山东省药品审评共性问题百问百答药品上市后变更篇（1-6）

【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答药品上市后变更篇（一）

发布日期：2021-07-28 12:18 信息来源：山东省食品药品审评查验中心

特 别 声 明：关于药品上市后变更相关问答主要基于对目前现行的政策法规和指导原则等的理解和工作实践，以及相关培训问答等，供持有人研究申报参考。

1、备案申请表填报需要注意哪些问题？

答：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。2）第5项申请事项分类：根据已发布的变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更有效期或包装材料为例：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订；本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报的一致。

2、省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局有关药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。持有人应当充分发挥主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。

3、化学药品部分微小变更是否仅对变更后1批样品进行检验即可，无需进行工艺验证？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将变更分为微小、中等、重大，虽然是基于变更对产品的影响，但不同品种千差万别，不能一概而论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应充分发挥主体责任，根据具体情况具体分析。

4、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应根据产品的特点及变更复杂程度等情况进行综合确定。若产品属于高风险或变更情形较复杂，则至少需进行3批工艺验证，相应地需提供验证3批样品的检验报告。

5、化学药品中等变更的稳定性研究需提供几批样品的研究资料？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对中等变更后样品稳定性研究批次有较明确要求，多数变更情形要求1批，变更原料药供应商则需3批，变更制剂生产场地的第二种情况则需1～3批。可根据产品特点进行确定，但应不低于指导原则要求。指导原则对变更前样品稳定性研究批次未明确要求，企业可根据研究情况酌情提供。

6、中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

7、中等变更要求进行溶出曲线对比，溶出曲线需要几条？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质，具体可参考相关指导原则的规定。

8、变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）及出入厂检验报告等。

9、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：同品种多规格产品，若不同规格的原辅料比例基本一致，可选择某个有代表性的规格进行研究，需同时提供选择的依据；若原辅料比例不一致，可以对每个规格均进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

10、变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多种内包材，是否对每种内包材产品均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材产品。

11、变更制剂原料药供应商申请事项，制剂有关物质和含量等关键质量属性的检测方法是否需要进行方法学验证或确认？

答：若检测方法适用于变更后产品，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则建议参考相关指导原则建立新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。

12、变更制剂原料药供应商申请事项，某制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？

答：此种情况在实际中确实存在。指导原则中规定进行质量和稳定性对比的主要目的是为了评价变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性。一般应采用产品，对变更前后原料药和制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考对新产品的要求进行研究申报。

13、某产品生产销售多年，能否根据企业自己收集的不良反应情况等信息，通过备案对说明书相关项目进行修订？

答：不能。该事项属于重大变更。

14、原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？

答：不能，该事项属于重大变更。仅根据已在我国上市的原研（或参比制剂）最新版说明书修订安全性信息属于中等变更。

15、某产品的包装标签，修改（包括增加或删除）商标，是否需要备案？

答：不需要。

16、对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报CDE的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不可以。省局备案目前无法查阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

17、某化学药品有多种包材，或者多个规格；延长有效期，是否每种包材、每个规格均进行研究？

答：同品种多包材产品，需每种包材均进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，应在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。同品种多规格产品，可以每个规格均进行研究，也可以参考稳定性研究指导原则进行多规格的稳定性研究设计。

18、某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？

答：不需要。化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求均明确规定，提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，所以产品变更有效期，同时包括了对说明书和包装标签的修订，故无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订。

19、某化药特殊剂型制剂，通过总混增大批量，前面每料的制备工艺不变，是否可以判定为中等变更？

答：根据指导原则，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。但仅通过总混增大批量，一般认为对产品影响相对较小。

20、某化学药品的注册批件中留有作业，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，能否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？

答：不可以。注册标准的中等变更包括新增检验项目，但指导原则明确说明该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中留有作业，要求对质量标准进行完善，说明获批时产品质量控制方面尚存在不足，故该变更应报CDE。

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【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（二）

