新版GMP各章节需注意的问题

                      新版GMP各章节需注意的问题

一、总则

二、质量管理

1、同一公司?不同生产地址?产品放行时可以转授权。

2、取样质量部QA、QC均可?但要书面文件指定。

三、机构与人员

1、组织机构图中?质量受权人应与生产和质量负责人并列。

2、虽然QA最好不进入无菌操作区域进行监控?但取样必需QA操作?

不得委托。

3、QA监督除生产外?还包括收发料、检验过程等GMP规定的所有环节

进行连续性监督。

4、文件编、审、批过程中?生产管理负责人对文件中工艺、生产相关

的内容负责。质量管理负责人对文件的法规符合性和审核流程负责。

5、一般情况下?产品的工艺规程、操作规程等文件的审核由生产负责

人承担?批准由质量管理负责人承担。

6、对于工艺规程这类文件?最终批准人可以为质量负责人?也可以是

生产管理负责人和质量管理负责人共同批准。

7、质量受权人必须有从事过质量检验工作的经验?不能用培训替代。

8、质量受权人除履行产品释放这一职责外?其他职责完全能覆盖质量

负责人的职责。如果质量负责人从事过药品生产过程控制和质量检验工

作?质量负责人和质量受权人可以为同一人。

9、质量受权人备案可以多备几个。 10、个人培训记录建议保存更长的时间?对于离职后重新聘用的人员?

其有效期内的培训可以继续认可。

11、一更缓冲室不得设喝水区。

12、对于与药品直接接触的包装材料、手套、清洁用品等应建立相应的

监控标准或控制手段?对物料实施监控?确保不对产品质量产生影响。

四、厂房与设施      

1、新版GMP取消温湿度的控制范围主要是为了让企业根据自身产品和

工艺的特性制订适合的温湿度控制范围?因为像气雾剂采用两灌装法?

温度应低于氟里昂的沸点?湿度则应尽量低?以防可能带入的水分?一

般湿度小于45%。当然?在98版GMP实施期间?按其温湿度控制能保证

生产出合格产品的情况下?原温湿度控制条件仍可延用。

2、相同洁净级别不同功能区之间的压差可为5Pa?但按新版GMP来讲?

这是非强制性要求。对于关键功能房间建议安装压差计进行监测?对非

关键房间可以采用如飘带测定流向的方式。

3、B级以下?包括B级?风口设置一般遵循“顶送?下侧回”的原则。

4、换气次数确定源于?抵消热能、保持洁净度的要求、进出风的平衡?

这三个方面计算下来?找最大值来决定换气次数?

⑴在洁净度方面?换气次数与设定的自净时间有关?并可以通过计算得

出。在附录1中?建议定15?20分钟的自净时间?

⑵不同的房间产尘量不同?换气次数肯定不同? ⑶采用FFU?风机滤器单元?还有集中送风的形式?换气次数也不同。

例如?FFU热量大?所以换气次数要高一些?

⑷在无菌关键区域?企业更应当将关注重点放在保证正确的气流模型方

面。在C、D级有涡流的话?影响不大?但在A、B级就影响很大。例如?

要考虑A级送风对B级的影响?A级回风有两种形式?一种是回风墙?

一种是回到B级。对于后一种?如果因设备局限?B级回风面积不够大?

回风很容易对B级造成干扰?

⑸WHO对换气次数的建议值?B级40次?C级30次?D级20次。

⑹ISPE?国际制药工程协会?对换气次数的建议值?B级40?60次?C

级20?40次?D级20次。

5、所有制剂厂房、设施、设备多品种共用?都需要进行可行性评估。

验证时可针对不同品种API?药物活性成份?的活性和清洗难易程度评

估验证品种?通过对设备结构评估的结果确定验证点。

6、防止污染和交叉污染远比提高洁净级别更重要。防止污染和交叉污

染不仅依靠净化级别来控制?更要依赖区域的划分来控制。

7、洁净级别分级设置?应呈梯度?可以把低级别上升到高级别?但前

提为不应当给高级别带来影响。

8、固体制剂车间多品种生产时防交叉污染的措施除洁净走廊保持正压

外?还有增加前室、考虑选择密闭生产或自带除尘装置的设备等方式。

如果工作区域有产品或物料直接暴露?有产尘作业等时?还应穿戴相应

洁净服?口罩、手套等?同时还应考虑穿戴相应的个人防护设备。 9、洁净厂房的压差梯度始终要维持在10Pa(国际通行的规定)以上?净

化空调要不断地运行。若因故停机再次开启空气净化系统?应当进行必

要的测试以确保仍能达到规定的洁净度级别。

对于无菌产品?

⑴  首先要有值班风机?

⑵  压力能够确保对周围低级别区域保持相对正压?

⑶  除了保证设备运行以外还要保证它的值班状态?

⑷  温、湿度要保持?

⑸  经过验证证实符合生产要求?

⑹  确认自净时间。???

10、温、湿度范围的设置主要考虑物料和产品要求?设备仪器、仪表防

腐蚀、静电、潮湿?操作人员舒适度、操作环境的微生物滋生等因素。

无菌药品净化空调一定要连续运行。

口服固体制剂在不生产期间停运。在生产前的一定时间开启?并经验证?

