014年上海样本医院用药增幅较大，呈上升趋势。

　　

　　讨论

　　

　　近年来，抗真菌药物研究取得了较大进展, 而系统性真菌病治疗有一定难度,真菌耐药性的产生和药物的不良反应等是今后研究的热点。国内抗真菌药物主要由进口和合资厂商供应,国内厂家应加紧研发,缩小差距,迎头赶上,供应价廉质优的抗真菌药物。

　　随着真菌感染发病率的增加,滥用抗真菌药物的情况也普遍存在, 三唑类新品种泊沙康唑(posaconazole) 、拉夫康唑（ravuconazole）等,棘白菌素类脂肽类化合物阿尼芬净（anidulafungin）等将推向国内市场,增加治疗真菌感染药物的选择。现已发现一些抗真菌药物新的作用靶点和新结构类型的先导化合物,如多肽、小分子芳环化合物、电子转移抑制剂及植物中高活性萜类、醌类化合物。今后新型抗真菌药物的研究方向应致力于对巳有先导化合物进行优化,并深入研究各类药物与靶点的作用机制,以开发出新一代高效、低毒的抗真菌药物。

香港李氏大药厂收购新一代华法林类似物tecarfarin中国权益

华法林是一个60多年的老药，但在最近新型抗凝药出现之前一直是心房纤颤的主流药物。但是华法林的药物-药物相互作用复杂，个体差异巨大，受进食影响，所以使用起来非常不方便，必须得监控凝血指数INR。Tecarfarin是为了解决这些使用不方便问题。
Tecarfarin设计非常巧妙。这个化合物有个酯基，被酯水解酶分解就失去活性。所以tecarfarin不依靠肝脏代谢，没有药物相互作用问题，也不需要监控INR。肾功能障碍也不影响它的清除，所以理论上适用人群很大。这个所谓逆向代谢药物设计（Retrometabolic drug design）理念其实很有意思，尤其在改进通过肾脏代谢药物方面很有潜力。因为酯酶无处不在，所以肾功能障碍患者不能用的药物如果按这个思路改造可以扩大到这个相当可观的人群。
Tecarfarin是由Axys在90年代开发，但后来在与华法林的头对头临床试验中未能显示优势，结果投资者对逆向代谢这个概念并不买账，Axys因此破产。公司几个高层成立了Armetheon，继续开发tecarfarin。据Armetheon称未能击败华法林是因为在高度监控的临床试验中tecarfarin的优势无法显示，如果在真实世界中使用华法林的毛病就突出了。
Armetheon的三期临床去年已经开始。在BI的新型抗凝药达比加群酯在心脏支架患者发生严重副反应后，tecarfarin似乎找到了真正的容身之地，准备专攻这个特殊人群。Tecarfarin目前还有一个优势即有维生素K这个解药，而新型抗凝药一旦出现出血尚无逆转解药，但已有几个解药在三期临床显示疗效。
李氏大药厂最近一直在收购一些相对便宜资产，三年前曾收购濒临破产的RegeneRx 的眼科药物Thymosin beta 4系列药物。虽然tecarfarin可能用于中风预防这个大适应症，但显著超越华法林的机会很小，所以这次收购价格不会很贵

美国儿童药政策及启示
  近年来，国家加大了对儿童药方面的重视和投入，儿童药领域政策也利好不断。一些颁布的纲领和计划中就有像“鼓励儿童专用药品研发和生产”或者“鼓励罕见病用药和儿童适宜剂型研发”的描述。一系列的政策，可以见到政府部门做出的努力，但是，由于这些政策中对关键概念的模糊解释，落实起来就困难重重，企业也就得不到实质性的鼓励。当然，不积跬步，无以至千里。为此，我们回顾美国儿童药政策发展之路。
我国儿童药现状

有数据显示，国内市场90%的药物没有“儿童版”。由于缺乏针对儿童的用药指导和临床数据，医生给药往往根据儿童的年龄、体重等将成人药品减量给儿童服用。然而，儿童与成人不同的生理特性导致儿童药代动力学、药效学特性存在很大不同。这种不科学的用药方式大大增加了儿童用药的隐患和风险。《2013年中国儿童用药安全调查报告》显示，儿童用药不良反应发生率约12.9%，新生儿更高达24.4%，分别为成人的2倍和4倍。