发布日期：2021-11-23 16:06 信息来源：山东省食品药品审评查验中心

                                                                              特 别 声 明

关于药品上市后变更相关问答主要基于对目前现行的政策法规和指导原则等的理解和工作实践，以及相关培训问答等，供持有人研究申报参考。

1、某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需备案。

2、某化学药品中使用辅料磷酸氢二钠十二水合物，执行标准为《中国药典》2015年版四部；该辅料在《中国药典》2020年版四部中更名为“磷酸氢二钠”，持有人是否需要对说明书（含标签）中该辅料名称的变更进行备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。《中国药典》是我国药品监管体系的重要组成部分，具有法律效力。药典收载的部分辅料的名称因药典升级会有修订，并提供了名称对照表，见《中国药典》2020年版四部Ⅸ页。故《中国药典》2015年版四部收载的上述辅料在说明书（含标签）中名称的变更属于微小变更，无需备案。

3、某药品有多个规格，现按照国家局公告要求统一修订说明书，能否多个规格一起备案？

答：若不同规格的药品使用同一说明书，可以一并申报备案。此时，《境内生产药品注册-备案表》第12项【规格】、第22项【原批准注册内容及相关信息】，应填写本次备案涉及的该品种全部规格和批准文号，说明书及标签的修订说明亦应包括所有规格；若不同规格药品使用两个及以上说明书，建议分别备案。

4、某药品的包装标签，调整大小、更换背景颜色，是否需要备案？

答：不需要。但调整或更换后的药品包装标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

5、某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更级别。

6、某化药注射剂，删除或增加工艺中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：活性炭在注射剂中主要起吸附热原、脱色、助滤等作用，不论删除或增加对药品质量影响可能较大，一般归属制剂生产工艺的重大变更。

7、某化学原料药，删除或增加重结晶过程中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。若该原料药属于该指导原则范畴，持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应归属重大变更。若因其他原因，也需具体情况具体分析：若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤，经过充分分析评估与研究验证，不影响原料药关键质量属性，可按照中等变更进行备案；若发生在最后一步反应及之后步骤，一般认为归属重大变更。若原料药不属于该指导原则范畴，应参照相关指导原则研究确定变更分类。

8、某化药制剂，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否不需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属微小变更。但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等的变更密切相关，故应评估设备变更是否触发了关联变更；若有，应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。

9、通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。

10、某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？

答：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。

其他类变更，若涉及有关物质研究的，原则上与上述要求相同。

11、某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

12、化学药品变更内包材属于中等变更的情形，是否可以在生产原批准包材的药品时，仅采用新包材包装少量样品进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

13、某化药注射剂胶塞由裸塞变更为覆膜塞，是否归属中等变更？

答：该变更涉及注射剂直接接触药品的包装材料，一般归属重大变更。

14、某车间药品为安瓿瓶包装的小容量注射液，拟增加安瓿瓶供应商，能否按照中等变更申报备案？该车间涉及多种药品、多个规格，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，故增加同材质的安瓿瓶供应商可以按照备案进行申报。由于不同品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的安瓿瓶，对药品的影响也不可能完全相同，故每个品种均需进行充分的研究验证。对于多规格药品，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

15、某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。

16、某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。

17、某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

18、某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则已有相关规定，比如《中国药典》2020 年版通则“原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

19、某原料药对致突变杂质进行了较充分的研究控制，且订入质量标准；但获批后生产的多个批次均未检出，能否通过备案删除致突变杂质检查项？

答：不可以。《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》明确规定，删除注册标准中的任何项目均属于重大变更，需向国家局提出变更注册标准的补充申请，经批准后才能实施。

20、药品在同一个生产地址内由一个生产车间变更至另一车间，是否需要申报注册事项变更？

答：需要。根据国家药监局2021年1月份发布施行的《药品上市后变更管理办法（试行）》等的规定，药品生产场地变更指生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。目前药品生产工艺信息表中药品生产场地已经具体到车间和生产线，故药品生产场地由一个生产车间变更（含增加）至另一车间，在同一车间内变更（含增加）生产线，车间（或生产线）的改建、扩建，均属于变更药品生产场地的注册事项，需要进行相应的研究并申报。

【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（三）

发布日期：2022-02-08 14:10 信息来源：山东省食品药品审评查验中心

为提高我省药品上市后变更备案研究申报质量和效率，山东省食品药品审评查验中心汇总了2021年我省药品备案审核中存在的典型问题，以实例的形式分期发布，供持有人研究申报参考。

