[原料药] 关于合成和研发的一些思考

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feitian 发表于 2014-8-10 20:50:23 | 只看该作者回帖奖励

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本帖最早于2005左右年发表于丁香园、小木虫等论坛网站，至今已将近十年，但文中的思维和作者的高度，在今后相当长的一段时间内，仍然颇具指导意义，本人看后感慨万千，今天把它拿出来，希望更多的人能看到，对大家有所帮助……（文章比较长，节选了部分，全文见附件）

关于合成研发的思考
　　　　　　　　　　　　……………　从自发进入自觉

绪论
科研研发及产业化是关系到一个企业生死存亡的大事，不可以不慎重对待。一个项目的进行，从选题开始，历经小试、中试、试生产、正常生产、技术革新等过程，其间涉及市场调研、产品销售、生产组织、人员调配等诸多问题，调用一个企业的大部分资源，无论哪个环节疏忽都可能导致项目的停滞甚至失败，从而使企业陷入困境，因此，进行科研研发及产业化不可以不考虑周详。
对于单个项目而言，以几项来衡量：研究方向是否合适，研究观念是否正确，团队是否和谐，思维是否合理，方法是否得当，人员是否训练，操作是否标准，细节是否注意，外界力量是否恰当利用。通过对这些的衡量，可以知道一个项目的成败。
　　合成研发是一项系统性、逻辑性很强的实践活动，真正的合成高手，是造势的高手，他能够造成一种态势，使内行觉得他必定可以得到想要的结果，而得到这个结果只是一个时间上的问题，这种对他的信心不仅仅来源于他有多少理论知识，具有多少经验，是否已经是他研发的这个领域的专家，而更主要的是来源于他的研究过程、所采取的措施是否合理。正如孙子兵法所说的，古之所谓善战者，胜于易胜者也。故善战者之胜也，无智名，无勇功，故其战胜不忒。不忒者，其所措必胜，胜已败者也。
自觉与自发
家庭主妇做了一辈子的饭，在做菜上所花费的时间并不比高明的厨师少，但没有因此而可成为顶级厨师的，因为她们学做饭菜都是自发行为；骑自行车也一样，我们很多人都以它作为交通工具，但是我们学会自行车也都是自发的行为，真正可以称作会骑自行车的有多少人呢，有几个人因此而受过正规训练呢？当我们刚刚可以骑着自行车在马路上行走的时候，我们称之为会骑自行车了，而骑了几十年的自行车后，我们仍旧称之为会骑自行车，而当运动员以之作为运动项目刻苦训练十几年，在我们的概念中，仍旧会称之为会骑自行车，但是，期间的水平的差异岂可同日而语。科研的训练实际上也一样，回顾我们的科研生涯，发现不论是在哪儿，目前为止国内的科研素质多数还是依靠自己的揣摩与环境的影响自发形成的，零星的训练是有的，但是系统的训练至今没有见过，但是如果要问研究人员，没有人会承认自己不会做科研，因此，同样的会做科研的概念，水平的差异却不是一点半点。很奇怪的是，我们很少有地方会象训练自行车运动员一样科学地进行科研素质的训练。所以很多人都会认为可以找到一个好的导师或在一个好的氛围中工作是极其重要的。
　　调查显示，大多数科研人员认为做好研发的最主要的因素为：1、查阅资料的能力，2、实验过程中应变的能力，但在研发的学习过程中，对这两项重要素质具体系统研究和训练过的又有几位呢？学校所上的那几堂文献检索课在真正的科研中如果不能经过系统地实战训练又能够起多少的作用呢。就和“知己知彼”的战争原则几乎所有人都知道，但是能够运用自如以至百战百胜的又能有几人呢。
选题是战略问题
