求比阿培南标准

求比阿培南标准，此药在日本上市，未收入任何药典。

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药品名称编辑通用名称：比阿培南
商品名称：安信
英文名称：Biapenem for Injection
汉语拼音：Zhusheyong Bi’apeinan
2成份编辑化学名称：(-)6-[[(4R,5S,6S)-2-羧基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫]-6,7-二氢-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓内盐。
化学结构式：
  化学结构式
分子式：C15H18N4O4S
分子量：350.40
3性质编辑比阿培南是一种碳青霉烯类合成抗生素；内盐白色或类白色粉末。溶于水，不溶于一般有机溶剂。对肾脱氢肽酶比美洛培南更稳定，不需合用酶抑制剂。抗革兰氏阴性菌，特别是抗绿脓杆菌的活性比亚胺培南强；对需氧性革兰阳性菌的抗菌活性稍低于亚胺培南；抗厌氧菌的活性与亚胺培南相同。
[作用与用途] 比阿培南属于医药中间体，用于生产抗生素比阿培南药品。
4适应症编辑对本品敏感的菌株有：葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、肠球菌属（屎肠球菌除外）、莫拉氏菌属、大肠菌、柠檬酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、绿脓杆菌、放线菌属、消化链球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、梭形杆菌属等。
本品适用于治疗由敏感细菌所引起的败血症、肺炎、肺部脓肿、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、难治性膀胱炎、肾盂肾炎、腹膜炎、妇科附件炎等。
5用法用量编辑每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30~60分钟。可根据患者年龄、症状适当增减给药剂量。但1天的最大给药量不得超过1.2g。
6不良反应编辑国外文献报道，最为常见的不良反应为皮疹/皮肤瘙痒、恶心、呕吐以及腹泻等。在2348个病例中，有64例（2.7%）出现不良反应，主要表现为皮疹（1.0%）、腹泻（0.7%）等。在2287个病例中，有304例（13.3%）的522个临床检测指标异常，主要表现为ALT（GPT）升高（144例，6.3%）、AST（GOT）升高（93例，4.1%）、嗜酸性粒细胞增多（77例，3.4%）等。
本品严重不良反应包括：
（1）休克（<0.1%）、过敏；
（2）间质性肺炎（0.1~5%），PIE综合症；
（3）伪膜性大肠炎等严重肠炎；
（4）肌痉挛、意识障碍；
（5）肝功能损害、黄疸；
（6）急性肾功能不全。
7禁忌编辑（1）对本品过敏者禁用。
（2）正在服用丙戊酸钠类药物的患者禁用。
8注意事项编辑（1） 对碳青霉烯类、青霉素类及头孢类抗生素药物过敏者慎用；
（2） 本人或直系亲属有易诱发支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等症状的过敏性体质者慎用；
（3） 严重的肾功能不全者慎用；
（4） 老年患者慎用（参照【老年用药】）；
（5） 进食困难及全身状况恶化者，可能会出现维生素K缺乏症状，应注意观察；
（6） 有癫痫史者或中枢神经系统疾病患者慎用；
（7） 除尿潜血反应外，采用班氏试剂、斐林试剂以及试纸法检测尿糖可能出现假阳性结果；
（8） 直接库姆斯试验可能呈现阳性结果。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对孕妇及哺乳期妇女用药的安全性尚不明确。
【儿童用药】
对儿童用药的安全性尚不明确。
【老年用药】
老年人由于生理功能下降，需注意调整用药剂量及用药间隔时间。
【药物相互作用】
本品与丙戊酸合用时，可导致丙戊酸血药浓度降低，有可能使癫痫复发，因此本品不宜与丙戊酸类制剂合用。
【药物过量】
未见有关本品人体过量使用的报道。如发现患者过量使用本品，可采用常规的监护及对症治疗。
【药理毒理】
9药理作用编辑比阿培南为碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，对革兰阳性、革兰阴性的需氧和厌氧菌有广谱抗菌活性。比阿培南对人肾脱氢肽酶-I（DHP-I）稳定，可单独给药而不需与DHP-I抑制剂合用。
毒理研究
重复给药毒性：大鼠和犬连续3个月静脉注射比阿培南，主要毒性反应为粪便异常，出现稀便、水样便、粘液便等。大鼠静脉注射比阿培南600mg/kg/d，肾小管上皮细胞出现轻度浊肿；脾脏和盲肠肿大，但未见病理学改变。
遗传毒性：比阿培南的细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期静脉注射300mg/kg/d，出现摄食量减少、体重下降等毒性反应，但对其生育力未见影响。妊娠大鼠器官形成期静脉注射比阿培南300mg/kg/d，导致F1代胎仔体重降低，但对胎仔没有致死效应和致畸作用。围产期毒性试验中，100mg/kg/d及以上剂量组的F1代雌鼠在6周龄检查时见阴道张开延迟；但在10周龄时，未见生殖功能有异常变化。比阿培南对F2代胎仔和仔鼠均无明显影响。
10药代动力学编辑（1）血药浓度
健康受试者（5例）进行三次静脉滴注比阿培南，每次60分钟，剂量分别为150mg、300mg及600mg，血药浓度与给药剂量呈线性关系（见图1）
  图1
反复多次进行静脉滴注时，药代动力学结果显示，与单次静脉滴注的结果几乎相同，没有观察到蓄积性。
表1 健康成人静脉注射单剂量比阿培南的药代动力学参数
剂量（mg） Cmax（μg/mL） T1/2（hr） AUC（μg· hr/ml）
150 8.8±0.9 0.97±0.06 14.7±0.8
300 17.3±2.2 1.03±0.10 29.2±4.8
600 32.4±2.3 1.04±0.07 55.4±6.0

