中美药品GMP检查体系对比PK

中美药品GMP检查体系对比PK2014-12-09

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作者：毕军 邹毅（广东省食品药品监督管理局审评认证中心，广州，510080）

本文转载自《中国药事》2013年第27卷第6期。

原标题：中美药品GMP检查体系对比分析

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随着药品生产工业化、产业化的发展及药品流通范围的扩大，特别是进人20世纪，国际上多次出现重大药品不良事件，如：磺胺酏剂引起肾脏损害、黄热病疫苗导致病毒性肝炎>6]、沙利度胺诱发畸胎等，使药品生产质量问题成为亟待解决的社会性问题。为了提高药品生产质量管理水平，美国政府于1963年颁布了世界第一部《药品生产质量管理规范》（GoodManufacturingPracticeforDrugs,以下简称药品GMP)，将其作为制药企业生产药品的基本要求，并由食品药品管理局(FoodandDrugAdministration,以下简称FDA)建立起相应的检查体系，对制药企业GMP的符合性进行检查。

美国是国际上最早建立药品GMP检查体系的国家，经过不断的改革和创新，其体系建设一直走在国际前列。本文将美国药品GMP检查体系与我国进行对比分析，以期对我国药品GMP检査体系建设有所启示。

1 美国药品GMP检查体系现状

1.1 检查依据

美国GMP检查制度的确立主要依据《美国联邦法规》与《联邦食品、药品和化妆品法案》。《美国联邦法规》第210条、211条及212条等规定药品生产应该遵守GMP;《联邦食品、药品和化妆品法案》（2010版）规定企业在没有遵守GMP条件下所生产的药品属于劣药。

美国药品GMP包括以下几个部分：《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》为现行制剂GMP；«BiologicalProducts：General»为生物制品GMP；

《CurrentGoodManufacturingPracticeforBloodandBloodComponents》为现行血液和血液制品GMP。美国没有制定专门的原料药GMP，原料药检查主要依据制剂GMP与ICHQ7(GuidanceforIndustryQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients)。FDA还根据需要及时对GMP进行修订，强调其动态或现行(Current)，所以又称为cGMP(CurrentGoodManufacturingPractice)。

FDA还发布了很多指南，供企业实施GMP时参考。根据指南的应用对象不同，大致可以分为几个方面：关于某类药品，例如针对组合产品的《GuidanceforIndustryandFDACurrentGoodManufacturingPracticeforCombinationProducts》；关于某个特殊品种，例如针对肝素原料的《GuidanceforIndustryHeparinforDrugandMedicalDeviceUse：MonitoringCrudeHeparinforQuality》；关于生产质量管理过程的某个环节，例如针对混粉工序的《PowderBlendsandFinishedDosageUnits—StratifiedIn-ProcessDosageUnitSamplingandAssessment》。根据目的不同，指南的内容大致分为两个方面：技术指导目的，指导企业解决一些技术问题；澄清目的，指明企业应该遵守哪些法律法规或者GMP中的条款。这些指南会根据需要及时发布、更新。

FDA不对制药企业进行GMP认证，也不颁发相应的证书，但是，其各类现场检查的基本依据是GMP。FDA的制药企业现场检查与药品注册评审工作结合紧密，制药企业通过现场检查是进行药品注册审批的必要条件之一。因此，企业药品通过注册后，就被认为是在GMP的条件下进行生产，除非收到FDA违反GMP的警告信或者受到相应的处罚等。

1.2 检查机构

制药企业的现场检查主要由FDA的下列机构完成：：FDA的法规事务办公厅（OfficeofRegulatoryAffairs)是现场检查工作的领导机构，其区域管理局(DivisionofFieldInvestigations)的现场检查处(DivisionofFieldInvestigations)负责现场检查任务的分派、指导、法律^规修订、检查员培训、专家管理、现场检查结果汇总等；药物评审和研究中心（CenterforDrugEvaluationandResearch)内设执法部（OfficeofCompliance)的生产和质量办公室（OfficeofManufacturingandProductQuality)、生物制品评审与研究中心(CenterforBiologiesEvaluationandResearch)的执法和生物制品质量办公室(OfficeofComplianceandBiologiesQuality)以及地区办事处(DistrictOffices)等作为现场检查机构，承担具体的现场检查任务，包括确定并向企业出具现场检查结论。法规事务办公厅还设有5个区域办事处（RegionalOffices)，管理辖区内的地方办事处，承担辖区内食品药品监管工作，承担与现场检査相关的人员培训、专家管理、任务分派等任务，但不具体参与地方办事处的现场检查工作。地方办事处共有20个，并非每州一个，未设地方办事处的州其现场检査工作由所在区域办事处管辖内的其他办事处负责。