在战争中，战略上可言必胜的应该可以说不少，在战术上可说必胜的就非常少了，而在战斗中可以百战百胜的，肯定没有，但从战斗或战术的失利转化为战略的胜利却是完却可能的，这就存在一个概率问题；就和买彩票一样，概率在那摆着，只要你持续不断地买，不论你能中多大的奖，最终的结果肯定是输的。做研发也是一样，在单个项目上谈每项目必胜是不现实的，可以研发出来，但是可能会比别人慢，但是，在一个长远的发展中在这个行业中的必胜却是完全可能的。在这就涉及到一个选题的问题，我想这个问题应该是困扰我们大多数科研人员的最主要的问题之一。也是我们的大学教育中所存在的最大的问题之一。
　　方向性的问题是最大的问题，作为研发人员，我觉得最主要的任务不是在操作，也不是设计路线，而是在选题，题目要是选得好，可以使自己立于不败之地，可以达到事半功倍的效果，不论是在企业还是在工厂，都是一样的，选择一个可以长期从事的题目并坚持做下去，通过这个题目向外逐渐衍生到整个行业，我想是最稳妥也最理想的方式，我曾经听到过不只一个老教授叹息自己的选择，说他自己年轻的时候最可惜的就是没有在一个领域深入地做下去，今天做做这个，明天做做那个，结果最后在哪个领域也不是很有权威，其实从我们的角度来看那些老教授混得已经是很不错了，但是他们仍旧觉得他们的地位和他们的实际水平是有比较大的差异的，而造成这种差异的最主要的原因就是选题问题。其实在这个方面也很容易用常理来理解，在一个项目上做了一阵后，就会对这个行业有一定的了解，随着做出一些成绩，会逐渐形成一定的影响力，而这时如果不是寻思如何去进一步扩大自己的影响力，然后以获取更多的机会，而去跟风进入其他领域，必然又是一个重新开始的过程，一个别人重新认识你的过程，当这种现象重复几次后，自然，时间也就不多了，毕竟在这个世界上，天才是少数。现在企业的多样化经营战略也容易犯同样的问题。因此，我是主张将研发人员应把研发当成一个系统的过程来考虑，研发不仅仅是研发本身，而是需要考虑与研发相关的任何可以促进发展的因素。因此，研发人员不应该仅仅是在实验室内闭门造车，而是应该与在这个行业的人员（包括贸易、生产、研发人员等）建立起联系，如有可能进一步走出国门，然后从各种行业信息中寻求可以供选题的机会，我想，有时候，对你来说很可能仅仅是一小步，就会产生非常巨大的效果，因为，在这个行业中，你成为了最前沿的人，你所看到的机会要远超过没有这方面积累的研究人员，别人要出同样成果，还需要走很长一段路。
　　因此我建议现在还在学习期间的学生，如果有时间的话，不要只关注你的化合物的合成，去了解它的背景，它的作用，它的发展方向，谁对它感兴趣，与这个行业的人员建立起联系，扩大自己在这个领域的知名度，这样从这个领域中，你可以寻找到很多的机会。这样，你的研究才不至于仅仅是为了应付学位，而会成为你安身立命的手段。
　　选题问题一直是我所最看重的，是战略层面的问题，根据自己的实际情况选题无论对企业还是对研发机构都是最首要最慎重考虑的，因为方向对了，成绩只是时间问题，如果方向错了，不论多么努力，多么有能力，也会一事无成。
研发结论不是检测出来的，而是设计和实验出来的
研发结论不是检测出来的，而是设计和实验出来的。因此想要得到好的实验结果，必须以预测为主，在整个实验过程中建立起分析体系，实行规律研究，运用逻辑性的方法，以确保得到所需结论。在这我借用了GMP的概念。
研发包括两个部分，一个是路线一个是工艺，流程正确，则结果必定正确。有一个研究人员曾经问我，“你帮我看看我的实验是怎么回事，前几个月反应还好好的，一天就能完成，这几个月我没做这实验，结果现在做，反应三天仍旧有原料没反应完，工艺条件是完全一样的，重复了几次都是这样。”我说，你把实验条件跟我说一下，当他说到是室温反应时，我明白了，很可能是温度的问题。我说，“你把现在反应温度升到当时的室温看看现象。”结果，问题解决了。这个问题，对于有一定经验的合成人员来说，可能并不是很困难的，不过，不管合成人员的经验如何，如何通过逻辑性的方法，使问题能够必然快速地被找出，或者如果不是温度的原因，又可以采取哪些措施，使问题必定可以得以发现并解决，却是我所感兴趣的，关于这方面的探讨，我会在后面的篇幅中做一些更详细的介绍。
