我国与发达国家药品再评价制度异同的比较

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作者：张珂良（辽宁省食品药品监督管理局技术审评中心）

编辑：春雪

编者按：本文通过对发达国家药品上市后再评价和再审查的介绍，对我国药品再评价的历史、现状、内涵进行了分析， 并对我国建立药品上市后再评价制度的有关问题进行了初步探讨。

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药品是人们防病治病、调节生理功能、提高健康水平的重要武器，它与人民大众的生活水平、生命质量以及社会发展密切相关。对药品的研究、生产、流通、使用的全过程进行行政监督和技术监督，是药品监督管理部门的重要职责。

作为整个药品监督管理体系的有机组成部分，对上市药品安全性、有效性等方面的监测和评价近年来日益受到人们的关注。本文通过对发达国家药品上市后再评价和再审查的介绍， 对我国药品再评价的历史、现状、内涵进行了分析，并对我国建立药品上市后再评价制度的有关问题进行了初步探讨。

一、发达国家的药品上市后再评价和再审查

发达国家建立药品上市后再评价制度比较早，积累了丰富经验，下面是对三个代表性的国家的相应制度的简要分析。

(一)美国

美国联邦法第314．80章中详细规定了药品上市后报告程序和报告要求。规定批准申请或有效批准申请的所有申请人，均需积极审核从国内外各种来源获得的药物不良反应信息，包括上市销售信息、上市后临床研究信息、上市后流行病学／监控研究信息、科学文献报告以及未出版科学论文。报告内容包括：

1、新药申请的警戒报告(NDA-FieId alert report)及后续信息

上市后15天提交警戒报告，所有来自国内或国外的所有严重不良反应和意外药物不良反应， 自收到初次不良反应信息开始计算，不得晚于15天。

2、定期药物不良反应报告

申请人应自申请批准之日起每季度向FDA报告，连续3年。3年后每年向FDA报告1次。包括信息分析和叙述性摘要以及再报告间隔提交的15天警戒报告分析，所有药物不良反应FDA表格，提交最后一份ADR报告后采取行动的历史记录。

3、年度报告

申请者每年应在规定时间内向FDA报告。上一年度有关可能影响药品安全性、有效性或说明书的新信息的简短摘要；上一年度该产品的销售数据；产品说明书的修改：化学、生产和质量标准的改变：该药品新的非临床实验报告；申请者为临床评价开展的临床数据；以及为上市后研究承诺的现状报告，其他上市后研究项目状况，重大监管事务日志。

此外，从1993年起美国启动了医药警戒系统(Med-Watch)。该系统包括消费者与卫生保健人员的自愿报告系统，以及对药品生产厂商、包装商的强制报告系统。通过该系统，FDA收集了许多影响到药品安全性、有效性的报告， 为进一步再评价打下很好的基础 。

(二)英国

英国2O世纪60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度(黄卡制度)。20世纪80年代南安普敦大学在该国卫生和社会福利部，以及约30个药品生产企业的支持下，设立了药品调查研究中心，建立了处方一事件监测制度(PEM)。

1993年11月由英国药品管理局、药品安全委员会、英国医学会、英国制药工业协会、皇家全科医师学院等五方代表工作组制定的《英国上市后药品安全评价的指导原则》，是目前指导英国药品上市后再评价的主要依据。该指导原则涵盖了以门诊病人和住院病人为受试对象的临床研究和所有公司主办的对上市药品评价的研究。

(三)日本

日本于70年代建立了药品上市后的再审查和再评价制度，并写进了1 979年修订的《药事法》中。日本《药事法》第14条第2项和第1 4条第3项分别规定了这两项制度，使得药品上市后监测法制化、系统化。自此，日本的PMS形成了由再审查、再评价、不良反应报告三根支柱支撑的结构。

日本是第一个以法规形式要求制药企业开展药品上市后监测(PMS)的国家。PMS的主要目的是收集已上市药品的情报，加以分析和评价，定量掌握已知的有效性和有害性，发现新的疗效、适应症和有害作用等，并将这些情报准确、迅速的传达，提供给医务人员，求得药物的有效和安全的使用。