FDA—直在探索GMP检查机构的改革，检査机构的设置与职责分工也在不断优化和完善。

1.3        检查人员

FDA从事现场检查的人员以现场检查部门的检查员为主，以相关专家为辅。

检査员为现场检査部门的专职人员，其工作职责就是进行现场检查。FDA对检查员实行分级管理，不同级别的检查员分别承担不同风险等级的现场检査任务，高级别检査员还承担着对低级别检査员的培训职责。FDA对检查员的药品生产实践经验比较重视，新招拟聘的检查员并非马上就可参加现场检查，而是要经过一系列的培训与考核后，才能正式成为检查员，而培训与考核的重点内容之一就是GMP。

FDA的现场检查专家包括属于FDA雇员的专职专家与非FDA雇员的兼职专家。专职专家来自

FDA的非现场检查部门。GMP是FDA雇员必须掌握的基础知识，不只是检査员，其他监管人员也能较好地掌握GMP，承担药品生产现场检査工作。非FDA雇员的兼职现场检查专家大多来自一些咨询公司、企业或者研究部门，通常情况下，FDA并不倾向于派出兼职专家参加现场检査，兼职专家的主要职责是为FDA提供技术咨询。

1.4        检查程序

FDA的药品生产现场检查大致包括首次检查、期满复查、有因检查3种性质。首次检查，例如药品注册批准前检查、变更后检査等；期满复查，FDA并没有明确规定现场检查的有效期，但是，通常每次检查后大约满2年时，都会进行复查，复査并不局限于刚满2年的品种或剂型，也可能几个品种同时检查，期满复查的名单由检查部门提出；有因检查，针对投诉、产品质量抽检不合格、举报、诚信度不佳等信息，FDA还会对企业安排有因检査。

检查组通常由2～3人组成，其中至少有1位检查员，在某些情况下，还会派出对检査范围较为熟悉的专家参加，但是组长必须由检查员担任。检查组组长接到检查任务后，会调阅企业申请资料以及以往的检查记录，根据任务目的制定检查计划，并将检查计划提前发给组员与企业。现场检查程序大致包括：（1)首次会议。主要明确检査范围与检查计划；（2)每日检查。通常会按检査计划进行检查，个别情况下会根据企业实际情况进行适当调整；（3)每日检査后的反馈会议。即将当天的检查情况向企业反馈；（4)每日早会。检査组明确当天的检查任务，企业对前一天的检查结果进行反馈；(5)末次会议。检査组口头反馈检查中发现的缺陷，如果已有足够证据支持最终结论，检査组还会表明自己的最终结论。

现场检査后，检査组以483表格的形式向企业明确现场检查缺陷，企业要及时向检查组提交整改报告，检査组根据现场检查以及企业整改情况，撰写现场检查报告(EstablishmentInvestigationReport,EIR)0现场检查报告包含检查结果、警告信的建议等内容。检查组要将483表、检查报告等提交给检查机构，供检查机构确定最终结论。如果现场检查发现企业严重违反GMP，FDA会向企业发出警告信并在FDA网站公布。警告信通常会明确指出企业已严重违返GMP并列出部分较严重的缺陷项，强调企业违反GMP涉嫌生产劣药。现场检查缺陷没有分级制度，最终结果的判定完全出于整体风险分析。如果企业最终没有通过现场检查，2年内不得再申请。

FDA建立了严格的现场检查管理制度。例如，制定《调查工作手册》（InvestigationsOperationsManual),该手册涵盖了职责、准备、检査要点、安全、结果提交等几乎所有现场检查涉及的活动，是检査员以及审评专家必须接受的培训内容之一，对于检查组顺利完成现场检查任务具有重要的指导意义。