最近有个合成人员问我，“我后处理得到一堆粘忽忽的东西，怎么办呢？”我说，“你如果不能发现原因，那么你的实验流程肯定有问题，你在反应过程中进行监控了吗？”“没有。”“后处理前检测了吗？”“没有。”“那么你不知道原因是在反应还是在后处理是吗？”“对。”“下次你打算怎么做？”“我想是实验问题，可能收率不高这样吧，我想调调实验条件。”“你有把握吗？”“没有，我看别人有一个类似反应用另外一个条件，效果不错，我想用那条件试一下。”“你这样只是撞大运，效率太低，做出好的结果是偶然的，而得不出好结果是必然的，你的流程有问题，你看这样行不行，下次做的时候，首先，你最好进行实验监控，这样，一旦实验结果不好，立即停了它，免得浪费时间，然后，在后处理前留个样，即使不留样，也要做一个检测，然后将反应物分成几份，分别用几种方法做后处理，再检测结果，这样的话，你一天的工作成效相当于别人一个星期的工作。而且每一步你都会看得很清楚，我想就不会出现找不到原因的事情吧。”
其实，我觉得实验并不需要那么多的理论指导，很多人的问题往往还是出现在实验本身，理论的缺乏实际上可以用设计实验来弥补。只要实验的流程正确，发现问题并得到好的结果并不是非常困难的事情。
规律与收率
在研发中一个很重要的指导性的观念是我们究竟应该研究规律还是应该研究收率，哪一种是高效率的研究方式？或许有些研发人员会回答，当然是研究规律了，可是，当我看到他们做实验的时候，我发现，实际上他们是在研究收率。
　一般研发人员的研发过程，在资料准备齐全并设计实验方案后，开始进行实验，很多的合成人员依照实验方案或文献把实验仪器支起来、物料按照规定加入并开始运行后，就进入了漫长的等待期，或者看书，或者聊天等，直到按照文献或设计反应完毕，然后开始进行检测，然后再进行下一次实验，变化一下条件，得到另一个结论，然后他可能会比较这些结论，得出一些规律，整个流程就是这样，在检测之前，他们并不知道实验的结果究竟会怎么样，现象与GMP一样，所以我说他们的结论是检测出来的。因此，在检测之后，如果结论与所想象的不太符合，他们就会比较迷惘，不知道是操作问题还是原料问题还是反应问题还是其他什么问题，反应过程中的问题又有很多，再做一次并得到结果的时间通常要几个小时，所以为了寻找原因，根据以前一些经验的臆测就开始了，依照这个程序的话，我想对于他们要寻找出原因将是一个很痛苦而漫长的过程，每一次反应与处理时间又是那么长。而很常见的一种情况就是某一次偶然反应情况很好，但是随后几个月却怎么也重复不出来，后来不知为什么又可以了，但是无因因素的存在通常对以后的中试和大生产埋下了隐患。这样这也是为什么很多人都认为做化学实验的时候理论很重要的原因吧。
　　研究收率的痛苦往往会在中试和大生产中得到充分的体验，因为他们的效率注定在比较短的时间内不能够将问题研究透彻，所获得的通常是小试工艺的最佳条件，但是中试放大因为设备等原因往往工艺条件会有所变动，而在放大的过程中如果稍出些麻烦，一下又很难找出原因，往往不敢继续下去，我看到很多中试都是因为这种原因而被迫放弃。其实他们离成功已经很近了，只是可惜，中试大生产毕竟不象小试，可以做一些效率低的研究，中试或试生产每一锅料下去通常几万几十万，如果没有必胜的把握，谁也不愿冒这险。我所做的第一个上大生产的项目是给一家完全没有化工经验的厂家上的，中试20天，试生产一个星期左右就完成了，现在想来过程有些粗糙，不过之所以没有什么大问题出现，和当时研究规律的观念指导是很有关系的吧（当然也不排除有一些其他因素在里面）。
　　研发绝对不是一项单纯的体力劳动，而是一项***度的脑力劳动，可惜现在很多研发人员还没有意识到这一点，因为多数的研发习惯是自发形成的。