再审查和再评价这两项制度从目的、判断标准到审评程序等都十分相似，区别在于监测的对象。再审查制度针对新批准的药品，而再评价制度则是对新药以外的全部在用药品的安全性和有效性进行重新评估的制度。日本的PMS分为以下三个部分：

1、药物的不良反应(ADRs)监测(报告)制度

该制度主要依靠医院药房、制药企业和医务人员协作实施，不仅对新药的不良反应报告，而且包括以全部药品为对象的用药效果调查，医务人员的ADRs自发报告以及发表在期刊上的ADRs研究报告(文献)等。

2、再审查制度

规定研制、生产新药的企业在得到官方批准的生产、销售许可证后，还得继续进行一段时间该新药的使用效果(安全性和有效性)研究， 并于批准后每年向厚生省报告一次研究结果，到第6年由厚生省重新评价该药的有效性和安全性， 以决定是否允许继续上市。

(1)再审查的对象

作为再审查对象的新药原则上分成三类，其再审查的期限也作了明确规定：①新药、新的医疗用辅料、新的给药途径的药品，再审查期为6年。② 部分增加新作用的药品、部分改变给药剂量的药品，再审查期为4年。⑧ 如果某药品在有效成分、含量、用法、用量、作用、效果等方面被认为与新药相同，而新药是在前者再审查期间被批准的，则新药的再审查期为前者再审查期的剩余时间。

(2)再审查的申请

自厚生大臣签署的新药生产许可批准之日起3个月内，由新药生产企业提出再审查申请。申请书原则上经过申请者住地(如果是法人，指主要事务所的所在地)的都道县知事递交。同时，应附上有关资料，包括与被申请药品批准后使用结果有关的资料、批准后得到的与药物效果和安全性研究报告有关的资料以及厚生大臣认为对再审查必要的其他资料。

具体说来，指新药批准上市后得到的有效性、安全性使用情况的结果(改善率、不良反应发生频度等)，批准后得到的有效性、安全性研究报告的概要，严重的和未知的不良反应病例的概要，与其他国家药品说明书的比较，其他国家的处置情况，病例一览表等资料。

(3)再审查的实施

企业的某个新药被批准进行再审查后，企业专职的药品上市后监测部门在一定时期内，调查新药实际应用情况，收集该新药的有效性和安全性情报，经过企业负责药物情报的部门分析、评价，写成调查报告，每年至少向厚生省药务局安全科报告一次。

用药情况调查分两种形式。一种是“文献调查”，即收集国内外有关该新药的文献报道。另一种是“使用效果调查”，由企业向使用该新药的医生寄发专门的调查表，调查内容包括使用该新药的患者、不良反应发生频度和种类、审批时未发现的不良反应、在实际诊治情况下各种病人使用时的有效性等。

医生填写使用该新药的病例和与有效性、安全性有关的各事项后，反馈给企业。一般一个新药大约要收集10000份使用病例。使用效果调查是再审查资料的核心， 对其质量有很高要求。厚生省药务局安全科接到企业的再审查文件和资料后，进行必要的审查，然后依据“再审查的判定标准”做出判定，企业按照再审查结果作相应的处置。

厚生省药务局安全科对所有再审查新药的资料进行汇总、整理和分析，将对各药品不良反应的合计结果以“新药不良反应汇编”为标题， 发表在《医院药学》杂志的“药品不良反应情报”栏目。

(4)再审查的判定标准

再审查结束时，以再审查实地观察到的知识为基础，对提出再审查申请的药品，根据《药事法》第14条第2款作出判定。该法律条文规定拒绝批准的情况有3种：① 申请的药品不认为具有申请的作用效果时；② 由于其有害作用比其作用效果更为显著，认为被申请的药品无作为药品的使用价值时：③被申请药品的性状或质量在保健卫生上明显不适当时。