2 中美药品GMP检查体系对比分析

我国药品GMP检查体系与美国相比有很多相似之处。例如：主要检查标准相同或相近；检查机构都是由政府部门设置的独立机构；都建立了检查员制度等等。但是，二者也各具特点。例如，我国对制药企业实施强制GMP认证；但美国是只检查不认证。FDA设有专门的国家层面的药品GMP检查管理机构（区域管理局的现场检查处），全面负责全国药品GMP检查工作的组织管理，但不具体承担检查业务；而我国目前尚未明确全国药品GMP检查组织管理工作的具体承担者，相关的部分工作由国家食品药品监督管理局药品认证管理中心（以下简称国家局药品认证管理中心）承担，同时国家局药品认证管理中心还承担着国内高风险品种的检查业务。美国建立了现场检查专家队伍；我国目前还没有建立。我国会对制药企业安排跟踪检查；但美国通常不安排跟踪检查。等等。

以下通过对比，分析了美国药品GMP检查体系的优势。

2.1 健全的GMP检查法律法规体系

FDA对制药企业并未实行GMP强制认证，相比中国而言，貌似淡化了GMP的法律地位，但实际上这是由美国药品生产监管制度逐步发展完善而形成的结果。政府不实行GMP认证，强调企业实施GMP的自主性和药品质量第一责任人的意识；政府则建立起一套健全的法律法规体系，对企业实施GMP进行严格监管。

FDA将GMP作为各类药品生产现场检査的基本依据之一，一方面，能强化企业实施GMP的意识；另一方面，也能统一各类药品生产现场检查的标准，确保检查的公平公正，以及监管标准的持续性。

而我国有多种类型的药品生产现场检查，除了GMP认证检查以外，其他检查如处方工艺核查、各种专项检查（例如近期的铬超标胶囊检查）等，尚没有明确将GMP作为检查和结果判定的依据，割裂了GMP认证检查与其他现场检查的联系。

FDA从药品注册环节开始，就以GMP为依据对企业进行现场检查，从源头上确保在符合GMP的条件下生产出相应的药品。而我国目前药品注册环节的现场检查，在法律法规层面上还没有将GMP作为检查依据，导致存在一些弊端。比如，部分药品在低于GMP的生产条件下取得了注册批件；或者按照GMP要求进行生产，其成本显著高于同类药品，导致部分取得注册批件的药品无法投产。

FDA明确企业违反GMP生产的药品属于劣药，必须接受相应的处罚；而我国对于违反GMP生产的药品没有定性，弱化了GMP的法律威慑力。

FDA对GMP及其相关指南进行持续改进，避免法律法规滞后于药品生产形势的变化，为检查机构现场检查、制药企业实施GMP提供了有力的指导和依据。而我国GMP及相关指南等修订周期较长，部分问题、疑问长期未得到监管部门的明确和解决，给GMP的实施带来不良影响。

2.2 GMP检查机构纵向层级管理模式

美国幅员辽阔，共有50多个州，FDA从中央到地方设立了多个机构参与药品GMP检査工作，并采用纵向层级管理模式，大致分为3个管理层级：最高管理层为区域管理局的现场检查处；中间管理层为5个区域办事处；作业管理层为20个地区办事处。各级GMP检查机构的职责采用“抓大放小”的分配机制：“抓大”：区域管理局的现场检查处作为最高层级的GMP现场检查组织管理机构，主抓国家GMP检查工作的宏观调控，承担法律法规制定、监督管理、对外交流、统一协调等职责，辖属的5个区域中心分担其部分职责，统一协调区域内的现场检查工作；“放小”：现场检查处本身并不承担国内GMP现场检查任务，而是将该职责下放给地区机构，地区机构结合日常监管需要开展现场检查。GMP检查机构纵向层级管理模式的建立，有利于加强部门间的沟通与协作，为在全国范围内建立一个高效运转的GMP检查体系奠定了基础。

相比FDA,我国药品GMP检查机构管理与职责分配存在不足之处。例如，国家局药品认证管理中心对各地方GMP检査机构的管理权限有限，影响了GMP检查体系的运行效率。国家局药品认证管理中心承担了大量高风险品种的认证检査任务，一方面，使其没有足够的精力承担全国认证检查工作的监督管理、统一协调以及法律法规完善等工作；另一方面，为便于各省日常监管并缓解国家认证检查机构的工作压力，高风险品种的跟踪检查由地方监管部门负责。但是，地方监管部门并不负责高风险品种的认证现场检查，对相应企业缺乏了解以及高风险品种检查经验与能力不足，影响了高风险品种跟踪检查工作的水平。此外，将非高风险品种的认证检查职责全部下放至企业所在省，这种僵化的职责分配模式存在一定的不合理之处：一是个别省份认证检查机构并不完全具备相应的认证检查能力；二是个别省份药品生产企业较少，没有必要设置认证检查机构。