设计实验来验证假设是一个很重要的方法，很多时候找不出原因，是因为很多研发人员，将假设仅仅停留在假设上，而没有想到设计一些实验去验证，没有验证的假设永远只是假设。对待理论的态度也是一样的，未经验证的理论可以指导实验，但是，在脑袋中一定要有一个概念，这是未经验证的，这样，一旦出现异常，立即就可以反应过来。
证伪还是证真
因此我想到对待理论的态度究竟是证伪还是证真，哪一种更有效率，更有效果呢？我认为科学研究的办法一般是证伪而不是证真，即假定所得出的结论是不正确的，然后依据这个观点来进行实验证实。证伪的好处在于怀疑，因为无论所得的何种结论，它们都有建立的基础，既然如此，基础的局限性导致得出的结论也一定具有局限性，如果假定判断是错误的的话，就会不断设计各种实验来验证这种错误存在的可能性，这样就可以不断以严谨的方式来拓宽这个结论的应用范围，而由于整个认知系统是开放的，一旦存在异常，就可以很快做出反应，所以对于由不完全归纳法所得出的结论具有很强的实用性；而如果采用证真的手段，当假定判断为真，设计几个实验验证后，就会出现认为结论理所当然为真的情况，并从心里接受然后默认它，而行事准则也会不自觉地依此而行，当有异常出现时就会出现不自觉地抵制现象，从而丧失机会。历史上科学发展的很多事例都表明了这样一个道理，以至于有人认为要想改变一个观念，除非换一代人（量子力学等）。因此，从合理性的角度而言，证伪比证真更有利于科学的发展。
　　理论的缺乏实际上可以用设计实验来弥补，比如我们都知道温度升高，反应速度加快，但是有一个人不知道这条，他只知道温度是一个影响因素，只知道设计实验，那么他怎么办呢，他只需设计两个实验，分别在高温和低温下试一下，然后看看反应情况就可以了，而且他所获取的信息，如副反应的情况等，比书上的理论要大多了。这些方法在一些自己不熟悉的领域又时间紧迫的情况下尤其实用。这也是我所说的研发是***度的脑力劳动的原因之一，因为只有通过设计实验，才可以真正体现和验证真实的规律。
关注流程
做通一个反应要强于泛泛做十个反应。我一直认为，研发过程中流程的考虑是最重要的，重视流程而不是重视结果，这实际上是战略考虑和战术考虑的区别。因为无论做什么化合物的研发，这些都是需要的，就和体育中的基本功一样，只要将这些训练好了，做其他反应就可以如鱼得水。比如以单个反应为例，反应中涉及的内容相当多，主要方面我想就有：
1、物理化学，主要是化学热力学和化学动力学，
2、有机化学，主要研究骨架的构建和官能团的转化，
3、化学工程，主要研究三传一反（即传热、传质、传递，反应器）
4、分析化学，主要为其它三种学科作强有力的支持
　　如何寻找与我们所研究的这个反应相关的这些方面的内容，这就是一个关系到资料查阅的比较重要的过程，直接影响到反应的进度和深度，因此将这个过程分析清楚并不断训练这方面技能，我想要比单纯泛泛去读一些书籍，记忆一些机理要有用多了吧。
其次需要了解一些文字背后的含义，并理解每一个学科的应用范围，有机化学知识主要用于路径设计与合成参考，而其他三个方面在工艺优化方面是非常常用的。研发在考虑问题方面是经历由简到繁再由繁到简的过程的，就以加料方式来说吧：原料A加入原料B中所包含的需有所考虑的信息我初步想了一下，需要考虑的有：
1、　各个原料的纯度
2、　加料方式，包括正加、反加、并加、滴加、一次加入等方面
3、　加料温度
4、　检测项目和检测点的设立
5、　是否需要使用反应溶剂进行溶解稀释加料，如使用选用什么溶剂合适
6、　物质量的配比
7、　加料器型式
8、　反应器型式
9、　加料时状态，如是否搅拌等