企业缺乏开发儿童药动力的原因

1.儿童临床数据匮乏以及临床试验中涉及的诸多伦理问题导致临床开发难度加大，成本增加

2.儿童用药对药物安全性以及上市后监测的要求更高

3.儿童药市场相对较小

4.缺乏实质性的鼓励政策

利好

我国在临床用药指导方面，出版过针对儿童药的《中国国家处方集(化学药品与生物制品卷·儿童版)》。在药品审评方面，2013年发布的《关于深化药品审评审批改革进一步鼓励创新的意见》提到给予儿童用药、罕见病用药和特殊人群用药，以及其他经评估确认为临床急需的药品，实行优先审评。最近的“731公告”也提到申请人提出的儿童用药注册申请单独排队。

美国儿童药政策发展之路

美国食品药品管理局（FDA）30多年来一直在探索儿童药的开发，期间颁布了一系列法规来对儿童用药进行特殊管理。其政策体现出一种“胡萝卜加大棒”的鼓励与要求相结合的策略。

Ⅰ 早期政策

儿科标签法（Pediatric Labeling Rule）

1994年FDA通过《儿科标签法》，要求企业通过NDA补充申请方式提供已上市处方药的儿科安全性和有效性信息，否则药品说明书中必须申明无儿童用药经验。这一规定虽然有助于企业在儿科领域推广药品，但对企业的吸引力并不大。

FDA现代化法案（Food and Drug Administration Modernization Act，FDAMA）

1997年出台的FDAMA第一次为儿童药的研究设立了鼓励性条款——“儿科独占权条款”（pediatric Exclusivity Provision）。条款规定：如果企业增加儿科标签（包括适应证和剂量），可获得6个月的市场独占权。该条款是后来FDA鼓励性政策的基础。

儿童最终规则（Final Pediatric Rule）

1998年的《儿科最终规则》强制要求药厂在开发某些新药时需同时进行儿科研究，同时这些要也会被授予FDAMA中的儿科独占权。这项法规虽然在2002年被裁定为行为越权，但它是以后FDA强制性政策的雏形。

Ⅱ  鼓励性政策

最佳儿童医药品法案（Best Pharmaceuticals for Children Act， BPCA）

2002年通过的BPCA对《联邦食品、药品和化妆品法案》（FFD&C）505A部分做出了重要修改，其中对儿科独占权作出了具体的规定。根据该法案，FDA和国立健康研究院（National Institutes of Health，NIH）共同来指导儿科药品研究，为此专门设立了“儿科优先目录”。FDA通过书面请求（Written Request， WR）建议制药公司对自己的产品自愿开展儿科研究。制药公司如果提交了相应研究结果，无论结果是否支持药物用于儿童，公司都可获得6个月的儿科独占权。独占权适用于公司任何相同活性成分的药物。获得独占权1年后，药品持有者必须向儿科治疗办公室（OPT）报告所有不良事件信息。额外的市场独占也被证明是企业开发儿童药最大激励措施。2007年，FDA还成立了专门的儿童用药评审委员会（PeRC）针对儿科用药的临床试验和上市前审评进行单独管理。

罕见儿科疾病优先审评券项目（Rare Pediatric Disease Priority Review Voucher Program）

（2007年始）优先审评券（PRV）是FDA为了奖励罕见儿科病药物的开发商所颁发，用于不符合优先审评的一款药物申请优先审评，药品审查周期从通常的10个月缩短至6个月。优审券可由药企自己使用，也可转手卖给其他公司。正是这4个月的缩短的审批时间，让这张神奇的优先券在医药市场上价格也一路水涨船高，从最初的6750万美元涨到1.25亿美元、2.45亿美元，并在今年8月创下了3.5亿美元的天价。

Ⅲ 强制性政策

儿科研究平等法( Pediatric Research Equity Act， PREA)

2003年国会颁布PREA，规定企业除非经FDA同意准予豁免，在NDA或BLA递交之前必须提供儿科临床研究计划（Initial Pediatric Study Plan）群体的安全性和有效性评价资料。《FDA安全与创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）506部分对PREA作出了修订。条款建议制药公司尽早开展儿科研究，条款允许公司在截至日期前至少90天提交延期申请，FDA有45天的时间审核该申请。如果公司没有递交延期申请，同时在截止日期也没由递交儿科研究信息，FDA则有权发出“不符合信”（non-compliance letter）。公司在45天内必须对不符合信作出回复，FDA会将不符合信以及公司的回复公布在网站上。

美国儿童药政策有哪些借鉴

1.政策落实，定义先行

讲到儿童药政策很容易让人联想到孤儿药政策，二者可谓是同病相怜，经常同时被提及，却又一样遭遇“雷声大，雨点小”的境遇。政策要落实，首先要解决定义的问题。儿童药和孤儿药一样，缺乏明确的定义。