（2）体内分布
30分钟或60分钟单次静脉滴注比阿培南300mg时，骨盆死腔液中最高浓度为9.6μg/ml。用药6小时后痰液中药物浓度为0.1~2.5μg/g。
（3）代谢
健康成人（5例）单次静脉滴注比阿培南150mg、300mg、及600mg，以及多次静脉滴注300mg和600mg后，血液均未检出代谢物，代谢物中有9.7%~23.4%经尿液排泄。并且代谢物均无抑菌活性。
（4）排泄
健康成人（5例）60分钟单次静脉滴注比阿培南150mg、300mg及600mg时，给药后0~2小时的平均尿中比阿培南浓度分别为325.5、584.8和1105.1μg/ml，在给药后8~12小时尿中药物浓度分别为2.4、4.7和21.4μg/ml。而且0~12小时累计排泄率分别为62.1%、63.4%和64.0%。
（5）肾功能不全患者给药后的血药浓度
※ 肾功能不全患者（3例），静脉滴注本品300mg，每次60分钟，结果表明，肾功能减退时，本品半衰期延长，见图2。
  图2
※ 对于肌酐清除率为50ml/min的中度肾功能障碍患者（3例），静脉滴注本品300mg，一日2次，共7天，14次，每次30分钟，在血中、尿液中均未见药物蓄积。
※ 对于必须进行血液透析的严重肾功能不全患者（5例），用本品300mg，在不进行血液透析期间使用，每次60分钟，结果表明本品半衰期延长（见图3）。
  图3
【贮 藏】遮