然后应从这些方面进行本质的研究，如因加料方式不同可能会有浓度（这很容易理解）、溶剂（B加入A中是以A为溶剂，反之亦然，如果有其他溶剂还需另行考虑）、反应本身特性（如双官能团等可能产物就会不一样）、热效应（如剧烈放热反应如何加料好）、反应是否可以平稳（是否放出气体）等方面所造成的影响，这些影响会产生什么样的后果，而这些后果又可以如何利用等，如在加料时有比较强热效应，就需要考虑滴加的形式，这样反应平稳，不致局部过热，然后就要考虑到其他的可以消除热效应的方式，如反应器型式、搅拌方式和转速等。这些问题如果考虑不周密，在中试和大生产中就很容易出问题，如热效应问题，气体排放问题等，在扩大过程中我所听到的就不是一次两次出现过事故。
细节决定成败
细节往往决定成败，有一次我接手另一个研究人员做了一个多月没做好的项目，指导他继续做，他的反应收率一直做不好，我在看了些文献并看了他的反应状况后，告诉他，加大加热，提高搅拌转速，结果收率一下提高近十个百分点，其实道理很简单，文献所提供的温度是溶剂沸点温度约接近200度，反应是液固多相反应，所以此反应进行有一定困难，当时他严格控制反应温度，回流太小，再加上搅拌慢，反应状况不好是很自然的。其实我觉得对于他而言，要找出问题的原因也不是很复杂，如果他能够使用仪器跟踪反应的话，很快可以知道是反应速度问题，然后看哪些因素可以解决这个问题就可以了，不过因为当时这个化合物是一个比较新的化合物，文献介绍很少，分析方法需自己建立，而且这化合物在各种溶剂中溶解度都不是很好，研究分析条件很麻烦，再加上他也不是很重视分析，所以吃苦头是必然的，我发现，很多时候研发遇到困难主要是源于思想和行动的惰性，试想想，依照文献坐着等结果比忙着研究检测方法要舒服多了。而细节考虑不周问题，归根结底是流程不合理的问题。
设计实验
化学归根结底还是一门实验科学，因此，机理也好，假说也好，理论也好，没有实验的支撑，那什么都不是。在网上常可以看到机理的题目，有很多高手，画起来头头是道，让人一看很有道理，不过问题在于，他们的机理大多是在实验现象出来以后的一种解释，而更为重要的是，很多人仅仅停留在解释上，化学是一门严谨的科学，每一种解释或假说如果没有证据，就只能作为一个记忆的工具而已，而且单个证据也不是很充足。因此，我认为更为重要的一个过程是如何设计实验去验证这种假设，如果验证后，再如何设计实验去验证这个假说的适用范围，实际上，如果看多了高水平的文章，就会发现，他们有一个共同的特点，就是结构都是很严谨的，每一个说法都是有充足的证据的，甚至有时让人觉得似乎多此一举，但是科研只有这样，才可以维持正确的研究方向，才能做出高水平的东西。很多文章并不需要很高的实验水平，但是通常可以发在JACS，JOC上，就是在一些细节的处理上不一样啊。研发也一样，你只有有别人所忽视的东西，才可以保持技术的先进性。
研发中所涉及的对各种因素的考虑也是同样的道理，除非有充足的证据，否则就不能够想当然。实验很多时候就是一层窗户纸，但是如果没有合适的方法，连窗户都找不到，怎么可能去捅破这层窗户纸呢。有一个研发人员做一个简单的铁粉还原的反应，做了很久也没做好，他变化了很多条件，温度，溶剂等等，但是最终还是没有找出原因，当时我建议他说：“是不是你的铁粉有问题啊。”“我想过铁粉的问题，不过我们一般都在一家试剂商店买东西，只有这种铁粉，上其他地方买麻烦，不过看来要试一下了。”“你不妨这样做，找一个有你还原的官能团的普通化合物，以标准的方法用你的铁粉还原一下看看结果就可以了，这样你就可以确认铁粉究竟有没有问题，免得下次换了铁粉万一有问题还是找不出原因。”后来发现果然是铁粉影响反应。呵呵，如果上论坛搜索一下，会发现相当多的同类的因原料或催化剂、溶剂等造成或研发不成功或生产出问题的事件，而这些事件之所以让这些研究者印象深刻，是因为吃了苦头、耽误了时间的，而且，如果没有正确的方法，几乎可以肯定，同样的问题在一部分研究人员身上还会出现。