该时间段能达到自净是可以的。但要考虑中间产品放置的问题?如温湿

度。尤其是中间站能保持正压及相应的温湿度。

11、对于产尘房间?重要的是如何防止粉尘的扩散?如采用层流除尘罩?

尽量采用密闭的设备来转移粉尘物料等。对于产尘房间具体的压差数值

在防尘扩散的前提下至少5Pa?虽然新版GMP上写的是“保持适当的压

差梯度”?。

12、压差控制的原则?一般情况下?高洁净级别的区域对低洁净级别的

区域保持正压?产尘/对人体危害性高的区域对相邻的区域保持负压。 13、非无菌制剂的D级微生物动态要监测????企业根据产品的标准

和特性?确定适当的微生物动态标准。生产洁净区的走廊、清洗站、中

间站等非生产功能间应该按D级设置。除非这些工序是全密闭转运的。

14、对于口服固体制剂洁净要求?

⑴环境监测对于悬浮粒子只做静态测试?微生物动态测试的标准企业可

依据产品的标准和特性自已制订。应根据风险评估?由企业确定浮游菌、

沉降菌动态监测的频次和指标。

⑵提取清膏接收应和制剂洁净级别一致?

⑶中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的?上述操作的厂房应当能

够密闭?有良好的通风、除尘等设施?人员、物料进出及生产操作应当

参照洁净区管理。

15、在进行洁净厂房洁净级别检测时?要检测温度、湿度、换气次数、

送风量等环境参数?依据标准是ISO14644。

16、地漏消毒液密封有效性?有效期?确认与消毒剂的有效期一样。可

通过周期性地对地漏密封的消毒液灭菌效能验证来证实其有效期。

17、称量间应采用除尘功能、单向流?层流罩设计?材质应易于清洁?

如不锈钢?和称量设施?而不是捕尘设备。

18、不同物料可以在不同时间段用同一称量室称量?但切换品种时应彻

底清洁。称量同一产品的不同物料之间可以按照“小清场”的程序执

行?也可同时称量用于多批次产品生产的同一物料?减少清洁、转运时

间?提高效率。 19、未脱外包但已清洁的物料可以进入非无菌药品生产的洁净区?但通

常情况下应脱外包。进入洁净区的物料外包应保持清洁?并注意包装不

得掉屑、产尘、有异味等?不得影响生产环境、生产工艺、产品质量。

20、活性炭称量与普通物料称量可以都在层流下操作?但考虑到活性炭

难以清洁?建议单独设置活性炭称量台。

21产尘操作间的粉尘不可以直排?应有单向流?并非一定要百级层流??

以保护产品和操作人员。一般通过烟雾试验确认是否为单向流。至于洁

净级别?至少应与生产环境的要求相一致。产尘间负压和除尘装置一定

要有?除尘装置的形式和直排?要依据产品特性而定。

22、穿越不同级别生产线连接处的隔离采用的措施?开口尽量小?并用

压差监控。压差较大的一般采用缓冲间的方式进行过渡、控制?以防止

涡流。还应考虑开口两侧的洁净级别不同?采取的措施也不同。

23、新版GMP第55条中所提及的“目视操作区域”是指用眼睛观察的

操作区域。

24、在生产区设置中间控制室进行生产现场控制时应注意检验样品?对

于受检验过程影响无法确保质量的样品应按废品或不合格品处理?避免

混入正常产品。在中控室做物理检查是可以的?内毒素、血凝效果不属

于生产过程的调控不能在中控室检测。

25、洁净区环境监测的准备和培养应在实验室完成?培养过程中可能会

有微生物生长?易对生产环境造成不良影响。《中国药典》要求?用于

环境监测的培养基须特别防护?最好应为双层包装和终端灭菌?如果不能采用终端灭菌的培养基?那么在使用前应同时进行100%的预培养以防

止将外来的污染物带到环境中以及避免出现假阳性结果。

26、库房物料可以不按原辅料、包装材料分区存放?但应按品种、按批

号分开存放?以便于搬运存入并能有效地防止污染或交叉污染。

27、库房管理主要考虑的是物料的养护?如果是纸箱的专用库则不需要

连续监控。原辅料常温库可以定期监控?提倡连续监控。

28非无菌药品的物料可以用取样车取样?但应有单独的房间?以利于防

止污染和交叉污染。

29、质量控制设置的阳性检测和菌种传代可以设在同一房间。只要设置

符合要求的生物安全柜或隔离柜?实验室的空气流向符合要求?有程序

保证能彻底清洁、消毒即可。

30、无菌检验的级别药典要求是C+A?当然也可与生产环境一致?采用

B+A。QC微生物、无菌检验的超净工作台的背景级别为C级?工作台为

A级

五、设备

1、制药生产设备不与药品直接接触的地方可以不采用食用级别润滑油?