3、再评价制度

再评价制度是以确保药物使用的有效性与安全性为目的，根据医药学的最新学术水平，对己经批准上市的全部药品的有效性和安全性进行重新评价的制度。

再评价制度是再审查制度的扩大和延伸。由于在用药品种类繁多，数量庞大， 有些已经使用了几十年， 考虑到审批当时所依据的医药学理论已有相当大的发展，原来的知识水平己不能很好地适应现在的临床用药情况， 因而有必要采用更先进的判断标隹，对在用药品的安全性和有效性给予更科学的评价。

再评价制度的目的、实施方法、评价标准等与再审查制度相同。日本于1971年开始第一次药品再评价。1988年，日本实施新的再评价制度， 采取“定期再评价”和“临时再评价”双管齐下的办法。定期再评价针对目前市场上处方药物所含的2000种以上的成分，以5年为一个周期，反复进行，每年约再评价400～500个成分。

首先由厚生省检索国内外文献，听取中央药事审议会的意见，指定认为有必要再评价的成分进行再评价。这意味着任何一个药品只要仍然在生产、销售和使用，就必须不断接受再评价。

“临时再评价” 是针对紧急情况采取的对策。某药一旦发生严重不良反应，就成为临时再评价的对象，判断可疑药物与严重不良反应之间的因果关系。如果结论是肯定的，就要修改原来药品说明书中注意事项等内容；对需要紧急通告全国的ADRS，则编制“紧急安全性情报”散发

                               
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二、我国药品再评价现状简介

(一)药品再评价法律规定

我国的药品再评价体系还处于认识和探讨阶段，目前还没有建立完整、成熟的药品再评价制度。现参照《药品再评价管理办法》(征求意见稿)， 可以得出以下内容：

药品再评价定义：是指通过有组织的调查和监测，用科学、合理、规范的技术和方法，用最新的医药学理论方法对已批准生产和进口药品的安全性、有效性重新评价。

药品再评价分为常规再评价、有因再评价和其他再评价。

常规再评价包括注册申请人在注册后按规定必须开展的上市后研究工作及其监督管理，包括Ⅳ期临床试验及结果评价，以及监测期内的药品定期报告及其结果评。

有因再评价是指药品监督管理部门根据药品不良反应监测结果或其他安全信息的需要，要求企业开展的上市后研究工作及其结果评价，根据评价结果做出风险控制措施。

其他再评价是指企业或第三方自主进行的上市后研究及其评价。其他再评价信息是完善评价体系的重要信息来源。

药品再评价是基于现有已批准适应症、疗程和适应人群进行组织、实施，包含以下内容：

1、须在较大适用人群中，才能得以准确了解的临床疗效或潜在药物不良反应；

2、影响疗效和引起药品不良反应的因素的研究；

3、对于一些特殊人群(包括老人、儿童、孕妇及肝肾功能不全等)用药的疗效和不良反应的研究；

4、药品长期使用后表现出的疗效和不良反应；

5、对于有条件批准上市的药物，进行进一步的临床研究；

6、利用药物经济学技术分析手段开展药物经济学研究。

(二)药品再评价的内涵

根据对国外发达国家药品法律法规的分析总结，药品上市后再评价的内容应大体包括以下四个方面：

1、药品不良反应研究(安全性评价)。对药品上市后在广大人群中发生的各种不良反应以及发生这些不良反应的影响因素(机体、剂型、给药方法、药物相互作用等)做出相应评价。

2、药品有效性研究(有效性评价)。对药品上市后在广大人群中应用的有效率、长期效应、新的适应症以及可影响药品疗效的各种因素(治疗方案、患者年龄、生理状况合并用药、食物等)做出的相应评价。

3、药物经济学研究(经济性评价)。随着生活水平的提高，药品费用的增长加重了各方的负担，而药品从根本上说也是一种有限资源，这就决定了药品的使用也应符合经济合理的原则。80年代兴起的药物经济学从社会角度出发，运用经济学的理论与方法，通过对成本和相应结果两方面进行的比较，研究最佳的给药方案，最大限度地合理利用现有的药物资源。因此，药物的经济性评价也应成为药品上市后再评价的重要内容。

