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静悄悄 发表于 2014-9-12 12:57:29 | 只看该作者回帖奖励

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【时光机】集中审评

[size=+0]关于印发过渡期品种集中审评工作方案的通知

国食药监办[2008]128号

2008年03月28日发布

各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局），总后勤部卫生部药品监督管理局：　　为进一步巩固和深化药品市场秩序专项整治工作，贯彻实施新修订的《药品注册管理办法》，按照国家食品药品监督管理局2008年工作部署，对2007年10月1日之前已受理但尚未完成审评的过渡期注册申请开展集中审评工作。经局党组审定通过，现将《过渡期品种集中审评工作方案》印发给你们。　　请各部门、各单位从全局的高度，按照树立和实践科学监管理念的要求，充分认识开展过渡期品种集中审评工作的重大意义，自觉把思想和行动统一到国家局的总体部署上来，增强工作的责任感和使命感，尽职履责，通力协助，保质保量按时完成工作任务，确保公众用药安全。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　国家食品药品监督管理局
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　二○○八年三月二十八日
　　　　　　　　　　　　　过渡期品种集中审评工作方案　　为进一步巩固和深化药品市场秩序专项整治工作，贯彻实施新修订的《药品注册管理办法》，保证药品安全有效，按照国家食品药品监督管理局2008年工作部署，决定用半年左右的时间，对2007年10月1日（即新修订《药品注册管理办法》实施日期）之前已受理但尚未完成审评的过渡期注册申请品种（以下简称过渡期品种）开展集中审评工作。　　过渡期品种集中审评是国家药品监督管理部门在一定的时间内，集中组织国内药学、医学专家和其他审评人员，按照药品注册的有关要求、程序和技术标准对过渡期品种进行的审评工作。　　一、指导思想
　　按照全面贯彻落实科学发展观和构建社会主义和谐社会的要求，以保障人体用药安全，维护人民身体健康为根本出发点，坚持标本兼治、综合治理的方针，围绕药品注册审评工作，充分调动外部审评资源，严格审评，保障公众用药安全有效。　　二、工作目标
　　通过过渡期品种集中审评，进一步巩固全国整顿和规范药品市场秩序专项行动成果，深入开展药品注册核查工作，着力解决药品研制环节存在的突出问题，提高药品审评工作的质量与效率，尽快完成过渡期品种审评工作，彻底扭转药品审评超时的局面，使药品审评工作逐渐步入正轨，推进新修订的《药品注册管理办法》的实施，建立和完善药品注册管理长效机制。　　三、品种范围
　　过渡期品种集中审评的品种范围为：2007年10月1日前已由国家食品药品监督管理局受理，但尚未完成审评的，原《药品注册管理办法》所界定的中药注册分类8、9类注册申请和化学药品注册分类5、6类注册申请，包括同时按照注册分类3申报原料药、按照注册分类5或6申报制剂的化学药品。不包括：
　　（一）中药、天然药物注射剂；
　　（二）2007年10月1日前已经批准临床，2007年10月1日后申报生产的注册分类5的化学药品；
　　（三）2007年10月1日前已经批准临床，2007年10月1日后提交临床研究资料的注册分类6的化学药品。　　四、工作进度和安排
　　过渡期品种集中审评工作分两个阶段进行。
　　（一）比对资料阶段（2008年1～4月）