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公开号 CN101121716 A
发布类型 申请
专利申请号 CN 200710152084
公开日 2008年2月13日
申请日期 2007年9月28日
优先权日 2007年9月28日
公开号 200710152084.0, CN 101121716 A, CN 101121716A, CN 200710152084, CN-A-101121716, CN101121716 A, CN101121716A, CN200710152084, CN200710152084.0
发明者 洁 严
申请人 洁 严
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一种比阿培南的合成方法
CN 101121716 A摘要
一种比阿培南的合成方法，以MAP((1R，5R，6R)-2-(二苯基磷酸)-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基-1-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯))和6，7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]-三氮唑氯化物(中间体III)为起始原料，经缩合、水解、精制反应合成比阿培南。
权利要求(4)
1、 一种比阿培南的合成方法，其特征在于，经过以下步骤: 步骤1)中间体III的制备：<formula>formula see original document page 2</formula>C10H14N6C12S2 M 353.29 C5H8N3C1S M 177.66IC15H18N404S M 350.39 。
2、权利要求l的合成方法，其特征在于，其中的中间体WI的合成方法如下:<formula>formula see original document page 3</formula>步骤2)中间体III与MAP反应合成比阿培南 H<formula>formula see original document page 3</formula>
3、 权利要求2的合成方法，其特征在于，是将4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑溶于乙 酸乙酯中，得淡黄色溶液，加入硫代乙酸钾，4(TC搅拌6小时，反应液为淡棕色， 过滤，并用少量乙酸乙酯洗滤饼，合并滤液，减压蒸去溶剂，得到淡棕色油状物 即中间体W。
4、 权利要求l的合成方法，其特征在于，中间体III的合成方法如下：<formula>formula see original document page 4</formula>权利要求4的合成方法，其特征在于，采用强酸型阳离子交换树脂来分离产物-说明
一种比阿培南的合成方法技术领域本发明涉及一种抗生素药物的合成方法，特别是一种比阿培南的合成方法。 背景技术碳青烯抗生素药物有着广泛的应用。从1976年硫霉素的发现至今，已相继发 现和开发了一系列的新碳青烯抗生素，如亚胺培南(Imipenem)、帕尼培南 (Panipenem)、美洛培南（meropenem)、法洛培南 （faropenem)、 比阿培南 (Biapenem)、利替培南酯(ritipenem acexil)等。此类抗生素最主要的特点是不仅有 极强的抗菌活性，极广的抗菌谱，而且对多种B-内酰胺酶高度稳定，对头孢菌素 耐药菌仍能发挥强效的抗菌作用，细菌对该类药物和其他B-内酰胺类抗生素不存 在交叉耐药性。碳青霉烯类抗生素的开发应用，可望成为难治性重症感染的一线 治疗药物。目前，临床上使用的均有较好的疗效。1976年Merck公司从卡特利链 霉菌(Streptomycescattleya)中，发现了l个新的碳青霉素烯类化合物，其能有效地 穿透细胞，并对多种重要的P内酰胺酶稳定，具有广泛的抗菌活性，但其毒性较 大，未用于临床。在此基础上，1985年第1个碳青霉烯抗生素亚胺培南一西司他 丁在日本上市；1994年帕尼培南日本上市；同年由意大利开发美洛培南上市， 2002年比阿培南在日本开发上市。比阿培南的化学名称为：（1R， 5S， 6S)-2-[(6， 7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a]并[1， 2， 4]三氮唑-6基)]硫-6R-l-羟乙基]-l-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸盐。分子式为 C15H18N404S，分子量为350.40，结构为： OH 7比阿培南是一种新型胃肠外吸收的碳青霉烯类抗菌药，主要通过抑制细菌 细胞壁合成达到抑菌目的，其可耐受多种B内酰胺酶的水解。较已上市的亚胺培 南/西司他丁， e甲基的引入，使比阿培南对肾脱氢肽酶(DHP—I)稳定，无须和 肾脱氢肽酶(DHP—I)抑制剂联合用药；2位侧链上的季铵阳离子结构，使其具有良好的外膜渗透性。具有广谱抗菌活性，有强大快速杀菌力，并有良好的组织渗 透性，药代动力学特性优良，药物不良反应轻微。临床上广泛应用于对比阿培南 敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染.此外，比 阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效力。现有的比阿培南的合成工艺是：MAP((1R， 5R， 6R)-2-(二苯基磷酸）-6-[( 1R) -1-羟乙基]-1-甲基-1-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯））和6， 7-二氢-6-巯基-511-吡唑[l， 2-a][1， 2， 4]-三氮唑氯化物(中间体III)为起始原料，经縮合、水解、精 制反应合成比阿培南。<formula>formula see original document page 6</formula>此工艺的不足之处在于MAP ((IR， 5R， 6R)-2- (二苯基磷酸）-6-[ (1R) -1-羟乙基]-l-甲基-l-l-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基节酯））和6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡

