药审中心：中药复方新药研发中工艺研究需关注的问题

药审中心：中药复方新药研发中工艺研究需关注的问题2014-11-09 [url=]天之力医药[/url]

                               
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作者：周刚 ⊙ 编辑：林川

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作者简介：周刚，国家食品药品监督管理总局药品审评中心，博士，副主任药师，主要从事中药新药的技术审评工作。

编者按：中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究决定着中药复方新药的物质基础，直接关系到新药的安全性、有效性和质量可控性。因此，工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。本文通过分析目前中药复方新药工艺研究资料中存在的问题，分别从工艺路线设计思路、工艺评价指标选择、大孔树脂纯化工艺、剂型选择等方面阐述了研发者需关注的问题，以期为中药复方新药工艺研究提供有益的参考。

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中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管随着《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》和《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》等指导原则的颁布，中药复方新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现复方新药工艺研究申报资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。

1 关于工艺路线设计思路

中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药复方新药工艺研究的目的是使复方新药制剂优化临床经验方的有效性和安全性，使其符合工业化生产的要求，并达到质量的稳定和均一。工艺路线决定了复方新药发挥作用的物质基础。工艺路线若设计不合理，将会影响新药的安全性和有效性，更有甚者会将安全有效的处方制成无效的制剂，这将是新药研究中的颠覆性错误。因此，设计科学、合理的工艺路线是至关重要，它是工艺研究的基础和核心。

中药复方新药成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确或者含量极低，且其作用的发挥常是多成分、多靶点综合发挥作用。如何设计出相对科学、合理的工艺路线? 笔者认为，其设计基本思路应以临床需求为导向，以体现临床疗效为原则，紧紧围绕临床应用的有效性、安全性开展相关工作，是在已有研究基础上的提高。这说明在没有充分把握的情况下，复方新药的工艺路线可以按照原临床用药工艺来进行设计，当然这是最低要求，也可以设计采用与原临床用药工艺不同的工艺路线，但应有充分的研究数据证明该工艺路线的科学性、合理性和可行性，符合中药复方新药“更安全、更有效”的要求。

目前，中药复方新药工艺路线设计存在问题较多。如部分研究者以“唯成分论”的思路来设计复方新药工艺路线。根据药材中指标成分的存在状态、极性、溶解性等理化性质设计工艺路线，将处方中的药材依据成分的性质设计成一部分水提，另一部分醇提，该路线设计貌似“合理”，但存在以下问题:① 未考虑到中药复方处方的传统工艺是提取纯化工艺设计的主要基础或依据。② 未考虑到处方中的药材单煎煮与合煎煮的临床疗效不同，成分之间存在助溶、分解、沉淀、络合等复杂的物理化学变化。③未考虑到中药复方的有效性和安全性是所有活性成分的综合效应体现。

还有部分研究者以药效筛选试验来进行工艺路线设计，但因未与原临床用药工艺进行比较研究，其工艺路线的“合理性”尚有疑问。因为，如果进行了对比研究，研究结果可能说明其设计的工艺路线制备的新药有效性或安全性等同于或优于原临床用药工艺制备的制剂，但还有可能说明该工艺路线制备的新药有效性或安全性不及原临床用药工艺制备的制剂。

因此，中药复方新药工艺路线设计是在认真分析或研究处方中每味药物性质及所含主要成分的基础上，针对临床治疗病症，结合传统临床用药工艺进行设计，并充分考虑其安全性和有效性。若设计的工艺路线与传统临床用药工艺有较大不同时，还应与传统临床用药工艺进行比较研究，证实其优效性，以及有效成分或指标成分的转移率等说明其工艺路线设计的合理性。

2 关于工艺评价指标的选择问题

工艺研究过程中的评价指标既是评价工艺路线合理性的重要因素，也是确定工艺参数的主要手段，因此，选择合适的工艺评价指标十分重要。目前，中药复方新药研究中工艺评价指标选择主要存在以下问题。

2.1 未针对临床治疗病症选择合适的指标成分作为工艺研究的评价指标

由于中药复方的成分非常复杂，同一药材在不同的复方中可能有不同的作用，若仅以某一个可检测成分作为评价指标，不考虑临床适应症，则很可能导致临床疗效下降，甚至与功能和主治相脱节。如山楂在复方中既可水提有机酸类以助消化，也可醇提黄酮类以治疗心血管疾病。若治疗心血管疾病复方中的山楂采用有机酸类作为评价指标，则复方新药的疗效肯定会有所下降。因此，在工艺研究应根据方剂的功能主治，针对每味中药在方剂中君、臣、佐、使的地位不同，分析有效成分或指标成分与药理作用，选择合适的多指标成分作为评价指标，筛选出合理的工艺条件。

2.2 未选择与临床疗效密切相关的药效学指标作为工艺研究的评价指标

由于中药成分的复杂性，单一的化学成分难以代表复方制剂的功效，可以考虑选择药效学指标作为评价指标，但中医证候模型或现代医学的病证结合模型与人类证候或疾病均有很大的不同，所以以主要药效学指标筛选工艺时应选择与临床治疗病证相关性较好的模型和指标，否则，确定工艺路线的合理性会存在问题，从而影响复方新药的有效性、安全性。如某拟定位于治疗类风湿关节炎疾病的中药复方新药，工艺路线采用小鼠棉球肉芽肿实验进行筛选。但小鼠棉球肉芽肿实验是非特异性抗炎实验，并非是具有针对性的疾病模型(如佐剂性关节炎模型或胶原诱导的关节炎模型)，所以不宜仅以该模型的筛选结果作为证明复方新药工艺路线合理性的依据。