如液体灌装机传动部分?但不得因泄露对产品造成污染。

2、化验室的仪器维修、更换关键部件后需要针对影响部分重新确认。

更换氘灯需要校验?换电路板视其功能而定?如果是主板需要确认?修

理进样器需要进行功能测试和校验。

3、物品应该在清洗后干燥?干燥后再存放?以防微生物滋生以及水或

溶剂对物品的腐蚀、氧化。干燥一般采用压缩空气吹干、烘干。通过通风的方式干燥应考察干燥的时间较长造成的不良影响。不推荐采取空调

加大通风干燥方式?耗时长、效果差?。自然干燥

4、设备洁净后根据工艺需要决定是否需要干燥?如需要干燥的?可采

用经过滤的压缩空气吹干。不得用吹风机吹干?易产生悬浮粒子。???

5、生产或检验的使用日志不仅是使用记录?它还强调能够按时间追溯?

采用日志方式连续记录设备的使用、清洁、维护和维修情况以及日期、

时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号。企业可根据自身的设备

管理方式来设计记录方式?设备使用日志比设备使用记录内容更广泛。

6、用于生产或检验的设备和仪器都要求有设备使用日志?而其他设备

根据其使用目的确定是否需要建立使用日志。特别提醒?空压机应写?

尤其是制备直接接触药品的压缩空气的压缩机。

7、检验设备一般只需要标识“校准”状态?不用标明其“运行”或“清

洁待用”等?但“停用”、“故障”、“报废”应标明。

8、通常情况下天平要求每天或每次使用前进行校准。实验室需要“日

校”的还有?pH计、密度仪、紫外分光光度仪、红外等。其他设备是通

过系统适用性检查每次使用状态?如HPLC、气相色谱仪、水分滴定仪等。

9、对于非国家强制检定的玻璃器具?企业可自行根据制定的校验规程

进行?对列入国家计量法规中强制检定的玻璃器具必须由外部有资质的

计量单位进行校验?如省市级计量院?计量所。???

10、企业可以依据国家计量管理法建立计量校准管理体系?对计量员

进行培训和考核?颁发上岗证?完成校验工作。 11、若短时间停产?水系统及纯化水系统水罐停用期间应排空?再次使

用前应彻底消毒灭菌?检验合格后方可用于生产。

12、注射用水控制在超过70℃即可?不宜采用接近80℃的温度?因为

80℃以上易产生铁锈红。70℃以上循环只是手段之一?不能保证其他环

节?不能替代验证。

13、用紫外线消毒方法对抑制水系统中的微生物负荷有一定作用。但仅

靠它绝对不行?可采用巴氏、过氧化氢、臭氧等方法。对注射用水、制

水及分配系统推荐采用纯蒸汽灭菌或过热水消毒方式。

14、企业自已应定期对原水水质进行监测?一般每季度一次?自行制订

内控标准。目的是为了观测水质的变化情况?以避免对制药用水的生产

带来不利影响

六、物料与产品

1、原料和辅料必须按相应质量标准进行全项检验?药品内包装材料和

容器企业根据自身情况和对产品影响程度自行制定内控标准?同时索取

药品内包装材料和容器生产企业的出厂检验报告书。

2、物料质量标准必须包括物料包装、印刷包装材料的实样或样稿。即

原辅料内包材在制定质量标准时附上定点供应商印刷包装物的实样或

样稿。????

3、只有食用标准但属于辅料的物料?如包衣用色素??在进厂检测时

必须进行全项检测。 4、中药制剂的原料按饮片投料?生产中使用的中药材?根据工艺需要?

生产投料前只做了挑拣和清洗?没有切段?应视为生产用的中药饮片?

这种情况符合要求。

5、运输过程验证?可按正常的运输、包装条件下?用温、湿度记录仪

等仪器证实整个运输过程的条件满足产品的要求?并通过稳定性实验数

据进行评价?对于短时间的温湿度背离可通过长期、加速稳定性数据加

以评估?。验证应考虑运输过程中可能出现的最差情况?一般至少应考

虑最长运输时间?最高、最低运输温度对产品的影响?同时可根据产品

特性考察运输过程中产品是否泄漏、破损等影响产品质量的因素。

6、物料和产品的运输条件应当满足贮存条件要求。

7、物料外包装标签内容包括?品名、规格、生产厂家批号、编码、采

用标准、制造商、生产日期、生产箱号等信息。原料药标签应当注明药

品名称、贮藏条件、生产日期、产品批号、有效期、执行标准、批准文

号、生产企业?同时还需注明包装数量以及运输注意事项等必要内容。

8、物料接收时必需自行制订该物料批号?不得使用供应商提供的批号?

以区分两次到货为同一生产厂的同一批号情况的发生。

9、对于采用电脑管理?ERP/SAP?物料的?计算机应经过验证?应证实

软件的准确性、完整性、可靠性、安全性以及可追溯性。

10、关于新版GMP第110条“应当制定相应的操作规程?采取核对或检

验等适当措施?确认每一包装内的原辅料正确无误”的理解?可以核对

物料标签上的物料名称、批号、生产厂家等的内容?确保?确认每一包

装内的原辅料正确无误。也可以对每一包装内的原辅料采用鉴别检验?选择专属性强的鉴别方法?也可应用红外、近红外等方法进行鉴别?