唑[l， 2隱a][1， 2， 4]-三氮唑氯化物(中间体III)为起始原料，经縮合、水解、精制反应合成比阿培南，虽原料易得，反应条件温和，但它存在合成难度较大，多步 反应需过柱层析，收率低，且反应过程中产生能的副产物不适合工业化生产的劳 动保护。 发明内容本发明提出一种比阿培南的合成新方法。以MAP和6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡 唑[l， 2-a][1， 2， 4]-三氮唑氯化物(中间体III)反应合成比阿培南。其中，中间 体區P是由常州伊思特化工有限公司购得；而中间体m是以85%水合肼为起始 原料，经縮合、縮合、水解、加成、环和、取代、水解、縮合、水解、环和、 水解等ll步反应合成的。本发明的合成路线如下： 1)中间体III的制备：<formula>formula see original document page 7</formula> <formula>formula see original document page 8</formula>2)中间体m与map反应合成比阿培南。合成路线如下：<formula>formula see original document page 8</formula> 其中化合物的名称：xm l-甲醛基-2-异亚丙基肼xn l-稀丙基-i-甲醛基-2-异亚丙基肼XI l-稀丙基-l， 2-二甲醛基肼X 1- (2， 3-二溴丙稀）-1， 2-二甲醛基肼DC 4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑VIII 4-(硫代乙酰）-1,2-二甲醛基吡唑W l-甲醛基-4-巯基吡唑VI双（l-甲醛基吡唑-4-基）二硫化物V 双（4-吡唑）二硫二盐酸盐IV双（6， 7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑-6-基）二硫二氯化物III 6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]-三氮唑氯化物II p-硝基苯（1R， 5S， 6S) -2-[ (6， 7-二氢-5H-吡唑-[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑-6-基）硫代]-6-[ (R) -1-羟乙基]-1-甲基咔唑-2-烯-3-羰基氯 I 比阿培南（（-){[ (4R， 5S， 6S) -2-羧基-((l-R) -l-羟乙基）-4-甲基-7-氧-1-氮双环[3.2.0]七-2-烯-3-基]硫}-6， 7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑_4-鎗内盐）本发明比阿培南的合成路线，以85%水合肼为起始原料，经縮合、縮合、水 解、加成、环和、取代、水解、縮合、水解、环和、水解、縮合、水解、精制等 14步反应制备，以原料85%水合肼计总收率为2. 8"/。。合成的产品比阿培南经HPLC、 IR、 UV、 iHNMR、 13CNMR、 DEPT、 HSQC、 Ms、 PXRD和TG-DTA各谱均和文献一致。本发明的工艺创新点在于：

第一：合成中间体VDI 4-(硫代乙酰）-1，2-二甲醛基吡唑的方法如下:<formula>formula see original document page 10</formula>本发明采用的是将4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑溶于乙酸乙酯中，得淡黄色溶 液，加入硫代乙酸钾，40。C搅拌6小时，反应液为淡棕色，过滤，并用少量乙 酸乙酯洗滤饼，合并滤液，减压蒸去溶剂，得到淡棕色油状物（中间体VID)，收 率达99.2%，比文献中报道的合成方法收率高出18.9% ，从源头上就大大提高 了产品的收率。另外，本发明采用的合成方法针对文献中于此步中加入活性炭吸附颜色的 方法，提出在比阿培南精制时再加入活性炭进行脱色，同时通过对脱炭时控制 静置时间，优化搅拌速度，是比阿培南粗品经过一步精制即可得到粒径均匀适 宜直接灌装的无菌成品，为在制成制剂中无需加入辅料打下良好基础，降低了 产品的生产成本，同时提高了产品临床应用的安全性。第二：双（6， 7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑-6-基）二硫二氯化 物的合成方法如下：<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>文献报道，在双（6， 7-二氢-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑-6-基）二硫二氯化物的合成中，0'C将双（4-吡唑）二硫二盐酸盐（中间体V)及氢氧化 钠加入水中，搅拌，再加入乙氧甲亚胺盐酸盐，调节pH值，减压浓縮，后产生 大量白色固体，悬浮于甲醇中，过滤。滤液蒸干，得淡黄色粘稠固体。用甲醇 溶解后，滤去白色沉淀，重复该过程一次。用甲醇重结晶，得白色固体。反应 中，氢氧化钠腐蚀性强，不利于劳动保护；同时本步反应需进行两次，不仅耗 时较长，增加生产成本而且降低了产品的收率。本发明为解决上述问题经过反复摸索采用碳酸氢钾替代氢氧化钠，在不影 响产品质量的情况下降低了操作难度，同时采用强酸型阳离子交换树脂来分离 产物，这一反应思路不仅缩短了反应时间近31%而且产品的收率从文献报道 57.6%，提高到了79.3%，提高了37.7%，为整体收率的提高奠定了良好的基础。用本发明的合成工艺进行3批放大生产后，经过全项检验后均符合规定， 合成总收率3.7%，而文献合成路线的总收率仅约1.8%，本发明的合成方法产品 收率比文献提高了 106%。本发明所述的比阿培南的合成工艺路线，特别是经过工艺关键问题研究筛选 得到，具有以下优点：1、 以85%水合肼为起始原料，经縮合、縮合、水解、加成、环和、取代、 水解、縮合、水解、环和、水解等十一步反应制得6， 7-二氢-6-巯基-511-吡唑[l， 2-a][1， 2， 4]-三氮唑氯化（即中间体m)的工艺，通过以上改 进减少使用大孔树脂分离，节约了合成时间约31%,降低了生产成本。2、 比阿培南原料的合成路线中，在最后（(IR， 5R， 6R)-2- (二苯基磷酸) _6-[ (1R) -1-羟乙基]-1-甲基-1-1-碳青霉-2-烯-3-甲酸对硝基苄酯）（即 MAP)和6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1， 2-a][1， 2， 4]-三氮唑氯化物(即