4、药品质量评价是药品上市后再评价的重要内容，通过不断提高药品质量检测方法的准确性与精确性，确保上市后药品安全、有效、经济、合理。

(三)我国药品再评价的现状

建国以来，我国政府开展了一些药品再评价工作，大致可包括以下几个方面：

1、淘汰了部分药品

其方式有三种形式：(1)通过修订药品标准对药品品种进行整顿、复查、重新审核，符合使用要求的给予注册登记，不符合要求的在整顿中予以淘汰(质量评价)。(2)自然淘汰。医师与公众认为药品不安全，或无疗效或有更好替代药，企业因价格、销路等原因而停产， 时间一久形成自然淘汰。(3)根据法规对上市后的药品组织专家进行评审，决定淘汰品种。

第一批淘汰品种是1982年8月由卫生部决定127种西药停止生产、销售和使用。1986～1992年卫生部又组织专家对已批准上市的8500个品种，近30000个品种的中成药进行了全面的清理整顿和再评价，提出了4000多个组方合理、临床疗效确切的品种实施药学审查并制定标准， 同时也对约1000个组方不合理、临床疗效不确切的品种建议给予撤消。

在此基础上，经过广泛征求意见，卫生部于1991、1992年两次共正式宣布撤消233种中成药的批准文号。

2、建立了ADR监察制度

药物不良反应(Ad—VerSe Drug Reactions，简称ADR )系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。

我国从1998年起在北京、上海等10个医疗单位进行了药品不良反应的监测试点工作，并在1998年加入了WH0的国际药品监察合作计划。到目前为止，全国已有31个省和军队系统组建了ADR监测中心。目前全国不良反应报告的网络已基本形成，可以做到在线汇报，使国家局及时准确地了解全国的情况。

3、药品临床评价工作

中华医学会自1995年成立临床药物评价委员会以来，每年召开全国性学术研讨会，对抗生素、心血管系统用药、消化系统用药和非甾体抗炎药物进行学术性评价，为药物的安全性、有效性奠定了良好的基础。

4、新药试生产期临床试验以及新药的监测期

我国原新药审批办法规定，一、二类部分新药在批准试生产后必须进行试生产期临床试验，目的是进一步考察新药的疗效和不良反应，以期在试生产期结束时对其安全性和有效性作出评价，为政府药品监督管理部门批准新药的试生产转为正式生产提供科学依据。新的《药品注册管理办法》也规定：国家药品监督管理局根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测：监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。

三、我国药品再评价存在的问题和建议

1、关于药品上市的再评价工作法规地位的确定

药品上市后再评价的作用和重要性已不容置疑，但是由于我国长期缺乏这方面工作，导致了企业、医务人员等对该项工作的不了解、误解甚至曲解， 因此要做好药品上市后再评价工作，不是一两句话和一两项条款所决定的， 而应使其成为一个制度并制定配套法规，如《药品上市后再评价的管理办法》及其实施细则等，还应包括具体、规范的工作指导方案和工作程序等。只有这样通过法规形式加以规范和规定，才可确保此项工作在我国的开展及正确地实施。

2、关于药品上市后再评价内容的界定

由于药品上市后在社会人群广泛长期使用中引起的ADRs首先得到社会重视， 各国逐步建立了对药品的ADRs监测制度， 因此相当一部分人认为对ADRs的监测就等于药品上市后的再评价。笔者认为药品上市后评价的内容应包括3方面内容：

① 药品有效性研究(疗效评价)。鉴于上市前研究的局限性，药品上市后在广大人群中应用的有效率，长期效应和新的适应证以及临床疗效中存在的可影响药品疗效的各种因素的(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药、食物等)、)研究是上市后再评价的重要内容；

②药品ADRs研究(安全性评价)。在广大人群中考察经长时期应用药品发生的ADRS，以及停药后发生的ADRS，同时研究ADRS发生的因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)；