因此，我考虑：1、反应中的所有影响因素是可以考虑全的。2、逐个了解这些因素的影响是可能的。这两点是合成逻辑性可能性存在的基础。所以，我认为合成高手，是造势的高手，他能够运用设计实验，了解各种影响因素，同时运用一些辅助的措施，从而造成一种态势，使内行觉得他必定可以得到想要的结论，只是一个时间上的问题，这便是合成研发的逻辑性。
我觉得这个观念的意义不在观念本身，而在于完成了一个可以不断积累的可持续发展的架构，余下的工作只是向里面添加内容，依靠这样的方式，我想，在合成研发上应该会有所突破吧。
文献阅读
合成研发是否成功的因素有很多，对这些因素进行仔细分析是必要也是必需的，下面需要讨论的一点就是关于文献阅读，我认为文献的好坏对于个人而言需要三个方面来评论，一是文献本身的内容，二是阅读者的基础与素质，三是阅读者阅读的心态，只有三个方面综合考虑，才可以看出一篇文章对于读者的作用。
　　毫无疑问，文献本身的内容的精辟是很重要的，但是在很多时候却并不是决定性的因素，这些与阅读者本身的素质和阅读者的心态有很大的关系，比如歌剧无疑是一种很高雅的艺术，但是你要让我去听歌剧，至少在现在，我宁愿是睡觉，呵呵，因为我没有受过这方面的教育，本身素质达不到要求，就象给一个老农大谈化工研发，别人只会觉得你有毛病。即使知识与素质达到了，阅读者的心态也决定了这篇文献对他的影响，很可能文献的作者单位让阅读者感到不会有什么水平，或者文中出现了阅读者很反感的一些观点或字眼，由此而将这种反感普遍化，进而在心中建立一个壁垒，不自觉出现以批判的心态来对待文献，这些都有可能造成对文献看法的不同。因此，阅读实际上应该是一个相互作用的结果，这也是为什么同样一篇文献，在不同的时期进行阅读的感觉是不一样的，不同的人阅读收获也是不一样的。而对阅读的这种状况的自觉认识，将有助于我们更好地了解一些事情（如一些被认为聪明的人是如何变聪明的）。
　　那么怎么样阅读更有效率呢，我认为对阅读者而言，阅读应该具有主动性的活动，阅读的目的是为了将所阅读的知识纳入自己的知识结构，只有这样才可以逐渐发展。极力去记住所阅读的内容一般而言是吃力不讨好的事情，因为在现在信息社会所接触的信息的庞大使你无法也没有必要大量地去记住这么多信息，因此，如何建立一个通用的体系容纳这些信息，并使所接触的信息成为自己体系中的一部分就显得非常重要了。实际上在上面的探讨中我也是试图建立一个这样的体系，而在阅读中我认为关键一点是要去找寻它们之间的联系点，不论信息之间的表面差异有多大，只要找到了联系之处，就可以将自己所看到的信息可以有机地结合在自己的知识体系中去并得以自如地运用。实际上很多时候在解决问题上要自觉不自觉地运用这样的方法，而几乎所有的科学都最终要走到哲学上去，这也是为什么在这讨论的很多问题有一些哲学的味道的原因，因为只要你有一种想找到一个普遍的解决问题的方法，最终必定要走向哲学。
　　由此而引申出的一个关键问题就是如何去听一些大师的讲座或阅读他们的文章。我说过合成研发是一项系统性、逻辑性很强的实践活动，真正的合成高手，是造势的高手，他能够造成一种态势，使内行觉得他必定可以得到想要的结论，只是一个时间上的问题，这些状况不仅仅来源于他有多少理论知识，具有多少经验，是否已经是他研发的这个领域的专家，而更主要的是来源于他的研究过程、所采取的措施是否合理。正如孙子兵法所说的，古之所谓善战者，胜于易胜者也。故善战者之胜也，无智名，无勇功，故其战胜不忒。不忒者，其所措必胜，胜已败者也。如果从工艺的改进的角度而言，或许前面所说的一些措施会有一些用处，但是如果从选题或其他的角度而言，这种逻辑性并不是那么的明显，而所谓的造势，就是要力图从各个方面均造成必胜之态势，我所希望达到的目标是，我们都可以清楚地看到怎么样走可以达到这种态势。因此，解读这些大师并将建立起我们与大师之间体系的联系点，了解真正的差距所在而不是被表面现象所迷惑，将其精华为我所用，将成为我们下一步讨论的重点。