中间体m)为起始原料，经縮合、水解、精制反应合成比阿培南成品， 在这过程中我们通过控制滴加N， N-二异丙基乙胺滴加时的温度控制， 比阿培南粗品的合成时投料后控制搅拌速度及适当延长搅拌时间同时 改变活性炭加入的时间，提高了产品的收率。

3、 由于本品为注射剂，其用法静脉滴注；在制剂生产过程中，应尽量减 少杂质的引入。我公司在比阿培南的精制中通过筛选搅拌速度、温度， 优化析晶条件使得到原料为粒径均一的晶体，为制剂可采用较为简单 工艺即可灌装奠定了良好基础。

4、 工艺简单、副产物少、纯度高，使制剂生产成本大大降低。

5、 工艺不会造成任何污染，是绿色环保工艺，该合成工艺在密闭容器内 反应，废气直接通入废气反应液中发生化学反应转化为无污染气体， 有机溶剂和催化剂回收利用

6、 本制剂生产工艺简单，质量容易控制。

附图说明：图1为比阿培南制备工艺流程图。

具体实施方式：下面结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例l:比阿培南的制备

详细的合成工艺：

1、 l-甲醛基-2-异亚丙基肼的合成（收率为：85.9%)投料比：85%水合肼：甲酸乙酯：丙酮=1: 1.64: 2.65 (W/V/V)将2639g85。/。的水合肼与7L乙醇混合后，冰盐浴冷却至-5'C，然后滴加甲 酸乙酯4319ml，温度保持-5。C至0。C，约1小时滴完，继续在-4。C搅拌0.5 小时，然后逐渐升至室温，搅拌14小时，反应液为无色透明，滴加入丙酮 7L， 30分钟滴完，然后室温搅拌30分钟，得淡黄色溶液，减压浓縮，得 到淡黄色固体，乙醇重结晶后得到白色晶体（中间体Xm) 3853g;熔点： 67~68°C质量控制标准：熔点：68~69°C

2、 l-稀丙基-l-甲醛基-2-异亚丙基肼的合成（收率为：71.9%)