的措施?确认每一包装内的原辅料正确无误。确认每一包装内的原辅料

正确无误?是指每个最小包装?不仅是每个被取样的包装?取样包装要

做全项检验?而每一最小包装要做“核对或鉴别”。取样的目的是确保

物料质量合格?第110条“核对或检验”目的是避免混淆。

11、同一批产品?可以使用两个批号的原料或辅料?但每个批次均应符

合质量标准。

12、企业必须编制物料代码?相关记录中既要有编码又要有物料名称。

编码主要用于区分同一物料的不同供应商?或同一供应商不同工艺或不

同质量标准的同一物料。

13、企业需要保证在发放前每件包装均有合格标识。

14、对于未规定有效期的物料?此类物料一般性质稳定??企业需根据

充分评估?依据稳定性试验结果或日常监控的数据制订贮存期。并根据

物料关键质量属性等因素制订复验期。

15、称量间原则上只可放置一种物料。未开始称量的物料可以在称量间

外指定区域短暂放置。称量时应分别称量?称量完成后应按产品将不同

物料集中存放。

16、最好不要采用控制领料和退库数量之差来达到“由他人独立进行复

核”的目的。因为整包物料在配料时的称量存在风险?很难确保每一包

装的数量都等于标示量?而且取样数量不易确定?容易造成投料不准?

特别是原料的偏差?可能影响产品含量。 17、称量双重复核可以采用多种方式?在确保量器的准确性的前提下也

可采取一人称量的同时另一人同步复核的方式?复核人对量器的使用、

读数、称量过程实时复核。

18称量多批次的同一产品的不同物料?可以同时分次称量同一物料?不

同物料可以在不同时间段使用同一称量室称量?称量同一产品的不同物

料之间可以按照“小清场”的程序执行?称量完成后物料按产品批号集

中存放。

19、超过复验期的内包材应实行复验?确保内包材的质量稳定?不对药

品产生影响?外包材对药品质量影响较小?复验可由企业依据工艺、生

产设备条件自行确定。

20、新版GMP第124条中的“散装印刷包装材料”是指从最小包装拆开

的为散装?应分别置于密闭容器内储运?以防混淆。

21、印刷包装材料发入到生产区后不用上锁管理?但也要控制?防止差

错和混淆。

22、切割式标签在发放中的计数方式?可按实际需要整包发放和管理?

计数方式还可以采用称重、测量长度等方式。

23新版GMP第126条要求每次发出的内、外包装材料标明其用于哪个产

品和哪个批号?可采用物料卡、托板卡等方式?标明其名称、批号、数

量以及用于对应的产品的名称和批号。如果一批包材用于多批待包产品

时?可用物料卡记录。

25、合格尾料可以按回收处理?有效期应按参与回收的最早的批次确定。

26、对退货产品的验证必须进行全项检验。 七、确认与验证

1、个人认为?验证的风险评估应该分两个层次。

第一层次是所有系统、工艺或设备对保证正常生产影响大小的评

估?以此来确定哪些若不经过验证?就极有可能导致不正常问题出现。

即对验证必要性的评估?也就是新版GMP第138条指出的“确认或验证

的范围和程度应当经过风险评估来确定”。把所有的所有都进行验证当

然就没必要做这个风险评估了?但几乎没有哪个药企能做到这一点?也

只有“闲得蛋疼”的企业才会这样做。

   第二个层次是针对具体每个确认和验证对象?其哪些方面是最有可

能导致不能正常“运行”的评估。以此找出需要验证的关键点?风险

点??进而在验证中重点去确认或验证这些关键点。对于设备可以采用

风险管理工具进行系统影响评估?对于系统或工艺可以采用FMFA?失败

模式与影响分析?和CPP?关键工艺参数/步骤?等工具。

2、制药企业应对设计单位的厂房设计工作进行确认?确认新版GMP的

要求是否涵盖在设计单位的设计文件中。

3、较复杂的制造工艺在产品研发阶段的最后也就是正式工艺验证前已

经完成?通常不强制在工艺验证时进行?最差条件?挑战实验?  

