【技术交流】FDA公布浙江九洲药业有限公司警告信

FDA公布浙江九洲药业有限公司警告信

FDA近期在网上发布了浙江九洲药业有限公司的警告信。该公司于2013年10月21-24接受FDA检查，FDA于3月份发布对该公司的进口禁令（IMPORT ALART）。在本警告信中，FDA说明了检查期间发现的重大缺陷，及其回复的不足，和对其整改的要求。

以下是该警告信中关于重大违规行为的摘要翻译，仅供参考。英文警告信原文见FDA官网，直接链接如下：http://www.fda.gov/ICECI/Enforce ... /2014/ucm406835.htm

CGMP违规

浙江中贝九洲进出口有限公司（FEI号3010365339）

1. 未能实施有效的质量管理体系，未能将所有从原料药生产商处收到的质量和法规信息转达给客户。

你们的贸易公司，以下简称为中贝，从外部供应商处采购了原料药，未经质量部门审核即重新贴标。原始供应商提供的原始检验报告书中的信息被誊写到以浙江九洲药业有限公司为抬头的新检验报告书上，在新的报告书上没有体现原始生产商和原始分析化验室的信息。另外，包装桶上被加贴了标示为浙江九洲药业有限公司的新标签。该操作已从根本上掩盖了这些原料药的供应链信息。

中贝并没有重新贴标的质量体系。还有，我们注意到至少有一例中，一批发往美国的加巴喷丁的复验期（原生产商的COA中给定为2013年11月）被改成了有效期，而且新COA上的有效期比原复验期推迟了11个月（2014年10月）。

在你们的回复中，你公司声明按中国法律，中贝是一个独立的法人实体。但是，FDA认为该实体是在你们控制之下。在检查期间，你们员工声明中贝是浙江九洲药业有限公司的集团内，所提供的组织机构图显示中贝管理层向你（CEO）汇报。中贝人员的工作在同一个办公区域内。还有，从中贝发运的原料药随货有一封信函，声明浙江中贝和浙江九洲药业有限公司同属一个集团。即使没有这些紧密的关系，无论如何也是你们管理层允许了中贝集团继续在你公司的质量体系以外进行不合规运作。

在对本警告信的回复中，需要提供你们建议在中贝拟实施的质量体系详细信息，要描述运作流程，提交例子证明如何维护现有分销原料药的可追溯性，如何保证提交给客户的资料中包括准确的生产商和分析化验室信息。另外，要提交你们对上述批次加巴喷丁的有效期的给定理由。如果你们的资料不能支持上述操作或其它类似的延期，要描述对有问题批次准备采取的措施。

浙江九洲药业有限公司（FEI号 3003744377）

2 质量部门在原料药批次销售前未能审核批生产记录

我们的检查官发现你公司将未完成批记录审核的批次发运了。尽管你公司有程序要求在产品旅行销售前应审核批记录，还是发现有好几次你们质量部门在产品放行前即批准发货。你公司的几个员工很清楚这种情况，但都没有采取措施去防止其发生。

在检查期间，你公司的员工进行了内部审核，发现质量部门还在放行前销售了另外三个批次。不管怎样，鉴于你们如此差的文件记录现状（详细描述见以下3#缺陷），我们还是担心你们的内部审核可能并未能发现所有未经审核批记录即发运的产品。我们提醒你们，质量部门对批记录的批准应不仅仅是作为一个纸面上的文章，也应该包括对该批次生产期间所有发生的偏差和非预期结果进行彻底的审核。

质量部门对批记录的审核在CGMP里是一个非常清楚的要求。相关管理人员应保证质量部门履行其职责。在对本警告信的回复中，请提交一份完整的实施清单，描述所有防止这些情况重复发生的措施，描述在将来能保证你们内审程序可以发现和纠正类似事件改进情况。

3. 未能在生产操作发生时及时记录

检查官在查看某设备的使用、清洁和维保日志时，发现检查之前那天的记录没有写。你们操作人员说那行留为空白是为了给上一班次补上他们做的清洁操作。在检查期间，我们检查官发现你们的生产记录中也有类似的数据缺失或数据填写滞后的现象。这种操作不符合CGMP要求。操作人员被告知公司没有体系用来报告这种记录中的滞后情况，这种记录失误是不需要进行偏差调查的，也不需要通知质量部门。

在检查期间，你们质量部门的一名员工还给检查官出示了一份批记录，其中有他的签名，他说他已经对该批记录进行了审核。该员工后来承认，他伪造了该CGMP记录，并说事实上他并没有进行审核，完全不顾其实他已经在该批记录上作为QA审核员签字并已放行了该批产品。上述这种数据做假和记录保存缺陷使得我们非常怀疑你们公司记录的有效性。

在回复本警告信时，要提交一份对人员的数据做假行为的全面调查。另外，要提交你们公司如何记录所实施的操作时管理数据输入的时间的流程，并说明你们如何保证这些遵守这些程序。特别要提交你们公司避免数据作假和/或人员做假的情况发生所要采取的纠正措施。

4. 未能对设备进行充分的维保，使其处于适合其既定的原料药生产用途的状态

我们的检查官在这次检查中注意到纯化水系统有一个地方有泄漏，值得注意的是前一次检查中也是这套纯化水系统被发现有类似的问题。你们对上次检查的回复中所描述的预防措施其实并未足以让你们的员工发现和修补纯化水系统的泄漏，因此，我们很质疑现有的措施是否有效。在对本警告信的回复中，请说明为什么原来的措施没起作用，已采取了什么新的措施，为什么新的措施会起作用。

这次检查中还发现其它生产设备也处于需要修理的状态，因此在将来的检查中，我们会更详细地审核你们修订过的预防性维保计划。

在对本警告信的回复中，要提交一份综合的整改行动计划，说明你公司保证数据完整性的方式。我们强烈推荐你们聘请一位对数据完整性问题具有较好经验的第三方审计员，让他帮助你们评估你们的整体GMP符合性。

在本次检查中，你们质量部门的员工说该部门的工作量对于现在的人员数量来说太大了。我们发现的这些重大问题显示你们质量部门无法完全履行其职责。例如，在检查期间，你们的运营主管告诉我们检查官说你们的质量部门还没有时间对那个月生产的所有产品进行审核。你有责任保证给质量部门提供充分适当的资源，使他们能完成自己的工作。

错误标识违规

你们公司除了违反CGMP外，还向美国发运了错误标识的原料药。如上所述，根据我们的检查情况，你公司制作了加巴喷丁的检验报告书（COA），用的是你们公司的抬头，说该产品是你们公司（浙江九洲药业有限公司）生产的，但实际上并不是这样的。该加巴喷丁是由某公司生产的，该生产商出具的COA并不支持你们公司出具的COA上所给出的有效期。

更有甚者，你公司对加巴喷丁重新贴了标签，标签上还有你们浙江九洲药业有限公司的正式盖章，表示该产品是由你们公司生产，而不是某公司。根据发现的问题，我们认为该原料药加巴喷丁符合联邦法案[21 U.S.C. 352(a)]可第502(a)条对标签错误的定义，这种情况下，标识行为属于做假或故意误导。也请参见21 CFR 201.1（h）(2)。

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谢谢分享，好资料

随便看看哈

我们这里也有个九州药业

唉，我们的企业总是随意性太强，并在内部称之为灵活。