2.3 GMP培训是各类药品生产现场检查人员必备的资质条件

与我国类似，FDA的药品生产现场检查类型也包括很多种，涉及多个部门各个岗位的雇员，这些雇员必须经过系统的GMP培训后才能取得药品生产现场检查资质并参与现场检查，FDA俨然已经将GMP培训定位为各类药品生产现场检查人员必备的资质条件。这样做，首先是可以保证雇员的药品生产现场检查能力；其次是有利于确保现场检查的公平公正，以及监管标准的持续性。

与之相比，我国的一些现场检查人员，特别是地市级及以下药品监管部门的检查人员，并没有接受过系统的GMP培训，有的甚至来自其他行业，缺乏药品生产知识，不具备现场检查能力，必定会影响药品生产现场检查的质量。另外，我国参与各类现场检查的人员来自国家、省、市、县（区）各级药品监管部门，人员素质参差不齐，现场检查标准无法得到有效控制。

2.4        检查员的专职化

FDA采用检查员专职制度，检查员作为检查机构的专职人员专门从事检查工作，包括申请资料审查、检查方案制定、现场检查、企业整改情况审核、检査报告撰写等。检查机构建立了完善的检查员遴选、培训、考核、奖惩等管理制度。

而我国绝大多数GMP检査员为兼职人员，相比专职检查员在管理上有一定难度。例如：兼职的GMP检查员必然将本职工作优先于GMP检查工作来安排，导致从国家到省级普遍存在检查员出勤率低、派出困难；检查员现场检査实践经验不足，大多数检査员每年现场检査次数有限，个别检查员甚至几年不参加现场检查，直接导致其现场检查能力下降；兼职检查员无法参与企业申报资料审査、检查方案的制定、整改结果审核，导致准备工作不充分、对整改结果审核不到位；对检查员的考核不力，奖惩不明。认证检查机构仅凭每年一两次的认证检査，很难对检查员的工作进行科学、全面的考核，也就难以推行有效的奖惩制度。

2.5 优秀的现场检查专家队伍

FDA建立了一支优秀的现场检查专家队伍(此处仅指FDA专职专家），这些现场检查专家分布在注册审评、药品检验等闪位上，在药品现场检查负责部门的邀请下，协助检查员完成现场检查任务。邀请专家参加现场检查主要有以下好处：一是为检查员提供了有力的技术支持；二是促进专家自身业务水平的提高。

从某种意义上说，我国药品GMP认证现场检查也有专家参加，这些专家是来自药品检验等岗位的兼职人员。相比FDA现场检查专家队伍，我国还存在一些不足：首先是专家队伍组成不合理，缺少注册环节的国家级专家；其次是专家“不专”。FDA的现场检查专家一般都是相关行业的权威，但我国部分来自药检、注册审评岗位的人员却不具备专家水平；再次是缺少专家管理、使用制度，未从兼职检查员中有意识地培养、遴选专家，也未形成结合检查员特点、企业特点，选派相应的专家参加现场检查的机制。

2.6 完善的现场检査管理制度

FDA建立了完善的现场检查管理制度，其操作规程几乎涵盖了现场检查的所有细节，检査组按照制度要求即能完成现场检查。现场检査管理制度为检查组提供了有力的现场检查指导；同时也是对检查员进行考核与处罚的依据。

我国GMP认证现场检查管理制度尚不完善，且大多为认证机构的内部制度，不能给检査员提供有力指导。检查员缺乏现场检查工作依据和制度的制约，使现场检查的随意性无法得到有效控制。

3 对我国药品GMP认证检查体系建设的建议

3.1 完善法律法规

建议在法律法规中明确规定企业在违反药品GMP条件下生产的药品为劣药。同时，完善相应的处罚措施。建议结合产品质量风险与情节性质区别处罚，包括强制召回、没收违法生产的药品和违法所得、责令停产与停业整顿、吊销《药品生产许可证》、追究刑事责任等。