4、厂房、设施、设备的验证可以由承建商/供应商与企业共同完成?供

应商对自已提供的硬件非常了解?但不了解药企的工艺特性及相应参数

范围。因此?二者的合作是必须的。

5、新版GMP第141条规定?“每个批量都必须做验证”。这条规定的

目的应该是限制药企“以销定产”?为了杜绝生产批量的随意性改变。 因此?我们应该根据产品工艺特性、设备生产能力来制订每个产品确定

的批量?并进行验证?而后按照该批量进行正常的重复性生产。

6、第142条规定?“生产工艺变更应当进行确认或验证”。其中工艺

中哪些项目变更需要上报批准?详细参见《已上市化学药品变更研究的

技术指导原则》及《已上市中药变更研究的技术指导原则》等相关法规。

7、?第142条?仅仅是质量标准变化?如药典标准升级??工艺未改

变?无须对工艺进行再验证。如果质量标准变化带来了工艺的变化?需

要再验证。

8、?第142条?不是所有的工艺改变都需要再验证?企业通过评估变

化是否足以影响和改变工艺的验证状态?或是法规要求再验证。如果一

些细微的变化不影响工艺的验证状态?只需要进行评估即可。

9、?第142条?原料和关键辅料、直接接触药品的内外包材供应商?这

里指生产商?的变更需要进行三批产品的工艺验证?非关键辅料的供应

商基于评估结果决定。关键辅料的选择基于该辅料在工艺中的特性来决

定?通常如防腐剂、崩解剂等视为关键辅料?有些在处方中占比例很大

的填充性辅料?也应包括在内?此外?需要严格按《已上市化学药品变

更研究的技术指导原则》及《已上市中药变更研究的技术指导原则》等

相关法规办理。

10、按照卫生部印发的《消毒技术规范》?2002版?安装规定照度的紫

外灯后?也需要验证?可采用一定浓度的生物指示剂?在规定的紫外灯

照射一定时间后?测定残留微生物的方法进行?。 11、国内药企用于除菌过滤的滤芯大多重复使用。首先企业应根据产品

工艺特点来决定是否可以重复使用过滤器。

    ⑴对于生产高污染产品?易长菌?、具有挑战性的工艺条件?高压

差、高温、长时间?、在清洗过程中使用复杂清洗剂等情况反复使用除

菌过滤器风险很大?应该禁止重复性使用。

    ⑵如果根据风险评估?风险可以接受。相关验证工作内容至少应当

包括?溶液微生物负荷确认、过滤器灭菌过程确认、过滤器反复使用后

的相容性实验?包括产品及清洗剂?、析出物、截留性能、清洁验证等。

12、只生产单一品种的生产设备在进行清洁验证时无须进行化学残留测

量?只需目测洁净及对区域设备进行微生物监控。

    如果中间产品或原料药的长期残留可能降解?产生有害物质?对此

应进行检测。

    通常清洁方法的验证通常需要测试三种残留?⑴清洁后产品原料药

的残留?⑵清洁剂的残留?如果清洁过程中使用??⑶微生物的检测。

13、多产品共用同一设备生产?对于相似生产工艺、相似产品、相同清

洁方法的验证可采用选择标记化合物法?就是在多个共线产品中依据其

活性成份毒性、溶解度、清洗特性等选择一个产品?以代表对清洁方法

的最大挑战?在清洁验证过程中采用矩阵的方法?选择标记化合物相对

应最严格的限度作为清洁验证的限度以满足日后的无序生产。

14、清洁有效期?器具、设备、洁净服?需要验证?清洁的有效期限应

连续验证三次以上。一般清洁完成后?每间隔一定时间在清洁取样的另

外的类似最难清洁部位采用棉签法取样或冲洗水取样进行微生物限度检查?直至微生物限度检查接近清洁验证的微生物可接受即为清洁的有

效期限。

15、对于清洁验证?即使经验证的清法方法、清洁剂和清洁周期均没改

变?还是需要再验证。因为目前绝大多数的清洁采用的是手工清洁?对

人员操作要求极高?重复性较差?为了证明清洁方法的持续有效?需要

定期进行清洁再验证?但不需要重复三次?只进行一次即可?以确认清

洁方法的有效性。

16、回顾性验证和产品质量回顾是两个概念。回顾性验证是验证的一种

方法?是指以历史数据的统计为基础的?旨在证实生产工艺条件适用性

的验证。产品质量年度回顾分析是质量保证的一种方法?新版GMP第266

条规定至少回顾12项内容?相关设备和设施的确认状态只是其中的一

项内容。

17、工艺验证有前验证和同步验证之分。前验证需要预先完成三批后?

才能进行生产。对于同步再验证?需要进行至少三批工艺验证?在确保

设备性能、工艺、原辅料等不变的情况下?允许每批生产结束后?按工

艺验证方案要求?整理好该批资料?如符合要求?放行该批次产品?直

至累积三个批次后完成再验证报告。   

    前验证系指在任一工艺、设备或方法等正式使用前按照预定验证方

案进行的验证?其适用条件?如果没有充分的理由?任何工艺、过程、

设备或物料必须进行前验证。     同步再验证系指在正常工艺运行的同时进行的验证?允许产品逐批

放行。由于此类验证风险较大?通常仅适用于生产工艺成熟的非无菌药

品。

    美国FDA建议尽量少使用同步验证。同步验证限于那些有限性需求

产品?如生产批数有限、不经常生产的罕用药或缓解医疗供应药品短缺

的情况?。

    经同步验证放行的产品应有完整可靠的追踪监督系统?以便客户反

馈信息和发生问题时的产品召回。

    同步验证的产品每一批也应进行稳定性考察

八、文件管理

1、GMP文件是药品质量管理体系的基本要素?涉及GMP标准及企业运作

的各个方面。文件的内容大体上包括组织管理?即管理性文件?及实施

操作?即操作规程?两大方面。其制订内容必须明确?应当能保证所有

相关人员都能确切了解某项工作?或活动?的目标、采取的方法和手段?

以及衡量目标是否实现的标准?即何时、何地及如何完成各自的职责?

最终达到了什么样的结果。

2、GMP文件的起草、审核和批准必须有明确规定。新版GMP明确指出?

