仿制药的生物不等效风险与质量一致性评价

作者：韩静(航天中心医院临床药理室)

编辑：春雪
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作者简介:韩静，硕士，药师，主要从事人体生物等效性与药动学研究。

[摘要]我国仿制药占上市化学药品的绝大部分，由于仿制药的质量参差不齐，直接影响到人民群众用药安全性和有效性。现阶段，我国提出要全面提高仿制药质量，将仿制药分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。而仿制药数量众多，如何开展质量一致性评价工作成为关键环节。本文基于生物药剂学分类系统(BCS)、生物豁：免等理论，以及本实验室曾开展的盐酸二甲双胍片和盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价的实践，提出生物不等效风险的概念。建议在进行口服固体制剂仿制药质量一致性评价前，可先根据其生物不等效风险程度进行分级，生物不等效风险低的品种主要进行体外溶出试验，一般情况下不必进行人体生物等效性试验；生物不等效风险高的品种应主要进行人体生物等效性试验。本文旨在促进我国对药品生物不等效风险的重视，为仿制药质量一致性评价提供有益的参考，以切实提高我国仿制药质量。

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我国是仿制药大国，临床使用的绝大部分药品是仿制药，包括国内厂家仿制国外厂家和国内厂家间的相互仿制。我国药品研发、生产和管理水平与发达国家有一定距离，为低水平的重复研发，即一个药品品种有百余家医药企业生产，药物制剂的质量参差不齐。相对于发达国家，我国开展生物利用度和生物等效性方面的研究起步较晚，对生物等效性试验的相关理论和实践重视不够。由于仿制药从前期研发、临床试验、上市前的审批，到批准上市后的生产、销售等诸多环节都存在着问题，上市后再评价基本没有或很少涉及生物等效性监测与再评价，致使国产药品与原研药、上市后的药品与审批时的药品、不同厂家的同种药品、同一厂家不同批次的药品不一定具有生物等效性，导致医疗卫生机构在药品筛选和临床用药以及患者自行购买药品时都可能用到与原研药生物不等效的药品，直接影响了用药的安全性和有效性。

目前，仿制药的质量已成为国家、医药企业、医疗机构关注的重点。开展仿制药质量一致性评价、全面提高仿制药质量是《国家药品安全“十二五”规划》的一项重要任务，是持续提高药品质量的有效手段，对提升制药行业整体水平、保障公众用药安全具有重要意义。为此，国家食品药品监督管理总局决定并要求对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的基本药物和临床常用仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。对在规定时间内未通过质量一致性评价的应当暂停生产；药品批准文号有效期届满时仍未通过质量一致性评价的，不予以再注册，注销其药品批准文号证明文件。仿制药进行质量一致性评价为整体提升我国仿制药质量提供了契机，意义十分重大。然而，提升仿制药的质量并不是一次质量一致性评价就能解决的，而是需要持续关注和开展的工作。

仿制药与原研药质量一致性不仅要求在体外检验指标(包括有关物质、溶剂残留、含量、溶出度或释放度等)上有一致性，而且最重要也是最根本的是要求在体内的安全性和有效性方面具有一致性。口服固体制剂的仿制药与原研药体内安全性和有效性一致性评价一般可用人体生物等效性试验替代，如果仿制药与原研药人体内吸收的速度和程度相似，可认为仿制药与被仿制药具有生物等效性，临床上可用仿制药替代被仿制药。