投料比：中间体XIII:稀丙基溴：碳酸钾=1: 1.30: 3.46 (W/V/W)将1905gXIII溶于13.5L乙酸乙酯中，加入2475ml稀丙基溴，6600g碳酸 钾，搅拌下加热至80。C，保温5小时后，反应液为淡棕色，冷却至室温， 过滤，滤液浓縮，得到淡棕色油状物，减压蒸馏（60°C/4mmHg)，得到无 色透明液体（中间体Xn) 1918g。3、 l-稀丙基-l， 2-二甲醛基肼的合成（收率为：91.4%)3150g中间体XlI溶于6.3L甲酸中，搅拌下加热至8(TC，保温15小时，反 应液为淡棕色，减压蒸去过量甲酸，得到淡棕色油状物（中间体XI)2632g。 TLC检测：展开剂：乙酸乙酯碘显色产物RfK).8原料Rf=0.4 在上述TLC条件下该批产物检测出两个斑点。4、 1- (2， 3-二溴丙稀）-1， 2-二甲醛基肼的合成（收率为：92.8%)投料比：中间体XI: —水合溴锂：溴：碳酸氢钠：亚硫酸钠=1: 1.27: 2.04:4.43: 2.58 (W/W/W/W/V)将438g中间体XI溶于3400ml 二氯甲烷中，加入一水合溴锂558g的甲醇 (1130ml)溶液，然后冷却至0。C，滴入895g溴的二氯甲烷（1130ml)溶 液，开始滴加时，溴滴下后棕色马上褪去，逐渐颜色褪去速度减慢，滴加 温度保持在0~5°C，滴完后在0'C搅拌10分钟，然后在反应液中加入由 1940g碳酸氢钠和1130ml水配成的混悬液，再加入饱和亚硫酸钠溶液 1130ml，分液，分出二氯甲垸后，水层用乙酸乙酯3X2.25L提取，合并 二氯甲垸与乙酸乙酯提取液，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，得到棕色油状 物（中间体X) 913g。TLC检测：展开剂：乙酸乙酯：石油醚=3: 1碘显色 产物Rf=0.5 原料RiN).25在上述TLC条件下该批产物检测出1个斑点。

5、 4-溴-l， 2-二甲醛基吡唑的合成（收率为：58.5%)投料比：中间体X:碳酸钾：异丙醚=1: 0.76: 0.55 (W/W/V)将中间体X2928g溶于16L干的乙酸乙酯中，加入无水碳酸钾粉末2224g， 然后加热至4(TC，搅拌6小时，过滤，减压蒸去溶剂，得到棕色油状物， 乙酸乙酯800ml，溶解后，搅拌下滴入异丙醚1.6L， IO分钟滴完，在室温 下搅拌l小时后，析出淡黄白色的晶体，过滤，干燥得中间体仅1232g。TLC检测：展开剂：乙酸乙酯：石油醚=3: 1碘显色产物Rf=0.4 原料Rf=0.5在上述TLC条件下该批产物检测出2个斑点。6、 4-(硫代乙酰）-l-二甲醛基吡唑的合成（收率为：99.2%)投料比：中间体IX:硫代乙酸钾=1: 0.80 (W/W)取K2160g溶于乙酸乙酯8.7L中，得淡黄色溶液，加入1730g硫代乙酸钾， 4(TC搅拌6小时，反应液为淡棕色，过滤，并用少量乙酸乙酯洗滤饼，合 并滤液，减压蒸去溶剂，得到淡棕色油状物（中间体VI) 2094g。TLC检测：展开剂：乙酸乙酯：石油醚=3: 1碘显色 产物R^0.3 原料R^0.4 在上述TLC条件下该批产物检测出1个斑点。7、 l-甲醛基-4-巯基吡唑的合成（收率为：92.4%)投料比：中间体VI:氢氧化钾=1: 0.32 (W/W)将中间体VI667g溶于2.9L甲醇中，冷却至(TC，加入214g氢氧化钾的甲 醇（1910ml)溶液，搅拌10分钟后，加入73ml甲酸中和，浓縮至干，残 渣加二氯甲垸5.75L提取，过滤，滤液减压浓縮，得到淡棕色油状物（中 间体Vn) 403g。TLC检测：展开剂：乙酸乙酯 碘显色

