从药品技术审评谈临床试验的数据标准化

从药品技术审评谈临床试验的数据标准化2015-04-20 黄钦 [url=]电子化临床试验[/url]
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   目前申办者向药品审评机构递交的临床试验数据格式或结构千差万别，这给审评人员带来巨大的挑战，首先需要花费大量的宝贵时间去认识和理解申报的数据，才能进一步开展统计学审评。举一简单例子以说明：要评价试验和对照两组性别的均衡性，需要了解性别在申报数据库中的哪个数据集中，其变量名和取值分别是什么?而每个品种的数据集中性别的取名可能都不同，如gender,sex或xb等，性别的取值也有不同定义，如0/1 , 1/2, M/F等，足以想象审评人员需要花费多少时间用于掌握数据库的结构、变量名和取值等。

　　如果申办者递交的数据遵循同一个标准，那么将大大提高技术审评的效率，缩短审评周期。对于申办者来说，数据标准有助于数据质量的提升，为申办者与审评机构之间的交流提供便利，申办者内部不同研究之间能够实现数据的交换与整合。数据标准还是临床试验数据管理系统与临床试验机构建立医疗信息互通的基础。

　　纵观全球药品监管机构，美国FDA早在2004年就推荐使用CDISC的SDTM标准进行数据递交，2013年9月FDA明确表示将采纳CDISC标准，并制定相应指导原则，预计2017年前将强制要求。

　　日本也已计划在2016年前要求递交符合CDISC标准的电子数据。EMA更有实现临床试验数据共享(遵循CDISC标准)的庞大计划，2014年底将出台最终的政策，实施方案正在规划中。可见，CDISC标准随着其自身的不断完善，已经成为国际上发达国家监管机构的共识。

1 什么是CDISC标准

　　CDISC是临床数据交换标准协会(Clinical Data Interchange Standards Consortium)，建立了一系列的标准用于收集、交换、提交和归档临床研究数据及元数据，包括临床数据采集标准(CDASH)、研究数据表格模型(SDTM)、分析数据模型(ADaM)、受控术语(CT)、操作数据模型(ODM)等。对于CDISC更多的介绍可参考相关文献或网站。

2 CDISC标准对技术审评工作的促进意义

　　如前所述，采用数据标准能够减少审评人员认识、清理和整合数据的时间，从而有更多的时间用于评价试验结果的正确性和结论的稳健性。下面具体结合示例阐述CDISC标准对于技术审评工作的促进意义。

　　SDTM是递交数据标准，对其有一相应的描述文件，define.xml，用于描述递交数据的结构和内容，如图1、2，用元数据分别描述了所包含的数据集以及数据集中的各变量。

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　　图1描述了递交的各个数据集的名称、含义、类别、结构等，其中数据集名称都是CDISC统一规定的，如DM是人口统计学数据集、CM是合并用药数据集、AE是不良事件数据集等，对应的SAS数据集分别是dm.xpt，cm.xpt，ae. xpt(XPORT格式)。
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　　图2以AE数据集为例，描述了该数据集中存在的变量以及各变量的标签、来源，如AETERM变量是指不良事件的名称，采用文本格式，来源于CRF。如果一个变量来源于CRF，则可同时浏览注释CRF(annotated CRP)(图3)，在CRF相应位置都注释了变量名，如在填写不良事件名称处标识了对应的变量名AETERM。
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由此可见，审评人员可通过，define. xml文件和注释CRF很快正确无歧义的理解递交数据集及变量的含义。

　　　ADaM是用于统计分析的数据集，它在SDTM基础上衍生出一些数据用于分析，衍生数据可能包括变量和观测，甚至是一个数据集。对于ADaM也有，define.xml文件描述其数据集和变量，尤其对于衍生变量是如何计算的，都应有详细的描述。

　　所以，如果递交审评机构的临床试验数据都是标准化的，意味着数据的质量更高、更具可预见性，审评人员将很容易理解所有数据集及变量、计算公式等，重现或复核申办者递交的统计分析结果的时间缩短，而且使得统计分析结果、ADaM，SDTM以及注释CRF之间具有可溯源性。另外，统计审评员可建立一些SAS宏程序反复调用，减少编程的时间，进一步提高审评效率;临床审评员可利用一些统计工具，轻松实现对安全性数据的深人分析。

　　当所有递交的数据都遵循同一标准时，审评机构就能够建立数据仓库，实现对已有数据的挖掘和利用，如对同类品种安全谱的分析比较等，该数据仓库将成为一笔宝贵的财富，对指导药物研发起到积极的作用。总的来说，药品审评机构要进入一个现代化的、完整的、基于标准的审评环境，临床试验数据遵循CDISC标准是非常重要和关键的一个步骤。

3 药品审评中心启动研究建立临床试验数据标准化的专项工作

　　药品审评中心非常重视临床试验数据标准化的工作，近年来开展了多次调研，并已将其作为一个专项工作，纳人规范临床试验数据管理工作的中长期规划，体现在2013年在其官网发布的《规范数据管理工作的实施方案》中。

　　通过调研了解，业界人士普遍认为，我国要建立临床试验数据标准，应充分借鉴CDISC标准，因为它是目前国际公认且较成熟的标准体系，我国不宜另搞一套标准;根据国内数据特征，还需补充完善、补缺和发展CDISC标准;创新建立中医药临床试验数据标准，力争引领国际;同时，标准的建立应基于业界广泛讨论，达成共识，监管机构逐步要求应用。

　　目前药品审评中心已牵头成立了“临床试验数据标准化工作指导组”，并依托CDISC中国协调委员会(C3C)成立了5个专题工作组(CDASH，SDTM，ADaM，CT，TCM)，稳步推动这项工作的开展。

4结语

　　临床试验数据采纳CDISC标准已在国际药品监管机构达成一定的共识，它对提高药品技术审评工作的质量和效率具有促进作用。我国要提高技术审评效率，缩短审评周期，亦应研究建立临床试验数据标准。工作思路是充分借鉴CDISC标准，并在其基础上结合国内数据特点进行完善和发展;先建立临床试验数据递交标准(SDTM)，再推出其他标准;并采取分品种试点、分阶段要求的步骤，最终实现临床试验数据的“全链路”标准化。

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引自：中国新药杂志，2014年第19期。

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