　　组织审评技术人员对过渡期品种申报的药学、药理毒理以及临床试验资料进行比对，筛查出资料雷同、内容重复、数据编造的品种，着重解决申报资料的真实性问题。
　　（二）技术审评阶段（2008年4～9月）
　　组织药学、医学和其他技术人员按照药品注册审评程序，以药品注册相关技术指导原则和审评要点为基础，进一步细化和完善技术标准，采取专家会议的方式集中进行技术审评，严格执行标准，统一把握尺度，着重解决申报品种的科学性问题。
　　对于完成技术审评的品种，根据《关于实施<药品注册管理办法>有关事宜的通知》（国食药监注〔2007〕596号）的要求，国家局将组织对治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂等高风险品种样品批量生产过程等进行现场检查和抽验，根据检查和抽验结果决定是否发给药品批准文号。各省（区、市）局应对除治疗类大容量化药注射剂、中药注射剂、多组分生化注射剂和生物制品之外的其他注册申请，在申请人获得药品批准文号后，组织对其进行生产现场检查和首批产品的抽验工作，检验合格后方可上市销售。　　五、组织机构及工作职责
　　（一）成立过渡期品种集中审评工作领导小组。负责过渡期品种集中审评工作的组织领导、总体协调和对外宣传工作，审定工作方案并组织实施，研究解决工作中的重大问题，指导和督促检查各项工作的落实情况。
　　领导小组下设办公室，作为领导小组的日常工作机构。负责组织落实领导小组部署的各项工作，起草过渡期品种集中审评工作方案，协调筹备相关工作，组织专家进行审评。
　　（二）成立过渡期品种集中审评督查组。主要履行监督职责，保证集中审评客观、公正、公平。　　六、工作原则和要求
　　过渡期品种集中审评是一项情况复杂、工作量大、政策性和技术性较强的工作，故应遵循以下原则：
　　（一）坚持依法行政的原则。以法律为准绳，以科学为依据，充分考虑过渡期品种的特点，严格遵照药品注册管理的法规、严格按照药品注册管理的程序开展集中审评工作。
　　（二）坚持严格把关的原则。以技术标准为依据，加强对专家和审评人员进行法规及审评标准的培训，严格标准，统一尺度。
　　（三）坚持公开、公平、公正的原则。公开审评程序、标准、技术要求及相关批准信息。确保审评质量，坚决杜绝集中审评工作中的各种不正之风。严格执行保密纪律，严禁泄露企业技术秘密，未经批准不得向任何机构和人员透露有关过渡期品种集中审评的情况。
　　过渡期品种集中审评总体技术要求见附件，进一步细化的审评技术要求将依据现行技术指导原则和技术要求另行制定。
附件：
　　　　　　　　　　　过渡期品种集中审评总体技术要求　　按照药品注册管理的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重申报资料真实性、可靠性的审查，注重改变剂型产品的合理性，注重仿制产品（已有国家标准的药品）的一致性及质量控制的全面性，注重药品临床价值等方面的评价。重点对以下方面进行审评：　　一、申报资料的真实性；　　二、化学药品制剂所用原料药的合法性，中药处方中原料的合法性及合理性；　　三、工艺研究及生产工艺的科学性、可行性、合理性；　　四、药学研究项目设计和实施的科学性、合理性，研究结果是否符合所申请产品质量控制的要求；非临床、临床研究设计、实施的科学性、规范性、合理性，研究结果是否符合所申请产品安全性、有效性评价的要求；　　五、改变剂型产品的合理性；　　六、仿制产品（已有国家标准的药品）的一致性及质量控制的全面性；　　七、制剂规格是否符合国家食品药品监督管理局的有关规定；　　八、药品的临床价值；　　九、改变剂型产品或仿制产品（已有国家标准的药品）依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分；　　十、综合评价申报产品的安全性、有效性、质量可控性是否存在重大缺陷等情况。