据悉，目前我国4000多家生产企业共持有药品批准文号l8．7万个，其中化学药品批准文号12.1万个。基本药物中的570个化学药品种就涉及到3.3万个批准文号、2400余家药品生产企业。如此多的企业和品种，如何进行仿制药质量一致性评价呢?国家食品药品监督管理总局(CFDA)于2012年11月公布了《仿制药质量一致性评价工作方案(征求意见稿)》，并于2013年2月16日正式公布了《仿制药质量一致性评价工作方案》(以下简称《方案》)。《方案》明确了质量一致性评价的工作目标、原则、内容和程序，对工作进行了总体部署。《方案》对于仿制药质量一致性评价工作具有很强的指导意义，也体现出药品监管部门对规范仿制药市场、保证公众用药安全的决心和力度。但也看到仿制药质量一致性评价工作情况的复杂，政策性和技术性强、涉及药品数量多、任务繁重；同时还存在着技术经验不足、评价策略(体外评价方法或／和体内生物等效性评价方法)的选择可能不甚合理等难点。因此制定科学、合理的评价方法和标准是保证评价工作顺利、有效开展的关键之一。截止到2014年2月21日，仅有5个化学药品的溶出度曲线一致性评价方法草案完成并公布。

《方案》提出仿制药质量一致性评价的工作原则之一是“科学适用，分类处理”，即“根据药物自身性质和剂型特点，选择科学、适用、经济的评价方法和标准。尽量选择体外方法进行评价，对体外评价不能满足一致性评价要求的，应增加生物等效性试验。”本文就这一原则从仿制药生物不等效风险角度，对如何有效开展仿制药质量一致性评价进行一些探讨，旨在促进我国对药品生物不等效风险的重视，为仿制药质量一致性评价提供有益的参考，以切实提高药品质量。

1生物不等效风险及分级

美国FDA关于药品生物等效性(bioequiva—fence)的定义比较准确，生物等效性是指：在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂，其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度无明显差别。据此，生物不等效(bioinequivalence)可定义为：在一个合理设计的试验中，在相同试验条件下，服用相同摩尔剂量的药学一致或药学可替代的药剂，其活性成分或组分到达作用部位的速度和程度有明显risk)是指：仿制药与原研药生物不等效的可能，或者即使仿制药与原研药符合现行的生物等效性标准，但生物利用度的差异明显影响临床疗效或安全性的可能。后一种情况主要与治疗指数小的药品有关，应缩小现行生物等效性标准的范围。

对口服固体制剂仿制药进行生物不等效风险级主要依据药物的理化性质(如溶解性、通透性和稳定性)、药物的药理学性质(如药物体内吸收特点、体内环境对药物吸收的影响、药物的治疗指数等)、药物制剂的性质(如制剂类型、制剂辅料对药物吸收的影响、制剂的体外溶出或释放特点)等。依据上述性质，评价口服固体制剂仿制药发生生物不等效可能性的高低，可将其分为生物不等效风险低的仿制药和生物不等效风险高的仿制药。

生物不等效风险低的仿制药：此类仿制药的药物活性成分一般溶解度高，制剂中不含影响药物吸收的辅料，多为常释制剂或制剂工艺简单可控，药物的吸收不易受体内环境影响，治疗指数较大。

生物不等效风险高的仿制药：此类仿制药的药物活性成分一般溶解度低，制剂中含有影响药物吸收的辅料，多为缓、控释制剂或制剂工艺复杂，药物的吸收易受体内环境影响，治疗指数较小。

2仿制药质量一致性评价

近年来研究认为，基于生物药剂学分类系统(bi0pharmaceutica classification system，BCS)理论的体外溶出试验是最能替代药物生物等效性研究的体外试验方法。但是，完全通过体外溶出试验预测药物在体内的行为目前仍有诸多难题需要解决。

下文以口服固体制剂仿制药为例，探讨根据仿制药生物不等效风险级别的高低，采用不同的策略开展质量一致性评价。

2.1生物不等效风险低的仿制药的质量一致性评价

对于生物不等效风险低的口服固体制剂仿制药，一般情况下可采取体外溶出试验的评价方法代替人体生物等效性试验，即生物豁免。这样既节约成本、提高工作效率，也避免了受试者的药物暴露，更符合伦理的要求。

