注册分类6化学药品立题合理性相关问题的讨论

注册分类6化学药品立题合理性相关问题的讨论
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作者：许真玉 / 编辑：春雪

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摘要：注册分类6 的化学药品在注册申报过程中暴露了一些立题方面的问题。作为药物研发者，必须追踪药物最新的安全有效性和质量可控性信息，为药物研究开发提供扎实的立题基础。本文结合日常药品审评工作，从化合物、剂型、规格等方面对注册分类6 化学药品立题合理性相关问题进行讨论。

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《药品注册管理办法》将化学药品分为6 类，其中第6 类为“已有国家药品标准的原料药或者制剂”，即通常所说的仿制药。一直以来，由于投资风险相对小，研发周期相对短，回报相对丰富，这类药品始终是国内药品研究开发的重要组成部分。2013年， 在国内申请人递交的约4000 件化学药品注册申请中，注册分类6 的申请超过了2000 件，达50%以上。但是，注册分类6 的化学药品的注册审批结果却不容乐观， 在2013 年结束技术审评的约400件注册分类6 化学药品中，审批结论为不批准的高达33%。在这些被不批准的注册申请中，有一部分是由于立题合理性存在问题。

由于立题是基础，立题不合理导致申请人所进行的大量研究工作都成为空中楼阁，造成了巨大的浪费。注册分类6 的化学药品出现立题方面的问题，主要原因是很多研究者和申请人认为，仿制研发这类药品无需再额外考虑立题依据问题，因为同品种在国内已经上市。实际上，随着医药科学的发展，临床治疗手段和临床用药经验不断丰富，对药物安全有效性的认知也不断深入和更新。同时，随着制药技术和药品质量控制理念的发展，对药品质量可控性的要求也越来越严格。作为药物研发者，必须追踪药物最新的安全有效性和质量可控性信息，全面掌握药物特性，为药物研究开发提供扎实的立题依据。本文结合日常审评工作，从化合物、剂型和规格等方面对注册分类6 化学药品立题合理性相关问题进行讨论，希望引起关注。

1 化合物安全有效性问题

药品是指用于预防、治疗、诊断人体疾病，有目的地调节人体生理功能并规定有适应证、用法用量的物质。药品在临床应用过程中，能够为患者带来获益，同时也引入一定风险。评价药品的安全有效性，就是权衡患者的获益和承担的风险的过程。如果获益超过风险，其安全有效性就是基本可以接受的；反之，如果风险超过获益，其安全有效性就可能不被接受。但是，这种利弊权衡是具有一定的背景的，与当时的医药发展水平密不可分，与当时对药物的认知程度也密不可分。随着医药科学的发展和对药物安全有效性认知的不断深入，利弊权衡的结果也可能随之调整。

以盐酸丁咯地尔为例，该药为α-肾上腺受体抑制剂，临床用于治疗间歇性跛行、雷诺综合征等外周血管疾病，也用于慢性脑血管供血不足引起的症状，如眩晕、耳鸣和定向力障碍等。盐酸丁咯地尔1976 年于法国首次上市，后在欧洲、日本、美国、中国等30 多个国家和地区上市。

作为上市多年的老药，随着临床用药经验的不断丰富和临床用药数据的不断积累，其安全有效性的评价也不断更新。法国药政当局在对丁咯地尔进行风险/ 效益再评价后，于2006 年11 月撤销了300 mg 规格的丁咯地尔片剂的上市许可，修订了150 mg 规格的丁咯地尔片剂说明书。欧盟药品管理局于2011年5 月建议暂停使用含丁咯地尔的口服制剂， 并最终于2011 年11 月宣布停止使用丁咯地尔制剂。

中国国家食品药品监督管理总局自2006 年起，在网站陆续转发了国外药政当局对丁咯地尔制剂的一些再评价信息， 并最终于2013年3 月发布了停止生产销售使用丁咯地尔的通知。

以上各国或地区对盐酸丁咯地尔处置方式是源于盐酸丁咯地尔再评价研究结果，丁咯地尔具有神经系统和心血管系统不良反应的风险，并且此类风险超过了其有限的临床治疗效益。对于这样的一个产品，2008 年至2013 年期间，国内共提交了51 件注册申请，包括原料药、片剂、注射剂等，其中23 件为注册分类6 的仿制申请，28件为补充申请。这些申请人在开展盐酸丁咯地尔仿制研究时，并未首先追踪检索其最新的安全有效性信息，评价仿制立题依据的可行性，而是仅仅着眼于处方工艺、质量标准和稳定性等具体的药学研究，导致对化合物安全有效性的认知出现失误，整个仿制研究的立题依据出现重大问题。这个案例提示研究者，即便作为注册分类6 的化学药品的研究开发，也仍需要高度关注对化合物安全有效性的最新认知，为仿制研究提供立题依据。