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/29130.html

20090306

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化药集中审评品种案例(二)

过渡期品种集中审评专项工作小组

生物等效性试验的目标是通过体内试验的方式对两个制剂内在质量进行评价，因此生物等效性试验本身的科学、客观、规范性则显得尤为重要。通常，需要通过试验设计（如足够的例数、交叉设计、受试者控制等）、对分析方法的质控、合理的数据处理等方式尽量降低试验本身对评价结果的干扰，以期充分、客观的反映两种制剂之间的差异以及这种差异的临床可接受性。

在过渡期品种集中审评中，生物等效性试验所存在的问题较多，涉及到试验的多个方面，很多问题直接影响到对生物等效性结果的评价，现对专家审评会议中发现的主要问题进行汇总如下：

一、试验设计存在严重缺陷：

合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求进行设计：

1.受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求。

2.应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化。

3.采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。

4.受试制剂的处方工艺、生产规模应能代表大生产产品的质量。

5.参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择。

6.给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则。

7.生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

本次审评的生物等效性试验中，试验设计存在缺陷者具有相当的比例，具体如下：

1.参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制剂等。

典型案例：

复方布洛芬软胶囊

复方布洛芬软胶囊，按注册分类5申报，国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性试验参比制剂选择单方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。

2.取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。与此相关的还有可能是分析方法灵敏度不够，延长取血时间后血药浓度低于定量下限。

案例分析：

更昔洛韦分散片

本品生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.19和7.97±4.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药浓度看，80％的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。

消旋卡多曲分散片

本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期也在1.6～2小时，而生物样本取样仅为6小时，且最后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。

本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。

3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。

典型案例：

枸橼酸钾缓释片

枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学特点进行评价。

4.服药方法不合理：主要为口腔崩解片、泡腾片、咀嚼片等未按临床实际用药方法服用。

典型案例：

盐酸伐昔洛韦泡腾片

试验设计存在严重缺陷，未按泡腾片剂型特点服药，导致试验结果无法评价。

5.清洗期不够：主要存在于半衰期较长的药，如半衰期过长，建议采用平行组设计。

二、分析方法存在严重问题：

生物样本检测方法的建立和验证是生物等效性研究的重要内容之一。应参照指导原则中对方法学的相关要求开展相应的研究，并提供方法学验证的资料。在多种方法可供选择时，应使用更为稳定、专属、灵敏的方法。

1.特异性研究：分析方法的特异性应能够满足测定要求。

2.精密度和准确度：分析方法的精密度和准确度应能满足指导原则的最低要求，保证试验结果的可靠性。

3.标准曲线和定量范围：标准曲线高低浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

4.定量下限：分析方法的定量下限应满足测定3～5 个消除半衰期时样品中的药物浓度或检测出Cmax 的1／10～1／20 时的药物浓度。

5.样品稳定性：应根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻或冻融条件下以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

6.提取回收率：应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结果应当精密和可重现。

在过渡期品种集中审评中，方法学方面存在的问题最为突出，具体表现在以下几个方面：

1）检测物的选择：在原型药物半衰期较长且可检测的情况下未检测原型药物，而仅检测代谢物，增加了评价的可变因素。

典型案例：

复方别嘌醇分散片

生物等效性研究测定物为苯溴马隆、别嘌醇的代谢产物氧别嘌呤醇。本试验设计存在严重缺陷：本复方中所含别嘌醇，文献报道其原型药的半衰期约1.8小时，同品种试验所得半衰期约为1小时，本试验设计中仅测定代谢产物氧别嘌醇，不符合生物等效性试验的要求。

2）检测方法的特异性存在问题：本次集中审评的品种中，抗生素类药物以微生物法进行血样分析，由于无法分清原型药与活性代谢产物，特异性存在问题而不能通过审评（同时微生物法的灵敏度、准确性也较其他方法误差大）。

典型案例：

阿奇霉素胶囊

阿奇霉素分散片

生物等效性试验采用微生物法，其方法的灵敏度、专属性不能满足生物样本的检测要求，导致试验结果不可靠。

3）标准曲线与定量下限：如标准曲线上限过高，导致曲线斜率发生变化；定量下限过高，灵敏度差，导致后面的多个取血点不能检出血药浓度，分析方法不能满足检测要求。

典型案例：

消旋卡多曲分散片

见“取血时间设计不合理”案例分析

更昔洛韦分散片

采用高效液相色谱紫外检测法测定血浆样品中的浓度，本方法的线性范围是0.05-5.0ug/mL，定量下限为0.05ug/mL，而试验制剂和参比制剂的Cmax分别为0.58±0.18和0.60±0.20，本检测方法的灵敏度较差，仅能检测到用药后18小时，不足3个半衰期，因此其生物等效性试验结果无法评价。

