[编者语] 为帮助国内药企更好地了解欧美GMP理念，解决企业在欧美认证过程中的实际难题，近日，在北京康利华咨询服务有限公司主办的“2014欧洲
药品注册与市场开发研讨会”期间，增加了“欧美GMP现场检查常见问题答疑专家会”特别议程，邀请了欧美GMP认证方面的专家为与会代表答疑解惑，受到了广泛的关注。从本期开始，本版将把与会代表提出的这些问题及专家的解答汇总归纳陆续呈现，期望能为读者提供有益的帮助。
高活性药品交叉污染问题
Q：我们有一个普通口服制剂车间，计划申请FDA现场检查，但是我们厂区内还有另外一个头孢类口服制剂车间，请问这种情况下，在进行FDA现场检查时会有哪些风险？应如何避免这些风险？
A：这是一个比较敏感的问题，不管是国内还是国际检查。对于这个问题有几个原则：一是要有足够的空间距离来预防头孢类粉尘的污染。通常，头孢制剂车间与普通固体制剂车间的距离至少要保持在50m以上，同时要考虑这个普通固体制剂车间在整体厂区布局中的方位，比如是否在头孢制剂车间的下风位，周边是否有其他的影响源；二是要同时做好防止头孢类产品扩散的措施，包括头孢制剂车间的排风位置、普通固体制剂车间的进风位置、人流和物流流向等；三是在软件程序上，要做好头孢类物质的监测，以证明在目前的防护条件下是否有物质扩散。
Q：那是否需要设置硬隔离措施，比如围墙？
A：这不是必需的。美国FDA有一个关于抗生素控制的文件，称作《Non-Penicillin Beta-Lactam Risk Assessment》，在这个文件里，要求头孢类药物的粉尘必须被有效“围堵”。按照刚才我们说的，除了建立硬件和软件上的“围堵”之外，还要有数据证明这些措施是有效的，比如针对设置距离的问题，经验值是可以参考的（比如30m、50m），但是这个距离值，需要有数据来证明，例如可以采用其他车间人员/物料入口处的擦拭、检测等，只要有充足的数据证明，即使距离比较短，也是可以接受的。
Q：对于这些残留的监测，标准是多少呢？
A：根据WHO和FDA的相关指南描述，目前被公认的标准应该是：使用目前比较先进的检测方法（比如HPLC）应该是不能被检出的。
原辅料取样问题
Q：欧洲GMP要求对每一个包装的原辅料都要进行取样鉴别，但我们公司的原辅料批量比较多，每次会有几百甚至上千件物料，如果每件都做到取样鉴别，需要花费相当多的人力物力，有一定的难度。对于我们公司的这种情况，有没有比较好的建议？
A：关于无菌制剂使用的原料药，在进货验收时，对其每一个包装进行鉴别试验是GMP明确的要求。对于此项要求，每一个企业执行的力度是不一样的，有的企业并没有将每件原料都进行取样鉴别。但是，如果进行国际认证，就必须要严格按照这项标准执行，每一件原料都需要进行取样鉴别。目前有一些企业可能会使用拉曼光谱的方法来鉴别，对于拉曼光谱的方法，在美国药典、中国药典中都有相应的描述，但根据检查经验，美国FDA对拉曼光谱的使用比较认可，而澳大利亚TGA并不是十分愿意接受这种方式。
工作服清洗
Q：公司内有不同洁净级别的工作服，这些工作服在清洗、干燥时应该注意什么，不同级别的洁净服能否在一起清洗，衣服洗完之后能否晾干？
A：工作服的清洗在企业管理中看似是一个小问题，但实际上是一个比较难解决的问题。在GMP中，对于洁净服的管理有两点，第一是洁净区的衣服在洁净区清洗，第二是不同洁净区的衣服要分开清洗。第一点好理解，洁净服清洗的环境要和使用的环境相一致，大部分公司都能执行。而第二点中的“分开清洗”对于企业实际执行来说是比较困难的。有人会问，分开的方式是什么？是不同的洗衣房，不同的机器，还是不同的时间？