2 剂型问题

药物必须制成适宜的剂型才能用于临床，合适的剂型应能更好地保证药物的安全有效、质量可控、便于临床应用。在进行剂型选择时，需要充分考虑临床治疗的需要和化合物的特点。例如，根据临床治疗需求，考虑选择普通制剂、缓释制剂或靶向制剂等；需要考虑临床使用顺应性的需求，考虑适应证的特点、患者人群的特点等；需要考虑原料药的理化性质和生物学性质，如溶解性、流动性、渗透性和半衰期等；需要考虑剂型的处方工艺特点，如注射液可以采用终端灭菌工艺，而冻干粉针剂只能采用过滤除菌工艺等。

目前， 同一化合物上市的剂型可能有很多种，在进行仿制研发时，研究者需要充分考虑不同剂型的特点，结合临床治疗的需要、化合物和剂型的特点，选择合理剂型进行仿制。例如，利培酮上市产品的剂型包括普通片剂、分散片、口腔崩解片、胶囊剂和口服溶液等。利培酮为抗精神病类药物，临床用于治疗急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状，也可用于治疗双相情感障碍的躁狂发作。

这类患者临床用药顺应性较差，易出现拒绝服药、藏匿和吐药等问题。仿制开发利培酮口腔崩解片，临床用药后，药物在口腔内迅速崩解，随吞咽动作进入消化系统，有利于解决临床用药顺应性问题，剂型的选择便于临床应用。此外，同样作为口腔崩解片， 阿莫西林上市的剂型也包括了口腔崩解片。

阿莫西林作为青霉素类抗生素，临床用于敏感菌（不产β-内酰胺酶菌株）所致的感染，成人1 次用量达到0.5 g。阿莫西林开发为口腔崩解片，并不能体现出临床用药方面的优势，反而增加了生产工艺控制和产品质量控制的难度，造成生产成本的增加和患者用药负担的加重，所以仿制阿莫西林口腔崩解片的合理性就值得商榷了。

对于注射剂，国家食品药品监督管理总局在2008年1月发布了化学药品注射剂基本技术要求，明确提出需要根据当前对注射剂不同剂型的认知，来确定剂型仿制合理性。如果已上市剂型为最优剂型，应首选仿制已上市剂型；如果已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。在判断已上市注射剂剂型是否为最优剂型时，无菌保证水平是一项重要指标。在遵循上述剂型选择一般原则基础上，从无菌保证水平考虑，注射剂首先要选择可以采用终端灭菌工艺的剂型，对于有充分依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，也可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。例如，奥扎格雷钠上市产品的剂型包括小水针、大输液和冻干粉针剂等。

目前已有的研究结果显示奥扎格雷钠热稳定性较好，奥扎格雷钠注射液可以采用终端灭菌工艺，保证无菌保证水平（sterility assurance level，SAL）≤10-6。那么，选择仿制奥扎格雷钠注射液并采用终端灭菌工艺，则所选择的仿制剂型符合上述技术要求；而如果选择仿制注射用奥扎格雷钠并采用过滤除菌工艺，则显然不符合上述技术要求，所选择的仿制剂型不合理。

3 规格问题

目前，同一制剂上市的规格很多，在选择所仿制剂的规格时，需要充分考虑规格的合理性，需要根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需求的角度确定规格的合理性。通常情况下，规格的拟定需在说明书所规定的用法用量范围内，一般不能够小于单次最小用量，也不能够大于单次最大用量。在进行注册分类6 药品研究开发时，如果已上市规格合理，则可以仿制该上市规格；如果已上市规格不合理，则不宜再仿制该规格。

以厄多司坦胶囊为例，已上市的规格包括0.15 g和0.3 g，说明书中用法用量为口服，1 次0.3 g，每日2 次。这种情况下，如果仿制0.15 g 规格，则低于临床单次最小用量，仿制该规格的合理性值得商榷。

再以茴拉西坦胶囊为例， 已上市的规格包括0.1 g 和0.2 g，说明书中用法用量为口服，1 次0.2 g，每日3 次。但同时，茴拉西坦胶囊适应证为用于中、老年记忆减退和脑血管病后的记忆减退，说明书中老年用药项下明确写明70 岁以上老人，一次0.1g，每日3 次。这种情况下，如果仿制0.1 g 规格，则有利于老年人调整临床用药剂量，规格的合理性可以确认。

综上，从化合物的安全有效性、剂型和规格的合理性等方面，对研发注册分类6 化学药品的立题合理性问题进行了探讨。作为研究者，在研发注册分类6 化学药品时，需要高度关注立题问题，不能简单地以同品种已经上市作为立题依据，而是要根据临床治疗的需求、药物最新的安全有效性信息和质量可控性要求，全面考虑立题合理性，提供充分的立体依据。

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参考文献（略）

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摘自：《国际药学研究杂志》，2014年，第四期

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