工艺规程、操作规程等文件的审核和批准是生产负责人和质量负责人的

共同职责。

生产负责人侧重于文件中有关工艺、生产操作的内容与注册工艺一致性

方面?以确保文件的可行性。质量负责人对所制定文件是否符合GMP以

及相关医药法规负责。 3、当发现所制定的文件有错误?如错字等?时?应进行文件内容“修

订”?并“撤销?收回?”存在错误的原文件?该文件“作废”??发

放新文件。当下发的执行文件发生损坏等影响正常使用的现象时?应及

时进行“替换”。“起草”一般是新文件的建立第一步?“修订”是指

已制订的文件其内容需要更新或完善。

4、所制定的中间产品质量标准指标一定要与药品关键质量属性、影响

关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数

范围结合起来加以考虑?并通过验证证明其确实能够达到质量控制的目

的。

5、对于物料管理中有关ERP系统的数据、实验室管理LIMS系统的检验

数据?以及生产过程采用自动生产的生产质量监控信息等电子数据处理

系统?电子数据应符合《中华人民共和国电子签名法》?同时可参考美

国FDA 21 CFR Part 11的相关规定?记录数据的准确性应经过验证

6、企业应根据产品质量控制、产品工艺阶段划分的不同来设置内控质

量点?编制中间产品内控质量标准和待包装产品内控质量标准。

    建立相应的质量标准和检验方法有助于在产品工艺验证、不符合事

件调查等情况下有相应的质量标准和检查方法?对不同生产阶段的产品

进行控制和判断。

7、印刷包装材料的样式、文字、纸张、更换供应商等变化?质量标准

和相应的检测方法均应作适应性调整?质量标准更新为新的版本?以防

不符合要求的印刷包材用于生产。 所有改变均应纳入变更管理体系?确保产品质量和生产的顺利进行。印

刷包材的样式和文字内容是质量标准的重要组成部分?因此版本更新?

也需要重新修订对应的质量标准。

8、企业可以按照客户需求制订不同标准?客户标准??但不得低于国

家标准。

9、包装材料的质量标准包括印刷包材实样或样稿?如果是指购入物料

的印刷包装材料?一般可以采用实物、相片或图片的方式进行描述。

新版GMP第165条-4规定的目的是避免引起混淆以及国外文字无法辩

识?操作中可以在文件中附上实物照片?以便使用时对照?对于非中文

标识的宜标注中文。

10、企业可以依据产品的不同特点对同一产品设置不同生产批量、包装

批量?不同生产批量的工艺均应经过验证后确立合理的控制参数?建立

不同的工艺规程和批生产记录。

11、新版GMP第170条?三?包装操作要求—2中的包材 “类型”是指

如铝塑板、PVC瓶装。

12、与产品直接接触的生产介质需要在工艺规程中作出规定?但不必写

入工艺规程中的物料清单。因为原辅料清单是指包含在最终产品中的物

料清单?压缩空气、氮气等工艺介质应进行相应的控制并包含在工艺规

程中。

13、批记录为便于追溯和核对?一般都采用连续页码编号?保证批生产

记录的完整性。并根据新版GMP第172条、第177条的相关规定?批生

产记录、批包装记录每页上顺标识批号?确保批记录受控使用。企业可采用生产指令号在批记录上加生产指令号的方式进行生产批次的追溯

性管理。

14、复印批生产、批包装记录时?不用审核人和批准人再签字?仅在编

制时审批签字。每批发一份空白批记录?应登记。批包装记录中“规格”

和说明书中提到的“规格”应一致?“规格”是指含量或装量。“包装

规格”在说明书中的项目是“包装”?在新版GMP第180条中表述为

“包装形式”。 九、生产管理 1、除有特殊规定外?原辅料投料时无需折干、折纯?按批准的物料质

量标准、批准的工艺进行生产?物料和工艺过程能得到合理控制?应能

持续稳定地生产出符合质量标准的产品。产品质量标准限度范围的确立

也考虑到了原辅料含量等指标的波动。

2、2010版药典凡例指出?如果已知某一成分在生产或储存期间含量会

降低?生产时可适当增加投料量?以保证有效期内含量能符合规定。遇

到此类情况?按制剂标准限度的上限投料是符合规定的?也可经过验证?

并符合注册要求。

3、一个配液罐的同一产品?供两台灌装机分别生产不同规格的产品时?

应按灌装机分别分配批号?防止混淆?批号应可追溯到配液罐的生产信

息。注意合理计算、控制批平衡。

4、收率不能代替物料平衡?所以每批不同的主要生产工序必须做物料

平衡。物料平衡设置的目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效

手段。产量?成品率?也称收率设置的目的是反映批生产的经济指标。两者差异在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样数

量?物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、

设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同受到干扰影响?难以

发现混淆差错缺陷的出现。

5、对于口服制剂?交叉污染是药品生产的主要风险?对于同一操作间

多台热风循环干燥机同时进行多品种生产?因热风循环干燥箱难以做到

密闭生产?有交叉当污染的风险?所以在同一天、不同时间段?不得对

不同产品分别上料和收料生产。 6、对于洁净生产区的微生物控制?应从进入生产区的人员、生产设

备器具、物料、相关控制程序文件、生产环境五个方面进行控制。

7、新版GMP第190条中提到的“高活性物料和产品”是指细菌、病毒

等?“高毒性、高致敏性物料和产品”的判别主要参考半致死量LD50

数值。还有一类也应包括其中?就是“高环境风险的原辅料和产品”?

