【药事】话说黑框警告对制药商的益处

【药事】话说黑框警告对制药商的益处2014-11-05 医药经济报

　　药品安全性警示内容可以放在药品说明书中的[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]项，但其远不如黑框警告那样引人注目。美国FDA采取这种最严重的警告形式，要求药品标签打上黑框警告如今并不鲜见，甚至已是FDA对有严重不良反应风险的药品采取的惯常做法。不少新药在获准的同时，FDA就如此要求。例如，今年7月获准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的PI3K抑制剂idelalisib(商品名Zydelig)，被要求在说明书添加黑框警告，提示有致命和严重的肝脏毒性、腹泻和结肠炎、肺炎以及肠穿孔，并提示紧急处置办法。

　　然而， 10多年前在推行药品标签加注黑框警告时，曾经经历了漫长的争论。

1从抗忧郁药说明书说起

　　患者服用抗抑郁药后出现暴力行为的新闻在过去屡见不鲜。譬如，1998年美国怀俄明州一名服用Paxil(Paroxetine Hydrochloride，帕罗西汀)的男子开枪打死了其妻子、女儿、孙女，然后自杀身亡;1999年，美国夏威夷一名接受Prozac(Fluoxetine Hydrochloride，盐酸氟西汀。我国注册名：百优解)的17岁男孩在自己的卧室缢死。如今，抗抑郁药的使用已相当普遍，2012年其全球销售额已超过80亿美元，但类似以往的暴力事件似乎鲜有报道。究其原因，主要在于FDA在10年前做出的一项决定：要求药品制造商在药品标签和说明书中设置“黑框”警告，提示抗抑郁药可能导致青少年自杀行为。2007年，这项警告扩大到年轻成人群。

　　事实上，患者对抗抑郁药副作用的数百件指控，一度使为抑郁药生产商辩护的律师忙得不可开交。美国休斯顿律师Andy Vickery在其40年律师生涯中代表抗抑郁药自杀案件原告，经历过的案例不计其数，他说黑框警告使他的业务量一落千丈。而另一家长期从事抗抑郁药案件诉讼律师机构——美国洛杉矶Baum Hedlund Aristei & Goldman律师事务所自1990年以来，共受理了140例抗抑郁药自杀案件。如今，该事务所不得不将注意力转向其它药品的诉讼和交通事故案件。

2黑框警告争论不休

　　那么，是否是由于10年前的这一黑框警告平息了抗抑郁药诉讼和减少了暴力行为?这种警告本身是否是一件好事?这一问题经历了漫长的争论，至今有关其因果关系的争论仍未休止。

　　《英国医学杂志》(BMJ)今年6月版刊登的一篇文章指出：黑框警告可能事与愿违、效果适得其反。由于黑框警告这一举措实施之后，美国青少年和年轻成人使用抗忧郁药呈现下降趋势，被归咎为抗忧郁药毒副作用的自杀事件有相应增加。不过，这篇文章受到了全面批判。评论家质疑这篇文章引用的患者数据有限，并质疑抗抑郁药使用的衡量方式。

　　2004年FDA顾问小组关于黑框警告听证会作证的第一人，美国国家精神疾病联盟医疗主任Ken Duckworth博士亦担心黑框警告产生的影响。Duckworth认为，药品标签黑框警告可能会将患者吓跑，使其不愿使用抗抑郁药，从而导致严重抑郁症患者回避治疗而使此类人群自杀率上升。

　　但是，现年66岁的律师Vickery却坦承他乐意看到标签有警告语。“我坚信有很多人因为有了这些警告，才能活到现在。因为医师们了解了抗抑郁药有自杀风险，这种风险的警告避免了患者的无谓牺牲。”

　　虽然经历了几十年的诉讼和研究，但有专家认为，抗抑郁药的副作用仍然不为公众广泛了解。开设网站让患者分享治疗经验，对许多抑郁症患者来说，可能是评估此类处方有效性和安全性的最佳途径。

3黑框警告已成常态

　　药品安全性警示内容可以放在[不良反应]、[禁忌]、[注意事项]，但远不如黑框警告那样引人注目。FDA采取这种最严重的警告形式，要求标签打上黑框警告如今并非罕见，甚至已经是FDA对有严重不良反应风险药品采取的规常做法。打黑框警告的药品并非被打入另册，“戴上帽子，不予重用”。2013年美国处方药销售额排名前十的药品中有6种药品说明书有黑框警告，显然它们并没有因此失去市场价值。

                               
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　　其它治疗领域的药品亦是如此。例如：用于高血压的药物Diovan(代文/valsartan，缬沙坦)，其黑框警告提示胎儿毒性。治疗高血压、心力衰竭药物依那普利，提示(胎儿)致命毒性。又如左氧氟沙星(levofloxacin，品牌名LEVAQUIN)及其他氟喹诺酮类抗菌药说明书的黑框警告指出肌腱炎和肌腱断裂风险，60岁及以上患者、接受皮质激素类药物患者和器官移植患者这种风险进一步增加;重症肌无力患者可致症状加剧。

4中外说明书风险警示差异

　　笔者在网上查看了一系列不同版本中文与原创品牌产品说明书，发现存在很大差异。以左氧氟沙星为例：在美国销售的强生公司LEVAQUIN品牌左氧氟沙星片剂、口服液和静脉注射液标签和说明书起首加框警告提示风险。国内某企业(仿制药)说明书虽在注意事项中对踺炎或跟踺断裂有所提及，但并非像原产品说明书那样慎重：“偶有用药后发生跟踺炎或跟踺断裂的报告，故如有上述症状发生必须立即停药并休息，严禁运动，直到症状消失”，内容极其简单。而(日本)第一三共制药(北京)有限公司在我国销售的产品Cravit(中文商品名：可乐必妥)说明书也入乡随俗地没有加框警告部分，不过内容要详细得多。Humira(修美乐/adalimumab，阿达木单抗)英文版说明书有长长的警告语;而雅培公司在我国销售的修美乐中文说明书警告语也不见踪影。CilagAG在我国销售的的注射用英夫利西单抗(类克)也没有加框警告部分。先灵葆雅中国有限公司在我国销售的关节炎药注射用依那西普亦是同样情况，而辉瑞公司产品注射用依那西普(冻干粉)则是个例外——警告部分详细提示：严重感染(活动性结核感染、侵袭性真菌感染、因机会致病菌导致的细菌性、病毒性和其他感染);恶性肿瘤风险。这是笔者希望见到的。

　　笔者以为，加注黑框警告的目的是为了“扬长避短”，将不适宜人群“拒之门外”，以及对可能出现风险的情况加以监护、防范，在充分发挥药品的功能和疗效的同时，最大限度避免严重不良反应和副作用，确保用药安全，制药商也可免受伤害诉讼的困扰。显然，黑框警告对于患者和药品制造商都是有益的。

　　当然，并不是说“黑框警告”应该普遍使用，如何把握，需要临床医师、监管部门和企业商讨。在国内药品开发重点向创新转移的今天，对创新药品除了完善安全性研究试验和审查外，在标签明确提示严重副作用风险，监管部门和企业似乎也应作认真考虑。

从另一个侧面来看问题，确实不错。以前还以为黑框警告对药企只有伤害，想不到还有保护作用。前段时间武田的诉讼案就是个鲜明的例子。