类别	存在的典型问题及实例
备案表	1.第6项【药品通用名称】填写错误。如：某药品通用名称应为“复方**涂剂（复方**）”，但备案表中误写为“复方**涂剂”。
	2.第12项【规格】与药品注册批件不一致。如：某药品规格应为“0.5g（以*计）”，但备案表中误写为“0.5g”。
	3.第17项【原/辅料/包材来源】信息填写不完整。如：未包括申报品种所用的全部原辅包信息。
	4.第20项【备案的内容】与申请事项不一致、描述不全面或有错误。如：申请变更有效期，但未写明“说明书及包装标签作相应修订”；同时申请变更多个药品的生产场地，但填写所涉及药品的药品名称和批准文号信息时出现漏写；申请变更某药品生产工艺，但备案表中该药品所在生产线的描述与《药品生产许可证》生产线的描述不一致。
	5.第21项【提出现备案的理由】中，拟发生的变更无合理依据。如：拟增加的包装规格与该产品说明书中用法用量不符。
	6.第22项【原批准注册内容及相关信息】中批准文号信息有误。如：药品批准文号应为“国药准字H****”，但备案表中误写为“H****”。
	7.第28项【药品注册申请人】、第29项【生产企业】相关内容未按照申请人最新信息进行填写；需“法定代表人”签名处，实际签名的人员与法定代表人不一致，且未提供委托书。
	8.未上传签字盖章后的PDF格式备案表，或PDF格式备案表与备案系统里在线填报备案表数据核对码不一致。
备案表填报建议：       1.需在线填写备案表，应按备案表的填报说明逐项填写，所填写的信息应与申报品种最新批准的证明性文件信息一致。需法人签字、盖章，并将签字盖章后的PDF格式备案表上传至备案系统。    2.应参照已发布的指导原则对申请事项进行准确分类。    3.申请事项部分：第2、3项应与原（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致，其他项按照拟变更事项进行填写。    4.药品情况部分：第6项～19项、第23～27项应按照最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）等批准证明性文件及其附件进行填写。该次变更涉及的内容应一并填写。其中【处方】、【原/辅料/包材来源】等信息应准确、齐全，并关注相关原辅包在国家局药审中心网站登记状态是否为“A”；【中药材标准】，没有的可注明“无”或不填；【历次申请情况】至少应包括最近一次（再）注册以来的申请情况。    5.备案内容部分：第20项【备案的内容】为国家药监局网站直接公示的内容，需认真填写、仔细核对，要准确无误、详略得当、科学合理，并符合相关要求；第21项应填写备案真实理由；第22项应与最新批准的（再）注册批件（包括药品监督管理部门批准变更文件）一致。    6.申请人及委托研究机构部分：第28、29项应分别按照持有人和生产企业的证明性文件进行准确填写；生产企业/地址有多个的，需全部填写，并与批准证明性文件一致。    7.PDF格式备案表数据核对码应与在线填报的一致。
类别	存在的典型问题及实例
证明性文件	1.未提供有效的注册批件及该申请涉及到的补充申请批件等证明性文件。
	2.《药品生产许可证》生产地址与药品注册批件信息不一致。
	3.未提供《药品生产许可证》的副本及变更记录页。
	4.仅变更生产场地名称的备案事项，未提供生产场地未发生实际变更的证明资料。
检查检验相关信息	1.未提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表。根据申请具体情况，有的备案申请可能需要发起注册核查，故应提供药品研制情况信息表、药品生产情况信息表等。
说明书及标签	1.未提供详细的修订说明，未提供修订后说明书样稿或标签样稿。如发生变化，应提供修订后的药品说明书、标签样稿，并附详细修订说明。修订说明中应至少包括变更前后项目的具体内容，并列表对比；如未发生变化也应予以说明。
变更原料药生产工艺	1.申请变更最后一步反应步骤的柱层析过程中洗脱溶剂种类以及多个步骤的反应温度、物料配比等参数，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	2.某溶媒结晶法制备的无菌原料药，批量变更同时涉及结晶溶剂水的用量、结晶温度、干燥时间范围等参数调整，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	3.申请在成品烘干结束后增加锥磨整粒过程，但未结合设备原理等分析评估该变更是否会导致成品关键理化性质（如粒度等）发生变化，现有研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。
	4.某原料药变更生产工艺的同时变更了生产车间，但申请表【备案内容】中未体现生产场地的变更。备案内容不完整，未涵盖该次变更的全部内容。
	5.某原料药在进行原料药生产工艺备案变更的同时申请对增加起始原料供应商进行备案，但后者应归为微小变更，且未按照相关指导原则的规定提供相关研究资料。
	6.未提供变更前后的生产工艺对比，且未详细说明变更情况及变更原因，现有资料无法明确实际发生变更的内容。