我们在以往咨询服务过程中也遇到过一些非常突出的问题。例如，某血液制品厂就需要设置11个洗衣房。这是因为血液制品工序比较多，比较复杂，比如一开始是使用血浆，然后分离成各种血浆因子、白蛋白、球蛋白、淋巴因子等等，这些工序都是分开的，每一个分开的工序都要建立一个洗衣房。这些工序分开后，在病毒灭活前和灭活后又要建立不同的洗衣房，这样下来就会有十几个洗衣房了。
所以，我们要解决的问题是“什么是分开清洗”？分开清洗的基本原则是：不同用途、不同区域的衣服清洗不能相互影响和交叉污染。洁净服的“净”主要有两个方面：微粒方面的净化和微生物方面的净化，微粒方面的净化主要通过清洗实现，微生物方面的净化主要通过灭菌/消毒实现。不同级别、不同用途的工作服在清洗时不能有交叉污染，洁净服清洗后，在整衣、转运、干燥、消毒/灭菌不能有二次污染。很显然，如果洁净服清洗后长时间自然晾干，晾干过程中就会有二次污染的可能。所以，洁净服的管理尤其要注意分开清洗，不要有二次污染。
产品共线问题
Q：我们公司主要生产抗肿瘤注射剂，如果要在欧洲或美国申报，最终灭菌注射剂和非最终灭菌注射剂是否可以共线生产？
A：对于这个问题有两点需要把握：最终灭菌产品和非最终灭菌产品的共线生产是不值得鼓励。这两大类产品主要有两点不同：生产工艺不同、操作的要求不同，仅从这两点不同上，就有充足的理由来拒绝两者共线生产。
如果都按照高标准要求去执行，理论上是可以的，但必然会造成最终灭菌制剂的生产成本增加。GMP强调的是“适合与不适合”而不是“可以与不可以”，所以从这个角度来说，不到万不得已，绝对不会鼓励最终灭菌产品和非最终灭菌产品的共线生产。
Q：抗肿瘤药品和抗肿瘤辅助药品是否可以共线生产（抗肿瘤药品是具有细胞毒性的）
A：具有细胞毒性的抗肿瘤药品是明确要求由专用设备生产的。使用清洁验证数据来证明可以将抗肿瘤药品清洁干净，不会对下一个产品造成污染是一个比较理想的状态，对于细胞毒性的抗肿瘤药物来说，它的致毒风险很大。如果是新建工厂，我们坚决不鼓励细胞毒性的抗肿瘤药品和其他药品共线生产。
另外需要注意，并不是所有问题都可通过验证数据来证明风险是不存在的，这是一个误区，并不是所有的硬件缺陷都可以通过软件来弥补，我们需要对风险进行全面的评估，而不是只依靠验证的数据。
培养基模拟灌装
Q：我们公司申报的注射剂产品，单一品种就有多个规格，在做培养基模拟灌装时，应该如何设计实验，是否要求每个规格都进行培养基模拟灌装实验，还是只需找出具有代表性的规格就可以？
A：需要考虑小瓶的规格和尺寸，比如瓶口大小、瓶身高低是否一样。如果这些参数不一样，那么在无菌灌装时暴露的风险是不一样的，这些不同的规格需要都进行验证。如果仅仅是因为高度或者瓶口大小不一样，那么可以通过风险评估选择风险比较大的条件进行培养基模拟灌装实验，比如：灌装速度最慢（暴露时间比较长）、瓶口最大（暴露面积比较大）、瓶子最小（灌装速度快，产生液滴、微粒比较多）等。
变更控制
Q：如果在无菌过滤工序中，变更了除菌过滤器的供应商，但是过滤器的材质不变，是否需要做溶出物和相容性的验证？
A：需要进行溶出物和相容性的验证，因为变更了过滤器的供应商，生产过滤器的工艺、使用的原材料、溶剂、助剂等都有可能发生了变化，这些变化是我们不能控制的，所以还是需要进行溶出物和相容性的验证的。
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