BCS分类I的药物具有高溶解性、高渗透性的特点，其El服常释制剂的生物不等效风险通常较低，可以豁免人体生物等效性试验。根据国际药学联合会(InternationalPharmaceutical Federation，FIP)生物豁免专刊(2004—2012年)，其提及的14个BCS分类I的药物中有12个药物的口服常释制剂可以获得生物豁免，这12个药物是阿司匹林、盐酸多西环素、盐酸普萘洛尔、硫酸伯氨喹、司他夫定、泼尼松、泼尼松龙、左氧氟沙星、甲硝唑、盐酸阿米替林、盐酸维拉帕米、氯喹；另外2个药物是硫酸奎尼丁、硫酸奎宁，由于治疗指数窄，其口服常释制剂不能获得生物豁免。

BSC分类Ⅲ的药物具有高溶解性、低渗透性的特点，部分BSC分类III的药物的口服常释制剂也属于生物不等效风险低的药品。根据FIP的生物豁免专刊(2004—2012年)，BSC分类Ⅲ中共有10个药物的口服常释制剂可以获得生物豁免，这10个药物是对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、阿替洛尔、西咪替丁、乙胺丁醇、异烟肼、拉米夫定、甲氧氯普胺、吡嗪酰胺和雷尼替丁。我们曾开展盐酸二甲双胍片上市后人体生物等效性再评价。体外溶出试验结果显示，9个厂家盐酸二甲双胍片溶出度结果均符合2010年版《中华人民共和国药典》的规定，其中2个厂家产品的溶出曲线与原研药盐酸二甲双胍片(格华止)的溶出曲线差异较大；人体生物等效性试验结果显示，上述2个厂家的产品相对于原研药的生物利用度分别为(102.0±13.3)％和(94.6±14.7)％，与原研药均具有生物等效性。盐酸二甲双胍是典型的BCS分类Ⅲ的药物，口服盐酸二甲双胍溶液和盐酸二甲双胍片后其在胃肠道的吸收并不完全，主要在小肠吸收，胃和大肠对其吸收甚微，用药后6～10h时吸收近乎停止，平均绝对生物利用度约55％。目前已有文献明确报道，盐酸二甲双胍片可以获得生物豁免。盐酸二甲双胍片若在1h内溶出达到了100％，则可与口服盐酸二甲双胍溶液达到相同的生物利用度。结果提示，盐酸二甲双胍片是生物不等效风险低的品种，在单点溶出度符合要求的情况下，即使仿制药与原研药的体外溶出曲线差别较大，人体生物等效性试验结果也是“具有生物等效性”。

《方案》要求仿制药质量一致性评价时采用溶出曲线相似因子法()比较。但是对于BCS分类I的药物的口服常释制剂和部分BSC分类Ⅲ的药物的口服常释制剂，体外溶出曲线存在差异并不意味着二者在体内一定生物不等效。由于不同生产企业仿制药品的多样性，要实现多条溶出曲线均与原研药完全一致，通常难度较大。对于生物不等效风险低的固体制剂仿制药，不必进行不同方法和不同溶出介质的系统体外溶出度评价以及体内行为的模拟预测，采用合理的单一溶出介质、单点溶出度试验似乎更合理。

2.2生物不等效风险高的仿制药的质量一致性评价

对于生物不等效风险高的口服固体制剂仿制药，即使不同条件下体外溶出(或释放)试验结果合格也不一定能代表体内生物等效，因此除应进行体外溶出(或释放)试验外，还应选择合适的制剂为参比制剂(如原研药)进行人体生物等效性研究。另外，由于空腹条件下生物等效并不代表餐后用药生物等效，对于需要餐后用药的口服固体制剂仿制药，还应进行高热量、高脂肪餐后给药的人体生物等效性试验。生物不等效风险高的口服固体制剂仿制药人体生物等效性评价是仿制药质量一致性评价的重点和难点。