产物Rf=0.4 原料RfH).5在上述TLC条件下该批产物检测出1个斑点。8、 双（l-甲醛基吡唑-4-基）二硫化物的合成（收率为：56.5%)投料比：中间体VH:六水三氯化铁=1: 0.013 (W/W)将VII402g溶于4.3L甲醇中，冷却至0。C，加入六水三氯化铁（5175mg) 的甲醇（575ml)溶液，反应液为棕色，然后鼓入空气，反应液颜色变深， 减压浓縮至干，得到棕色油状物（中间体VD。质量为：451g。TLC检测：展开剂：二氯甲烷：乙醇=9: 1碘显色产物Rf=0.4在上述TLC条件下该批产物检测出2个斑点。9、 双（4-吡唑）二硫二盐酸盐的合成（收率为：60.4%)投料比：中间体VI:浓盐酸=1: 1.54 (W/V)将Vl448g溶于4.3L甲醇，加入浓盐酸690ml，室温下搅拌6小时，有淡 黄色晶体析出，过滤，滤液浓縮至干，加入少量甲醇，搅拌下又有晶体析 出，过滤，两部分合并得中间体V 288g;熔点：194°C。质量控制标准：熔点：194°C10、 双（6， 7-二氢-5H-妣唑[1， 2-a][l， 2， 4]三氮唑-6-基）二硫二氯化物的合 成（收率：60.7%)投料比：中间体V:碳酸氢钾：乙氧甲亚胺盐酸盐=1: 0.71: 3.89 (W/W/W)280g中间体V溶于7L水。然后逐渐加入碳酸氢钾200g，产生气泡，冷却 至0'C，加入乙氧甲亚胺盐酸盐1090g， （TC搅拌10分钟后，反应液无色透 明，用6N盐酸调pH2，然后减压蒸干，得到固体用4，2L甲醇提取，过滤， 甲醇提取液浓縮，得到的油状物用国产的732型强酸型阳离子交换树脂分 离产物，吸附后，先用甲醇-水（1: 1)的混合溶剂洗脱，再用6N盐酸-甲醇（1: 1)的混合溶剂洗出产物，收集酸洗液，减压浓縮得到油状物， 加入少量甲醇结晶，得到淡黄色晶体，再用甲醇重结晶得中间体IV215g; 熔点：182~184°C

质量控制标准：熔点：182~183°C11、 6， 7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1， 2-a][l， 2， 4]-三氮唑氯化物的合成（收率： 72.9%)投料比：中间体IV:三丁基磷=1: 1.15 (W/W)600g中间体IV溶于3L水后，加入3L四氢呋喃，冷却至0。C，加入三丁基 磷688g， 0'C下搅拌1小时，减压蒸去四氢呋喃，乙酸乙酯3X3L提取， 水层浓縮至干，得到淡黄色油状物，用SP207树脂纯化，水洗脱，收集洗 脱液，浓縮至干后，得到淡黄色固体，然后用异丁醇重结晶得中间体III 440g;熔点：125~129°C质量控制标准：熔点：127~128°C12、 p-硝基苯（1R， 5S， 6S)國2陽[(6， 7-二氢-5H-吡唑-[1 ， 2-a][1， 2， 4]三氮 唑-6-基）硫代]-6-[ (R) -1-羟乙基]-1-甲基咔唑-3-羰基氯化物的合成（收 率：85.7%)投料比：中间体m: MAP: N， N-二异丙基乙胺4: 2.64: 0.93 (W/W/W) 将中间体III180g和MAP 476g混悬于乙腈2.16L，丙酮2.16L的混合溶液中， 冷却至0'C，滴加入N， N-二异丙基乙胺168g，滴加时保持温度在0〜5°C 之间，滴完后继续搅拌2小时，反应液中析出大量淡黄色固体，过滤，真 空干燥得中间体II 358g;;熔点：163~167°C (分解） 质量控制标准：熔点：163〜166°C (分解）13、 比阿培南粗品（中间体I)的合成（收率：79.7%)投料比：中间体II:锌粉=1: 8.3 (W/W)中间体II 170g溶于6L0.35N磷酸缓冲液（pH=5.6)中，加入锌粉1411g， 然后室温下搅拌1小时，反应结束，反应液用硅藻土层过滤，滤液收集， 得淡黄色溶液，用12.8L水洗硅藻土滤饼，合并滤液，用0.1NHC1调滤液 pH=5.5，然后减压浓縮，浓縮温度低于35'C，浓縮得到的油状物用SP207 大孔树脂柱柱层析，用异丁醇：水（5: 95)的混合溶剂作为洗脱液，收集 含产物的洗脱液。收集后的洗脱液冷冻干燥，得到白色固体（中间体I) 91g，熔点：210~217°C ;色谱纯度：97.4%质量控制标准：熔点：210~217°C