因此，中药复方新药工艺研究中采用药效学作为评价指标时，应根据功能主治及所含物化学成份的理化性质选择与治疗病症相关的主要药理学模型、方法或指标进行筛选比较和验证。应采取整体试验优先、重点指标为主的原则。此外，由于工艺筛选中采用药效进行评价也有其局限性，故在药效学评价的基础上还应与复方新药制剂中有效成分或指标成分检测结果一起综合考虑，并与传统工艺进行对比研究，以更好地说明其临床疗效。

2.3 未选择必要的毒理学指标作为工艺研究的评价指标

目前，中药复方新药工艺研究在生物学方面多以药效学作为评价指标，缺少毒理学作为评价指标，即毒效平衡问题考虑不够。因为单纯考虑有效性，忽视了安全性，提取纯化工艺在富集有效成分的同时可能也富集了毒性成分，导致复方新药出现安全性问题。如:某复方新药的处方在临床使用中安全有效，工艺研究时采用药效学指标及处方药材所含成分进行了筛选，且每种工艺均针对每味药材的性质进行设计，确定了“合理的”工艺，但是，大鼠长期毒性实验中发现该新药制剂具有明显的肝、肾毒性，比格犬长期毒性实验也表明该制剂具有一定肝毒性，且两种动物长期毒性试验均未找到制剂的安全剂量。

因此，中药复方新药工艺研究中在生物学方面仅以药效学指标进行筛选有时还不够全面，应具有“毒效结合”的理念，必要时增加毒理学作为评价指标，考虑毒效平衡的问题。这一理念对于含有毒性药材的复方新药工艺研究尤为重要。

3 关于选择大孔树脂纯化工艺的问题

大孔树脂一般是用于单一中药药味提取物的纯化。在前期研究已充分说明某药味中某一大类成分(有效部位)的有效性后，有针对性的富集药味中的该大类成分。但中药复方成分十分复杂，处方中不同药味所含成分的理化性质各异，起效的物质基础往往又难以说清楚，因此，在没有充分的研究基础前提下，中药复方新药工艺研究中采用大孔树脂进行纯化要慎之又慎。如某中药复方新药，方中全部5味药一起用乙醇提取后醇提液上大孔树脂进行纯化。该纯化工艺存在问题是:未对上大孔树脂柱前后各味药材所含成分的变化情况进行对比研究;确定的有效部位群是否科学、合理还有待于进一步研究确认;不同类型的有效部位群采用同一种类型大孔树脂柱进行富集，未针对不同成分进行不同树脂柱型号的比较研究;未对大孔树脂以外的纯化方法进行比较研究等等。故工艺中采用全方药味混合提取后通过同一型号大孔吸附树脂柱进行纯化处理的科学性、合理性和必要性依据不充分。

因此，中药复方新药若采用大孔吸附树脂进行纯化需有充分的研究数据支持其合理性和必要性，应说明采用大孔吸附树脂纯化什么成分、富集什么成分、去掉什么成分。多味药多成分使用大孔树脂时，应单独提取考察，说明每味药合适的工艺参数。还应与传统临床用药工艺进行比较研究，药效应优于传统临床用药工艺。

4 关于剂型选择的问题

4.1 为了“选剂型”而选剂型，忽视了产品的有效性

中药复方新药的剂型选择应根据临床需要及用药对象、药物性质及处方剂量、药物的安全性及生产实际等多方面综合考虑。避免在剂型选择上盲目求新而忽视有效性，即不能以牺牲有效性为代价，采用不科学、不合理的工艺片面追求降低药物剂量。

临床疗效、制备工艺和剂型选择三者的逻辑关系应为:在保证临床疗效的基础上，研究确定制备工艺，最后再进行剂型选择。否则，临床的安全性和有效性难以保证。如:尽管复方新药处方量较大，但研究者还是直接先确定了“市场上好销的”滴丸剂作为新药剂型。由于滴丸剂的载药剂量偏小，则必须通过各种工艺手段尽量除去尽可能多的所谓“杂质”以满足制剂成型的需要，这种不合理的提取纯化工艺必然导致有效物质大量丢失，最终势必影响复方新药的临床有效性。

4.2 选择剂型未考虑原临床用药经验，合理性不足

剂型选择除了考虑临床病症的需要，更应充分重视原临床用药经验，避免出现剂型选择合理性不足的情况。如某复方新药选择肠溶片，临床拟用于治疗感染性腹泻，而该处方来源于临床经验方，曾以汤剂、散剂服用，现剂型选择肠溶片，目的是直接作用于肠道病变部位，增加肠道病变部位药物浓度。

但因为未提供胃溶和肠溶片剂的比较研究，未提供选择肠溶片的试验依据(如药效学以及毒理学试验均采用灌胃给药，未考虑受试物肠溶因素)，说明复方新药选择肠溶片剂剂型的合理性尚不充分。

因此，中药复方新药的剂型选择应充分考虑原临床应用时的给药途径及给药方式等，必要时应提供与原来临床给药途径的比较研究资料，证明所选剂型的合理性和必要性。

综上所述，工艺研究决定着中药复方新药的物质基础，直接关系到新药的安全性、有效性和质量可控性。随着“以临床需求为导向，体现临床疗效为原则”的研究理念的不断深入，中药复方新药工艺研究必将不断完善。

摘自《中国新药杂志》2014年第16期

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