什么是儿童药？引用的一段话：(出处《儿童药到底是怎么界定的？》)

“一个药，适用于儿童、婴幼儿，也适用于成人，是不是可以认为它也是儿童药？如果儿童药的定义是“仅针对儿童人群，适应症里不含有其他人群”…… 也就是说，如果儿童药定义为仅仅是儿童能用药，那么儿童药的研发临床研究成本其实是成人+儿童，而且适应人群只能是儿童。如果增加了成人人群，就无法享受“单独排队，加快审评审批”、“优先现场核查”的优待了？如果儿童药定义为“适应人群中含有青春期、学龄儿童、婴幼儿、胎儿”，那么现有的，现在临床研究的成人药，是否可以补充增加儿科适应症，增加之后该产品是否可以享受优待政策？毕竟儿科药的临床数据必须建立在成人数据之上，你审了儿童药部分，成人部分基本上也都看过了，根本没必要让这个产品分两次排队，一次排儿童药，一次排普通队伍，对吧？排两次队，也是一种资源浪费，重复工作啊。鼓励儿童药，是解决儿科用药的需求，那么成人用药如果增加儿童人群得不到优惠政策的话……是不是和初衷有所背离？”

FDA的任何一部法规或者指导原则开篇必然是对法规中关键概念的定义。同一个术语，在不同的法规中可以是不同的限定，只有对概念进行细化，才能让我们在实际工作中有据可寻，企业在参照规定的时候也可以放心地制定策略。

2.胡萝卜加棒槌，双管齐下

从FDA的历史经验来看，打一棒，各个萝卜吃，如此软硬皆施，双管齐下可以起到更好的促进效果。这一点从最近的“722惨案”到“731公告”也可见一斑。凡是不破而立，在CFDA大招频出的今天，是否也可以酝酿针对儿童药的双管政策呢？

3.基础工作要落实

和孤儿药的研发一样，研发儿童药之所以困难重重，原因之一之前已经提到，儿科临床试验难度大。面对临床数据严重匮乏，临床指导没有细化的局面，即使有很好的政策引导，企业也不见得会去担这个风险，因为对于企业来讲，任何药品研发除了社会效益，更是一个商业决定。做好儿童临床试验的指导工作，整合和建立公开的儿童临床用药数据库以及儿童不良反应监测数据库，可以降低企业开发儿童药的难度和风险。千里之行，始于足下，相信在做好基础的前提下，儿童药开发才能拧成一股合力。


Uniqure罕见病基因疗法挺进临床三期研究
2015年9月25日--荷兰著名基因疗法开发者UniQure公司最近公布了一项先行实验的积极数据，将有助于其罕见病疗法AMT-110的进一步开发。首次消息影响，公司的股价也暴涨20%之多。AMT-110是一种用于治疗罕见病Sanfilippo B syndrome的基因疗法。
Sanfilippo B syndrome是由于儿童体内一种名为NaGlu蛋白的缺失而导致的致死性疾病。在这项先行实验中，四名患者接受了单一剂量的AMT-110，结果发现其体内的NaGlu水平在治疗三个月后上升了17%之多，更令UniQure研究人员振奋的是这一效果在12个月后依然存在。
这也是UniQure公司首次公布AMT-110的相关数据，此前研究表明如果能将Sanfilippo B syndrome患者体内的NaGlu水平提高5%-10%，即可大大延长患者的生存期和提高他们的生活质量。据此，UniQure公司计划进一步开展关于AMT-110更近一步的临床研究。
一直以来，UniQure公司都致力于基因疗法在中枢神经系统疾病领域的开发应用。此次AMT-110的积极数据将进一步推动公司在这一领域中的发展。作为基因疗法领域的先驱者之一，UniQure公司目前在多个疾病领域中都有自己的产品开发计划。公司目前进度最快的产品Glybera目前已经完成了一项临床三期研究，FDA此前曾要求公司再进行另外一次三期研究以帮助FDA做出最后的决定；此外公司还在血友病以及帕金森症等方面都有条不紊的进行研究。
不久之前，公司还和制药巨头施贵宝公司签订了一份价值10亿美元的研发合作协议，共同开发用于治疗心血管疾病的基因疗法。
推荐的原文链接：
UniQure beats a path to Phase III after a 'promising' gene therapy trial

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楼主辛苦了，谢谢分享，临床核查应该是针对军队医院发的文。

谢谢楼主分享，，