建议在《药品注册管理办法》中规定注册环节现场检查应包括GMP符合性的内容，现场检查由注册专家与GMP检查员共同完成；明确各种类型的药品生产监督检查要以药品GMP为依据；对于认证检查过程中新发现的严重问题或者企业对于GMP的疑问等，应及时通过颁布法律法规或者制定指南等途径予以解决。

3.2 调整认证检查机构设置与职能分配

建议国家级认证检查机构不具体承担国内认证检查任务，只作为全国认证检查系统的领导者、组织者和监督者，集中力量开展法律法规体系建立、地方认证机构监管、组织境外认证、争议裁决、检查员培训、国际交流等工作。同时，通过机构检查能力评估、GMP检查质量监督等途径加强对地方认证检査机构的管理，建立有效的GMP检查机构纵向层级管理体系。成立区域性认证检查机构，负责区域内高风险品种的认证检査以及省际间认证检查工作的协调。结合我国地理区域划分传统，可设立华东地区、华南地区、华中地区、华北地区、西北地区、西南地区、东北地区共7个区域性认证检查机构。区域性机构的设置应考虑认证检査能力较强，同时考虑区域的地理中心、政治中心、文化中心等因素。省级认证检査机构经国家认证检查机构评估合格后，负责省内非高风险品种的认证检查，同时协助区域性认证检查机构完成高风险品种的认证检査工作。部分认证检查能力不足或者企业较少的省份可不设省级认证检査机构，由区域性认证检查机构承担或分配相关的认证检査任务。

3.3 加强非GMP认证药品生产现场检查相关人员的GMP知识培训

设立非GMP认证药品生产现场检査相关人员准人制度，药监系统各岗位的药品生产监管人员如未取得药品GMP检查员资格，则必须经过GMP知识考试合格后，才能参与相关的药品生产现场检查，考试可由认证检查机构负责组织。同时应避免将非药学相关专业人员经转业、轮岗等途经安置在药品生产监管岗位。

3.4 建立专职检查员制度

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专职检查员制度与兼职检查员制度相比优势明显，在业内已被积极倡导，已经成为我国检查员制度的改革方向。但是，目前在我国全面建立专职检查员制度仍存在很多实际困难，例如与国外发达国家相比，我国制药企业数量众多，生产质量管理水平偏低，检查任务繁重，需要设置大量的专职检查员岗位，将明显增加财政负担。因此，专职检查员制度可以逐步推进。现阶段，应积极探索建立专职检查员与兼职检查员相结合的制度。例如，北京认证检查机构每次认证检查均由专职检查员担任组长，来自其他机构的兼职检查员担任组员。每个认证检查机构均应设立专职检查员岗位，其数目至少要满足每个检查组配备一名专职检査员的要求。

专职检查员制度明显不同于现有的兼职检查员制度，检查员的遴选、培训、岗位设置、考核、奖惩等环节均需重新设定，任何一个环节出现失误均会影响整个制度的科学性。因此，检查机构应积极采取有效措施确保专职检查员制度逐步建立健全，避免工作脱节造成的损失。

3.5 建立现场检查专家队伍

建立来自药监系统的现场检查专家队伍和非药监系统的现场检查专家队伍。来自药监系统的现场检查专家可以从药检、注册审评岗位检查员中遴选；非药监系统的现场检査专家可以从研发机构、制药企业、GMP咨询公司等遴选。遴选时应注重考虑其是否具有相关专业的足够学识与经验，在学术、法律法规与品德方面能为检査员提供强有力的支持。要完善现场检查专家使用管理制度，包括使用申请、专家抽选、考核制度、薪金制度等。

3.6 完善现场检查管理制度

应进一步完善现场检査管理制度和操作规程。制定《GMP检查员工作手册》，内容应全面、详细、可操作性强。主要包括：检查员职责，如向派出机构负责、按方案完成现场检查、回避、保密等；检查依据，包括《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》（2010年修订）等；检查前准备，包括行程安排、资料与费用领取、熟悉检查内容、任务分工、制定检查清单等；现场检查，包括检查流程、安全防护、检查记录、检查报告、取证、争议处理、应急事件处理、费用结算等；检查后工作，包括检查后资料的提交、回应派出机构问题核实等内容。

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谢谢分享，了解了