可参考《危险化学品名录》进行判断。

8、在谈及清场的两个条款中?新版第194条的 “每次”与第201条的

“每批”的表述没有本质区别?都要求每一生产阶段结束后进行清场。

    前者讲清场的原则要求?主要是对生产后的清场与生产前的清场

确认的要求。后者主要是对清场记录的具体要求。

    执行清场时?根据剂型、工艺要求、作业方式等不同?可采用单

批生产或多批次连续生产两种方式。

    对于连续生产?经过风险评估?可采用大清场或小清场两种方式。     单批次生产的产品每次结束后需要把所有与物料接触的部分进行

彻底的清洁?包括把所有模具和冲头都拆下来清洁??将所有与上批

相关的生产物料、文件等清离现场?使之符合下次生产的要求?即所

谓的“大清场”。

    多批次连续生产的产品可以在批与批生产之间进行所谓的“小清

场”?即仅需将标识有上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的

物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都拆下来清洁?只对设备外

表进行清洁?对环境进行清场。

十、质量控制与质量保证

1、质量控制实验室中无菌室空气洁净度的检测标准是C级下的A级。

采用国标GBT16292-2010医药工业洁净室悬浮粒子检测方法。

2、质量控制负责人的资质要求至少与普通质控人员要求一致?至少

满足?具有相关专业中专或高中以上学历?并经过与所从事的检验操

作相关的实践培训?如果当地药监局没有具体要求?公司可以内部培

训?且通过考核?经过实践培训和考核为强制要求?。

3、浮游菌、沉降菌的日常监测周期?根据不同的洁净等级、日常监

测结果的趋势分析及风险评估?确定监测频次。

4、取样员必须经过考核取得资质?一般由质量部授权?以书面的形

式公布取样员的名单。

5、每个取样容器应当贴有标签?注明样品名称、批号、发取样日期?

取自哪个包装容器、取样人员等信息。如果需要混合的?应在规定的数量之内混合?并在实验室进行?剩下的独立样品继续保留到检验结

果完成后按规定处理。

6、留样一般与检验用样同时取样?分为检样和留样两部分。

尽可能不要用检验完毕的样品作为留样?因为在检验过程中该部分样

品所受的影响不确定。

7、取样、分样后的剩余样品不能重新放入包装中?因为很难确保物

料不受取样、分析过程的影响。尤其是不做无菌和微生物检测的样品?

由于取样环境、包装容器等针对非无菌条件?更难保证物料不受微生

物污染?也不能确保物料的理化性质不受影响?产品安全性、有效性

无法保证?所以?在取样操作中应合理计算样品量?避免取样量过多

造成不必要的浪费。

8、成品取样样品应能代表整批产品的质量属性。企业可以根据产品

和工艺特性?证实产品完成包装后质量属性不发生变化?可以在装箱

前取样?但应注意成品留样与市面销售包装保持一致。

9、成品的取样量是否包括在成品的批数量内GMP无要求?企业自行

掌握?但必须记录在批记录中。

10、如果环境能满足?固体制剂或制剂类产品的中间体取样可以在物

料暂存间取样。微生物检测取样可以在内包完成后进行?含量检测取

样可以在成型?如压片包衣?后进行。

11、新版GMP第222条-7中取样后“剩余”部分的处理?是指容器

剩下的部分?就是将用于生产的哪部分产品。

十四章 术语 第一条 本规范下列术语?按汉语拼音排序?的含义是?

1. 包装?Packaging?

待包装产品变成成品所需的所有操作步骤?包括分装、贴签等。但无菌生产

工艺中产品的无菌灌装?以及最终灭菌产品的灌装通常均不视为包装。

2. 包装材料?Packaging Material?

药品包装所用的任何材料?包括与药品直接接触的包装材料和印刷包装材

料?但不包括发运用的外包装材料。

3. 操作规程?Standard Operating Procedure?

经批准用来指导药品生产活动的通用性文件?如设备操作、维护与清洁、验

证、环境控制、取样和检验等?也称标准操作规程。

4. 成品?Finished Product?

已完成生产所有操作步骤和最终包装的产品。

5. 产品?Product?

指药品的中间产品、待包装产品或成品。

6. 重新加工?Reworking?

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一

部分或全部?采用不同于常规生产工艺进行再加工?以符合预定的质量标准。

7. 待包装产品?Bulk Product?

尚未进行包装但已完成所有其它加工工序的任何产品。

8. 待验?Quarantine?

指原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品?采用物理手段或其它

有效方式将其隔离?在允许用于投料生产或上市销售之前所处的搁置、等待做出

合格、不合格决定的状态。

9. 发放?Issue?

指企业将物料、中间产品、待包装品、文件、生产用模具等在内部流转的一

系列操作。

10. 复验期?Retest Date?

为确保原辅料的适用性而需重新检验的日期。

11. 发运?Distribution?

指企业将产品发送到经销商或用户的一系列操作?包括配货、运输等。

12. 返工?Reprocessing?