4）稳定性考察：虽然本次审评中没有单纯由于稳定性考察不全面或不规范而不批准的品种，但审评中发现稳定性考察存在问题较多，如考察时间不够、样本量不够、方法不规范等。

典型案例：

曲克芦丁滴丸

生物等效性试验中，稳定性考察为单样本，不满足要求；冷冻条件考察7天，与样品检测时间不相关；缺方法回收率结果。生物样本检测方法学验证不充分，分析方法的可行性无法判断。

5）方法学验证问题：方法学验证已经显示该分析方法存在问题，但仍采用。

典型案例：

奥美拉唑肠溶片

本品生物等效性试验，方法学验证显示，高浓度组日间变异已经超过15％，说明该方法的准确性较差，结果：试验药和参比制剂的Cmax(ng/ml)分别为1026.044±1707.210和953.364±1354.787，其SD远大于均值，该分析方法不能满足生物样本检测的要求。

三、分析图谱存在严重问题：

本次生物等效性审评要求申报单位提供20％受试者生物样本检测的图谱和相应分析批的标准曲线和质控图谱，从审评中发现图谱存在以下主要问题：

1.缺少应该提供的图谱：提供的图谱缺少相应分析批的标准曲线和/或质控样本的图谱；有些品种提供的图谱不是20％受试者两个周期试验的所有图谱，而是40％受试者一个周期的图谱。

2.所提供的图谱不规范，无法溯源：有相当数量的品种提供的图谱缺少必要的信息，如图谱缺少明确标示（不清楚所对应的样品）、进样时间、修改时间、报告日期、峰面积的积分线、相应浓度等，导致试验结果的真实性无法评价、原始数据无法溯源等。

3.所提供图谱的真实性存在问题：突出表现为图谱的后期制作（以office进行编辑）、一图多用、进样时间矛盾等。

四、试验结果无法评价：

对试验制剂是否与参比制剂生物等效的评价应基于完整、可靠的试验数据和正确的统计分析方法。应提供完整可靠的试验数据，并采用正确的方法进行统计分析。

1. 提供的试验数据的完整性：

1.1 应提供每个受试者、每个时间点的血药浓度值（受试制剂和参比制剂）

1.2 应提供每一时间点的平均血药浓度、标准差

1.3 提供每个受试者的血药浓度－时间曲线、平均血药浓度－时间曲线和各时间点的血药浓度标准差

1.4 提供必要的药代动力学参数：Cmax 、Tmax、AUC0→t、AUC0→∞

1.5 数据处理：对试验所得数据处理应采用正确统计和分析方法。

2. 试验结果的评价：

对生物等效性试验的结果的评价，不但是整个试验的结论，同时是对试验制剂可否在临床上替代参比制剂的评价，因此应满足指导原则的相关要求。

对试验结果的评价源于试验数据的可靠性和完整性，本次审评中，试验数据的问题有如下几个方面：

1.试验数据不完整：主要表现在对用药前的取血点未进行检测，而直接以0表示；对低于定量下限的数据计为实测值（或0），导致数据处理的偏差；缺少应该提供的药代动力学参数等。

典型案例：

某品种

生物等效性试验中，该化合物的半衰期40小时，试验采用双交叉设计，试验的清洗期仅为一周，而用药前取血点的血样未测定，因此无法判断清洗期是否足够，第二周期的血药浓度是否受到影响。

2.试验数据不可靠：主要表现在由于提供的生物样本检测图谱的真实性和可溯源性存在的问题，导致试验数据的可靠性无法评价。

3.统计分析方法存在问题，导致试验的结论不可靠。同时缺少对某些参数的等效性评价，而使试验的结果分析不具有系统性。

如：未对Tmax进行统计分析

采用置信区间的方法对Tmax进行分析

五、规范性问题：

整体生物等效性试验以及试验报告都存在大量的规范性问题，虽然并不构成否定项，但由于规范性问题而对评价带来很大的障碍，包括试验起止日期的合理解释、分析图谱应包括的信息、试验数据的表达、统计分析结果的表达等。

附件：化药集中审评品种案例(一)

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