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靶向促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)已成为多种自身免疫性疾病,包括银屑病、银屑病性关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎患者的有效治疗方法。白细胞介素-17(IL-17)-TH17(辅助T细胞17)通路新靶点(包括细胞因子IL-17A)药物,与目前的炎性疾病治疗药物相比,可以提高疗效和安全性。
IL-12和IL-23抑制剂ustekinumab(Stelara,扬森),靶向于多个TH细胞通路,包括TH17细胞通路,并已获批治疗银屑病和银屑病关节炎。在ustekinumab成功的鼓舞下,一些靶向于IL-17-TH17通路靶点的晚期候选物也在寻求银屑病适应症的审批。
而最近IL-17-TH17靶向候选药物令人鼓舞的Ⅲ期临床试验结果,为银屑病以及其他自体免疫疾病治疗提供了新的思路。
短期内多只新药有望获得批准上市,预计几种靶向于IL-17-TH17通路新药所有适应症在全球潜在市场会超过10亿美元,治疗银屑病适应症的销售额有望达到5亿~10亿美元。
靶向于IL-17-TH17通路药物广泛治疗几种疾病的潜在应用证明,免疫学仍然是新生物治疗方法发展一个令人兴奋的领域。
生物制品疲劳现象
银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病,成年人群总体发病率为2%~4%。斑块银屑病是该疾病最常见的五种形式之一,占所有病例的80%~90%。先天和适应性免疫系统的失调,包括树突状细胞激活和促炎性细胞因子分泌,导致银屑病特征皮肤炎症的发生。
近年来,几只单克隆抗体和抗体为基础的生物疗法已经被批准用于治疗银屑病,ustekinumab和两只TNF-特定药物依那西普(Enbrel,安进)和阿达木单抗(Humira,艾伯维)是3只最畅销的药物。口服磷酸二酯酶4(PDE4)选择性抑制剂药物apremilast(Otezla,Celgene公司)也于2014年9月在美国获得批准,治疗难治性银屑病。
然而,多达三分之一的中度至重度银屑病患者使用现有的生物制剂治疗失败,这种现象被称为生物制品疲劳现象。
IL-17-TH17通路新药
靶向于IL-17-TH17通路新药,包含大量针对IL-17-TH17靶点的各种炎症性疾病候选物,如IL-17A细胞因子、下游的IL-17A受体和IL-23的P19亚基,从而影响TH17细胞的分化。
secukinumab(诺华)和ixekizumab(礼来)都是选择性地结合与中和IL-17A的单克隆抗体,并且都成功通过治疗银屑病Ⅲ期临床试验,与依那西普相比具有优越性。对于secukinumab,诺华于2013年第四季度在美国、欧洲和日本提交了新药申请,预计2015年初监管机构会做出最终决定,其中在日本的申请已于2014年年底获得通过。ixekizumab方面,2014年8月,礼来公布其治疗银屑病良好的Ⅲ期临床试验结果,并宣布计划2015年上半年提交银屑病适应症新药申请。
secukinumab是目前应用适应症研究最广泛的新药,银屑病关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、哮喘和多发性硬化症仍在进行试验。
靶向于IL-17A的其他候选药物包括:CNTO6785(Ⅱ期,杨森);ABT-122(Ⅱ期,艾伯维)和COVA322(I/Ⅱ期,杨森),都是靶向于TNF-α;CJM112(Ⅰ/Ⅱ期,诺华);ALX-0761(Ⅰ期,默克雪兰诺)和bimekizumab(Ⅰ期,UCB),靶向于IL-17F;以及SCH-900117(Ⅰ期,默沙东)。
brodalumab(Ⅲ期,安进)靶向于IL-17A受体,并且是唯一作用于IL-17A下游的新药。安进最近宣布brodalumab治疗银屑病3项Ⅲ期临床试验积极结果,包括与ustekinumab成功的对照研究。
该领域的新药还有IL-23的P19亚基(IL-23-p19)的几只抑制剂,也进入到晚期开发阶段,包括tildrakizumab(Ⅲ期,默沙东)、guselkumab(Ⅲ期,杨森)、AMG139(Ⅱ期,阿斯利康)和BI655066(Ⅱ期,勃林格殷格翰)。LY3074828(礼来)是另一种IL-23-p19抑制剂,处于早期开发阶段(Ⅰ期)。
(来源/《自然-新药开发综述》;原文标题/Targeting the IL-17CTH17 pathway)
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基础研究“铺路石”不可偏废
诺华的Cosentyx(Secukinumab)已于2014年12月率先在日本获得批准上市,用于治疗除生物制剂之外对系统性治疗药物没有充分响应成年患者的寻常型银屑病及银屑病性关节炎(PsA)。Cosentyx是全球首次批准的白介素-17A抑制剂。在此之前,欧盟和美国的药品监管机构均对Cosentyx做出了积极评价,并建议批准其上市。这说明IL-17-TH17通路作为新型作用机制,进行新药研发的外在条件已经成熟。
新药开发,虽然最终针对的是临床,但是前期疾病发病机制、信号通路及靶点确定等基础研究的探索同样重要,目前我国的基础研究主要集中于大学、研究所等学术机构。因此,我国具有创新能力的制药企业应当与学术研究机构合作,在开发新药的过程中发挥各自的优势,探索符合自身实际情况的模式,才能够加速我国新药开发进程。