	7.申请放宽部分生产过程控制的范围，申请人归为中等变更，但未提供科学合理的依据。
	8.某原料药主要生产设备发生变更，且部分设备的设计原理或材质发生变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。
	9.某原料药涉及生产工艺（含工艺参数）和生产设备变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。
	10.某原料药变更了可能对产品粒度产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的粒度对比研究资料，且未说明合理原因。
	11.某原料药变更了可能对产品晶型产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的晶型对比研究资料，且未说明合理原因。
	12.申报资料前后存在矛盾。如部分工序的工艺描述与工艺流程图或生产工艺信息表不一致。
变更制剂处方中的辅料	1.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》提供变更前后产品杂质谱的对比。
	2.某药品质量标准中收载了**杂质（非工艺杂质）、其他有关物质等，但申请人在稳定性考察中未对**杂质、其他有关物质进行考察。
	3.未提供稳定性考察相关图谱。
	4.申请变更某注射剂中辅料的技术等级和供应商，但未对变更前后辅料的微生物限度进行检查和对比。
变更制剂的生产工艺	1. 某药品变更压片设备，设备设计和工作原理与变更前一致，且未涉及其他关联变更，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为微小变更。申请人按照备案申报，但未提供充分的理由依据。
	2.某药品变更混合设备同时引起部分工艺参数调整，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为中等变更，但申请表【备案内容】未体现工艺变更的内容。
	3.未提供生产工艺信息表，或提供的生产工艺信息表不全，无法判断处方、工艺等的变更内容和变更程度。
	4.提供的变更后生产工艺参数与该药品生产工艺信息表相关信息不一致，但申请人未对该部分生产工艺参数是否发生变更进行确认。
	5.某药品申请变更生产设备，申报资料显示同时发生了生产工艺参数变更，但申请人未对其变更情况进行确认，未结合变更提供相应的工艺验证资料。
	6.某无菌分装产品，对原粉桶的处理由“原粉桶喷杀孢子剂并熏蒸”变更为“用蘸注射用水的无尘抹布清洁至无肉眼可见异物并熏蒸”，减少了对原粉桶进行“喷杀孢子剂”处理步骤，但未提供该变更相应的研究验证及风险评估资料。
	7.某无菌产品，中间体内控标准较变更前有所放宽，但申请人未对该变更进行变更类别确认。
	8.提供的工艺验证资料显示，实际成品率与工艺验证方案中规定的成品率差别较大且超出其规定范围，未提供偏差分析，未对验证结果是否符合验证方案的要求等进行说明和评价。
	9.某除菌过滤工艺的无菌产品，涉及到除菌过滤器的供应商变更，但未提供除菌过滤系统验证资料。
	10.某产品为无菌生产工艺的无菌产品，涉及到分装前暂存罐的变更，但未提供培养基模拟灌装验证资料。
	11.未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供变更后产品批生产记录或提供的批生产记录内容不全。
	12.在进行变更前后样品质量对比时，采用其他公司的产品而未按规定使用变更前样品进行对比，且未提供理由和依据。
	13.未提供变更前后样品的杂质谱对比研究资料。
	14.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，且发生了生产工艺变更，但未提供变更前后样品溶出曲线对比资料。
	15.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请人进行了变更后样品与参比制剂溶出曲线的对比，但仅在0.1N盐酸溶液中溶出曲线相似，在其他三种介质中溶出曲线差异较大。申请人未对研究结果进行说明，也未提供对比研究结论。
	16.稳定性考察指标不全面。如未考察颗粒剂的溶化性；未考察聚合物等。
	17.某药品内包材为半透性包装材料，但申请人未按照《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的稳定性试验条件进行稳定性考察。
	18.在对变更前后样品进行稳定性对比研究时，变更前样品仅提供了总杂数据，未提供单杂的对比研究。
	19.某药品变更生产工艺，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，申报时应提供不少于3个月的稳定性试验资料，但申请人仅提供了1个月加速稳定性试验资料。
	20.变更前后长期稳定性试验条件不一致。如变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。
	21.稳定性对比用样品的信息不明确。如未提供研究用样品的批号、生产日期、批量等信息。