BCS分类Ⅱ的药物具有低溶解性、高渗透性的特点，大部分BSC分类Ⅱ药物的口服制剂属于生物不等效风险高的药品。根据FIP的生物豁免专刊(2004—2012年)，其提及的5个BCS分类Ⅱ的药物中仅有3个药物的口服常释制剂可以获得生物豁免，这3个药物均为非甾体抗炎药，即双氯芬酸钠／钾、布洛芬、酮洛芬；三者均为弱酸性药物，在酸性条件下溶解度低，但在pH6．8的小肠环境下溶解度高。一项对500项生物等效性试验的调查研究表明，BCS或药物体内分布的生物药剂学分类系统(biopharmaceutics drug dispositionclassification sys—tern，BDDCS)分类Ⅱ的药物出现生物不等效的风险比分类I和Ⅲ的药物高4倍。

BCS分类Ⅳ的药物由于其低溶解度和低渗透性，不能获得生物豁免，属于生物不等效风险高的药品。

与普通口服常释制剂相比，口服缓、控释释和定位释放制剂的处方、工艺更复杂，影响其药物溶出或释放的因素更多，进入人体消化道后在不同部位的溶出或释放特点不同，在体内的吸收过程也更复杂，一般也属于生物不等效风险高的药品。

2012年，美国FDA开展了一项关于抗抑郁药盐酸安非他酮缓释片上市后人体生物等效性再评价试验，证实仿制药300mg／片的Budeprion XL(盐酸安非他酮缓释片，Teva制药公司)不如原研药300mg／片的Wellbutrin XL(盐酸安非他酮缓释片，葛兰素史克公司)，从而决定撤销对该仿制药的上市批准。该药成为首例因生物不等效而遭FDA撤市的仿制药。FDA表示，该仿制药的体外释放曲线虽与原研药相似，但在口服后很快释放大量活性成分，不能达到如原研药一样令人满意的缓释效果，且不能长时间维持有效血药浓度，致使患者由原研药换用该仿制药后出现头疼和抑郁症反弹，而导致该仿制药生物不等效的原因很可能就是其制剂工艺方面的因素。盐酸安非他酮虽为BCS分类I的药物，但其缓释制剂却属于生物不等效风险高的药品，FDA在经过对该仿制药的审批、上市及再评价后，最终确定了更科学的评价方法对盐酸安非他酮缓释片进行人体生物等效性试验来评价。

本实验室也曾开展盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价。释放度结果显示，4个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片中，除1个厂家的产品在酸中的释放度不符合2010年版《中华人民共和国药典》增补本拟新增品种公示中的规定外(超出了药典规定的合格标准)，其他3个厂家产品在两种介质(0.1mol·L-1盐酸溶液和pH6.8缓冲溶液)中的释放度均符合规定。人体生物等效性试验结果显示，释放度符合规定的1个仿制药与原研药盐酸二甲双胍片(格华止)不具有生物等效性，其相对生物利用度仅为(45.5±16.2)％；在酸中释放度不符合规定的仿制药的相对生物利用度为(72.8±9.7)％，虽然其生物利用度较原研药仍偏低，却比释放度符合规定的仿制药的生物利用度高。口服盐酸二甲双胍肠溶片后，药品进入小肠方开始释放，药物的释放速度直接关系到药物的吸收程度。结果提示，盐酸二甲双胍肠溶片是生物不等效风险高的品种，即使体外释放度符合规定，其体内生物利用度与原研药相比也可能有较大差异，此品种已上市的部分仿制药的生物利用度很可能偏低。

对于生物不等效风险高的品种，应研究和寻找与体内吸收行为有相关性的体外溶出(或释放)试验方法，只有采用具有体内相关性的溶出(或释放)评价方法才能预测药品的体内吸收行为。仿制药与参比药的多条溶出曲线接近有利于、但不能保证体内吸收速度和程度相似，关键是要有与体内吸收行为具有相关性的体外溶出(或释放)方法和结果。

3结语

仿制药质量一致性评价的方法和标准直接影响着此项工作的效率甚至成败。建议将1:3服固体制剂仿制药按照生物不等效风险进行分级，根据生物不等效风险的高低进行必要的体外溶出(或释放)或／和人体生物等效性试验。

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摘自：《中国新药杂志》， 2014年第 24期

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