③ 药物经济学研究(经济性评价)。治疗费用的上涨是世界难题，80年代兴起的药物经济学从社会角度出发，运用药物经济学的理论与方法通过对成本和相应效益两方面进行鉴别、比较，决定出最佳医疗服务方案，以最大限度地合理利用现有药物资源，让人民以最小的代价享受到最好的医疗服务。因此， 经济性评价也是药品上市后再评价的一个重要内容。

3、关于药品上市后再评价的实施方式

药品再评价法规的体现必须要有切实可行的实施方式运作。根据我国目前药物政策和市场情况以及企业、医务人员对再评价工作认识水平，笔者认为可采取定期系统性评价和不定期的专题评价相结合的方式。定期系统评价是根据市场现有药品的使用情况调查，按药品评价指导原则有计划、按系统地组织评价。不定期专题评价是根据国家基本药物和OTC遴选提出的需要以及ADRs事件的因果分析等的需要进行的评价。这有利于新药、老药、进口药中疗效不确切、ADRs大、危害人民健康的药品从市场上清理出去。

4、关于药品上市后评价的管理体制

药品再评价法规的落实必须有相应的管理体制和实施机制。我国目前药品上市后再评价体系尚未完全建立，我国在药品上市后再评价方面做了一定的工作，但这些工作大多是初步的、零散的、不系统的，相互之间的关联性并不强。

作为药品再评价基础的药品不良反应报告系统刚刚建立，收集的药品不良反应还很不全面。中华医学会的临床药物评价委员会对抗生素、心血管系统用药、消化系统用药和非甾体抗炎药物的评价也只是学术性的。新药的监测期也只是要求药品生产企业对生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应应经常考察、每年汇报。部分药品的淘汰更是阶段性、被动的，它只是国家有关部门的一种行政整顿行为。相比之下，国家还缺乏有计划的药品上市后再评价研究。因此，总体说来，我国的药品再评价体系还没有完全建立。

5、已上市药品的某些问题急待通过药品再评价来解决

经过多次整顿，我国的药品市场得到了较好的规范，但确实还存在着一些突出问题，如“同名异药”、“同药异名”、“疗效不显著”、“安全性不突出”、“经济性不明显”，对这些问题的解决方法就是尽快实施药品再评价，以确保患者的权益。

四、将药品再注册和药品再评价有效衔接起来，完成药品上市后监管

药品在批准注册后即成为上市后药品。药品再评价的定位，应当是担负上市后药品监管和研究结果(包括相关信息)的利用与评价，并采取相应措施的一项职能工作，也是弥补上市前研究缺陷的一项重要工作。所谓与注册管理办法的有效衔接，应当是再评价结果成为药品再注册和换发文号的一个必要条件，它涵盖了药品的安全性、有效性和质量控制等影响用药安全的各个方面，从而构成对药品生产企业的法律强制作用。此项措施的实行对开展药品上市后监测，进行药品的安全性、有效性和质量控制等研究将起到积极推动作用。

通过与药品注册管理办法衔接，构成了药品上市前、后的全面监管。同时，由于再注册是持续进行的， 每种药品的再评价也应是持续进行的过程，依据当时的技术水平做出的再评价结论也不是永久不变的，而应是一个螺旋上升的过程。

药品再评价的内容、方式、模式是不断发展和完善的过程，我们应当在综合分析国外的管理模式，分析我国现有的药品管理体系的基础上，借鉴国外先进经验，与药品再注册衔接，从制度上完善药品从上市前研究到上市后监管、评价，再注册后继续进入再评价的环节，充分利用不同时期的先进研究方法和监管理念，构筑有中国特色的药品全程监控体系，提高医药工业水平和国际竞争力，不断提高药品质量，保障用药安全。

摘自：《中国医药技术经济与管理》，2010年11月

好资料，才看到呢

谢谢！学习了

就应该这样，药品再注册与再研究相结合，这是对人民负责的表现。