色谱纯度>90% 14、比阿培南的精制（收率：96.4%)投料比：中间体I:注射用水=1: 62 (W/V)取中间体I 390g，溶于24L注射用水中，搅拌使溶解，加入0.1% (v/v) 针用活性炭24g，搅拌均匀，静置15分钟，用0.22w滤膜过滤除菌，在滤 液中缓慢加入72L无水乙醇（先经过过滤除菌和细菌内毒素），搅拌10分 钟，静置2小时析出结晶（保持室温至IO度以下），过滤，尽可能抽干溶 剂后，取下滤饼至25'C真空干燥，即得比阿培南精品。质量：375.8g;色 谱纯度：99.7%质量控制标准：色谱纯度>98%。按以上试验方法中试三批，试验数据见下表。批号 040601 040602 040603合成数量（g) 375.8 377.4 376. 5性状 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末 白色结晶性粉末溶解度 符合规定 符合规定 符合规定比旋度 -33.2° -33.6° -34. 2°酸度 5.4 5.3 5. 4有关物质（％) 0. 24 0. 25 0. 25含量（％) 100.0 ■ 2 99. 5干燥失重（％) 2.61 2. 79 2.90炽灼残渣（％) 0. 06 0.05 0. 06重金属 符合规定 符合规定 符合规定无菌检査 符合规定 符合规定 符合规定细菌内毒素检査 符合规定 符合规定 符合规定甲醇（％) 未检出 未检出 未检出

乙醇（％) 0. 40 0.41 0. 39丙酮（％) 未检出 未检出 未检出乙腈（％) 未检出 未检出 未检出二氯甲垸（％) 未检出 未检出 未检出乙酸乙酯（％) 未检出 未检出 未检出四氢呋喃（％) 未检出 未检出 未检出异丁醇（％) 未检出 未检出 未检出
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引用专利 申请日期 公开日 申请人 专利名
CN101735220B 2008年11月13日 2012年9月19日 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种6,7-二氢-6-巯基-5H-吡唑[1,2-a][1,2,4]三唑内鎓氯化物的晶型及其制备方法
CN101747352B 2008年12月11日 2013年2月6日 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种比阿培南缩合物结晶体及其制备方法
CN101851206A * 2010年4月19日 2010年10月6日 湖南欧亚生物有限公司 一种绿色创新比阿培南侧链的制备方法
CN101851206B 2010年4月19日 2011年7月20日 湖南欧亚生物有限公司 一种比阿培南侧链的制备方法
CN101891748B 2010年7月20日 2012年6月6日 深圳市海滨制药有限公司 一种比阿培南侧链中间体的合成方法
CN101891756B 2010年7月20日 2012年9月26日 深圳市海滨制药有限公司 一种比阿培南酯的合成方法
CN102212077B 2010年4月8日 2013年6月19日 上海医药工业研究院 比阿培南的制备方法
CN102617611B 2011年1月28日 2013年7月10日 江苏正大天晴药业股份有限公司 比阿培南无菌粉的制备方法
CN102617612B 2011年1月29日 2013年7月17日 江苏正大天晴药业股份有限公司 比阿培南b型结晶

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国际分类号 C07D477/00, C07D477/20

法律事件
日期 代码 事件 说明
2012年2月1日 C12 Rejection of an application for a patent  
2008年4月9日 C10 Request of examination as to substance  
2008年2月13日 C06 Publication  

各位都分析非常多，这个品种国内也有很多厂家在做，该品种2002日本上市，现在在美国和欧盟还在做临床，我主要是要一个质量标准，因为现在我自己开发的标准不是很好，也找了很多文献，HPLC方面大多都是以醋酸盐为流动相，基线噪音很大，水解杂质没有保留等问题。