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【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（四）

发布日期：2022-02-15 11:11 信息来源：山东省食品药品审评查验中心

为提高我省药品上市后变更备案研究申报质量和效率，山东省食品药品审评查验中心汇总了2021年我省药品备案审核中存在的典型问题，以实例的形式分期发布，供持有人研究申报参考。

类别	存在的典型问题及实例
变更制剂所用原料药的供应商	1.未提供新增原料药供应商的相关证明性材料。如药品生产许可证、（再）注册批件或登记信息、出入厂检验报告等。
	2.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），两种标准收载的项目、检测方法和限度等差异较大。申请人仅根据中国药典标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生的影响进行评估分析。
	3.原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），注册标准（如项目、限度等）明显高于药典标准，但申请人仅按照中国药典标准对新增供应商原料药进行入厂检验，检验项目不能涵盖其执行标准的全部内容。
	4.某原料药质量标准中无有关物质检查项，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法，并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究。
	5.申请人未对新旧供应商原料药的关键理化性质（如晶型、粒度等）进行对比研究，且未提供相应的理由及依据。
	6.某原料药质量标准中收载杂质*，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因。
	7.新增供应商原料药生产的制剂出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。
	8.某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”，但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，不符合《中国药典》2020年版二部凡例的规定。
	9.新增供应商原料药内控标准中规定水分的限度为≤1.0%，但该原料药水分的检测结果为2.27%，不符合其内控标准的要求。
	10.拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”。
	11.某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。
	12.某药品有关物质检查方法为申请人新建立的方法，但未按照相关要求提供方法学验证资料。
	13.某药品为过评品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更。
	14.某药品为过评品种，申请人对新旧供应商原料药生产的制剂进行了溶出曲线对比研究，但未计算f2因子（或计算不正确），无法判断新旧供应商原料药生产制剂的溶出曲线是否一致。
	15.某药品为过评品种，申请人对新增供应商原料药生产的样品与参比制剂或BE批样品的溶出曲线进行了对比，结果与参比制剂或BE批样品的溶出曲线不一致。
	16.某药品有2种内包材共计4个规格，申请人仅提供新增供应商原料药生产的1种内包材同规格的3批制剂的研究资料，未明确该次变更所涉及的内包材及规格情况，也未提供其他规格和内包材产品的研究资料或选择性研究的依据。
	17.未提供新旧供应商原料药生产制剂的稳定性对比研究资料。
	18.稳定性试验考察项目不全面。如未对有关物质进行考察，或仅在一个时间点考察；未对不溶性微粒和无菌进行考察等。
	19.某药品申报时仅提供了新增供应商原料药生产制剂的1个月加速稳定性试验资料，未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供至少3～6个月的加速和长期稳定性试验资料。
	20.某药品申报时仅提供了1批采用新增供应商原料药生产制剂的稳定性试验资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应为3批的要求，且未与变更前产品的稳定性情况进行对比。
	21.图谱提供不完整。如未提供原料药质量对比有关物质色谱图；未提供质量和稳定性对比中原供应商原料药生产制剂的有关物质色谱图；未提供制剂稳定性试验中含量的HPLC图谱等。
变更生产批量	1.某药品为过评的无菌制剂，但未提供该产品的生产工艺信息表，无法判断变更批量前后与无菌保障水平相关步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）的变化情况，无法评价相关的验证情况以及变更的类别。
	2.某药品于2020年5月获得药品注册批件，申报材料中提供的质量标准和生产工艺信息表不全，无法判断批量变更前后处方、工艺的一致性。
	3.未说明生产批量变更的具体情况和变更的原因，未对变更前后的生产工艺、生产设备、批量、原辅料（种类、供应商、执行标准）、中间体控制、工艺参数等进行对比研究或说明。
	4.某药品申请变更批量的同时变更了制粒步骤工艺参数（低速搅拌及低速制粒时间、高速搅拌及高速制粒时间）、包衣步骤工艺参数（转速、喷量等控制范围变宽）。申请人均自评估为微小变更，但未提供充足的理由和依据。
	5.某药品生产工艺对比资料显示变更前的部分工艺参数与生产工艺信息表不一致。