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一

部分或全部返回到之前的工序?采用同样的常规生产工艺进行再加工?以符合预

定的质量标准。 13. 放行?Release?

指质量管理部门的指定人员对一批物料或产品进行质量评价?作出批准使用

或准予投放市场或其它决定的判断的操作。

14. 工艺规程?Processing Instruction?

为生产特定数量的成品?规定所需原辅料和包装材料的数量、加工说明?包

括中间控制?、注意事项的一个或一套文件?包括生产处方、生产操作要求和包

装操作要求。

15. 供应商?Supplier?

指物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方?如生产商、经销商、代理商。

16. 回收?Recovery?

在某一特定的生产阶段?将以前生产的数批符合相应质量要求的产品的一部

分或全部加入到另一批次中的操作。

17. 计算机化的系统?Computerized System?

用于报告或自动控制的集成系统?包括数据输入、电子处理和信息输出。

18. 交叉污染?Cross-contamination?

原辅料或产品与另外一种原辅料或产品之间的污染。

19. 校准?Calibration?

在规定条件下?为确定一个测量、记录、控制仪器或系统所指示的量值?尤

指称量?或实物量具所代表的量值?与对应的由参照标准所重现的量值之间关系

的一系列活动。

20. 阶段性生产方式?Campaign Production?

指在共用产品的生产区内?在一段时间内集中生产某一产品?再对相应的共

用生产区、设施、设备、工器具等进行彻底清洁?更换生产另一种产品的方式。

21. 洁净区?Clean Area?

需要对环境中尘粒及微生物污染进行控制的房间?区域??其建筑结构、装

备及其使用均具有防止该区域内污染物的引入、产生和滞留的功能。

22. 警戒限度(Alert Levels)

超出关键参数的正常工作范围时即达到警戒限度?此种情况下应采取调查和

纠正措施以防止达到纠偏限度。

23. 纠偏限度(Action Levels)

当超出某一关键参数的可接受标准时即达到纠偏限度?超出该限度时应进行

调查并采取纠偏措施。

24. 检验结果超标?Out of Specification?OOS?

所有超出质量标准或药品注册批准、药典以及由企业制定的可接受标准的检

验结果?同时适用于中间控制实验室检测超出预订标准的检验结果。

25. 批?Batch/lot?

经一个或若干加工过程生产的具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅

料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤?可能有必要将一批产品分成若干亚批?最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下?批必须与生产中具有

预期均一特性的确定数量的产品相对应?批量可以是固定数量或固定时间段内生

产的产品。

例如?口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备

一次混合所生产的均质产品为一批?口服或外用的液体制剂以灌装?封?前经最

后混合的药液所生产的均质产品为一批。

26. 批号?Batch/Lot Number?

用于识别一个特定批次的具有唯一性的数字和?或?字母的组合。

27. 批档案?Batch Dossier?

用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录?可追溯所

有与成品质量有关的历史和信息。

28. 气锁间?Air Lock?

设置于两个或数个房间之间?如不同洁净度级别的房间之间?的具有两扇或

多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时?对气流进行控制。

气锁间有人员气锁间和物料气锁间。

29. 企业?Manufacturer?

在本规范中如无特别说明?企业特指药品生产企业。

30. 确认?Qualification?

有文件证明厂房设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

31. 生产?Production?

物料和各种产品的采购、药品的加工、质量控制、审核放行、贮存、发运及

相关控制等一系列活动。

32. 退货?Returns?

将药品退还给企业的活动。

33. 物料?Material?

指原料、辅料和包装材料。药品制剂的原料是指原料药?生物制品的原料是

指原材料?中药制剂的原料是指中药材、中药饮片和外购中药提取物?原料药的

原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其它物料。

34. 物料平衡?Reconciliation?

产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用

量之间的比较?并适当考虑可允许的正常偏差范围。

35. 污染?Contamination?

在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中?具有化学或微

生物特性的杂质或异物引入原辅料、中间产品、成品中或其表面。

36. 系统?System?

相互影响的活动和技术以一种有意识控制的方式结合的一个有组织的整体。

37. 验证?Validation?

有文件证明任何操作规程?或方法?、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。   

38. 印刷包装材料?Printed Packaging Material?

指具有特定式样和印刷内容?并经药品监督管理部门批准的包装材料?如印

字铝箔、标签、说明书、纸盒等。

39. 原辅料?Raw Material?

除包装材料之外?药品生产中使用的任何物料。药品制剂的原辅料包括原料

药和辅料。外购的中间产品和待包装产品视同为原辅料。

40. 中间产品?Intermediate Product?

指完成部分加工步骤的产品?尚需进一步加工方可成为待包装产品。

41. 中间控制?In-process Control?

也称过程控制?指为确保产品符合有关标准?生产中对工艺过程加以监控?

以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的

一部分。

42. 质量保证?Quality Assurance?

是指为确保产品符合预定用途所需质量要求的有组织、有计划的全部活动总

和。

43. 质量标准?Specification?

详细阐述生产过程中所用物料或所得产品必须符合的技术要求。质量标准是

质量评价的基础。  

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感谢分享，只是不能复制啊