	6.某药品为过评品种，其补充申请批准通知书附件（工艺信息表）中明确说明该产品同时在二车间和二十一车间两个车间生产，本次变更批量同时变更部分工艺参数，但备案表中未明确本次备案所涉及的具体车间。
	7.某药品原批准批量为10万片，申请变更批量为150万片。本次申报前申请人已经按照微小变更自行将批量由10万片变更为50万片，并将批量为50万片的产品作为变更前样品进行对比研究，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应在原批准批量基础上进行批量变更前后研究和申报的要求。
	8.某软胶囊品种的生产工艺信息表显示胶液采用两个供应商的明胶按一定比例复配使用，但提供的批生产记录显示胶液实际只采用其中一个供应商的明胶，且未提供变更胶液投料比后成品质量对比研究等相关资料，无法判断变更前后处方、工艺等的一致性。
	9.某无菌分装产品，批量由10万瓶变更为20万瓶。按照申报资料中提供的设备最大分装速度，以及规定的从分装开始至分装结束的时间不超过4小时计算，其最大分装量为18万瓶。变更后的批量与分装速度和时间不匹配。
	10.某药品申请批量由10万瓶变更为20～100万瓶。拟定批量以范围表示，且与工艺验证情况不符。
	11.某无菌分装产品，变更批量后产品生产中轧盖工序的时长超过了培养基模拟灌装验证的时长。
	12.某无菌分装产品，未提供本品的无菌工艺验证资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。
	13.未提供批量变更前后样品的质量对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	14.未提供批量变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	15.未提供批量变更前后样品的杂质谱对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	16.某药品为口服固体制剂，未提供变更前后样品的溶出曲线对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。
	17.未提供申报品种的质量标准，无法判断其质量和稳定性研究中考察项目是否全面。
	18.申报材料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的批量信息。
	19.申报资料关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。
	20.稳定性试验考察项目不全面。如拟变更产品为塑瓶包装的滴眼液，但稳定性试验中未考察失水率。
	21.未按照稳定性试验方案开展稳定性试验。如稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全项考察，但提供的长期第12个月的稳定性试验结果统计中，未包含无菌、热原等项目。
	22.图谱提供不完整。如未提供稳定性试验中有关物质的色谱图。
变更注册标准	1.某药品注册标准中规定单杂不得过1.0%，总杂不得过2.0%；《中国药典》2020年版二部中规定单杂不得过1.5%，总杂不得过3.0%，注册标准严于药典标准。申请人拟执行药典标准，不符合《国家药监局关于实施2020年版<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》（2020年第80号）要求。
	2.某药品拟根据国家局发布的标准修订件修订执行标准，但申报资料未提供变更前质量标准，且未提供变更前后质量标准对比情况。
	3.某药品微生物限度检查方法规定采用《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准，但方法中的具体限度描述又与《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准不符。
	4.某药品有0.15g和0.5g两个规格，分别执行不同的注册标准。本次备案对两个规格执行标准进行修订，但备案内容只体现了0.15g规格执行标准变更情况，备案内容不完整。
	5.某药品拟根据标准修订件修订执行标准，对有关物质检查项进行了修订，变更后有关物质的检测方法和限度均不同于变更前标准，但未提供修订有关物质检查项的依据，无法判断是否遵循从严执行的原则。
	6.某药品拟根据国家标准修订注册标准，原注册标准【含量】项采用高效液相色谱法，限度为≥98.5%，国家标准【含量】项采用电位滴定法，限度为≥99.0%。本品【含量】项仍拟执行原注册标准，从限度上看低于国家标准，未遵循从严执行的原则，申请人也没有从检测方法的不同是否会对限度产生影响等方面进行评估分析，从而确定拟执行注册标准的依据。
	7.某药品拟变更执行标准为中国药典和注册标准共同执行，但未明确各具体项目的执行情况（即哪些项目执行中国药典，哪些项目执行注册标准），备案内容描述也不完整、不规范。
	8.某药品执行标准拟由注册标准变更为中国药典与注册标准共同执行，但注册标准和中国药典有关物质检查方法差异较大，申请人未提供充分的依据证明哪种方法更能有效控制本品质量。

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【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（五）

发布日期：2022-03-02 15:20 信息来源：山东省食品药品审评查验中心

为提高我省药品上市后变更备案研究申报质量和效率，山东省食品药品审评查验中心汇总了2021年我省药品备案审核中存在的典型问题，以实例的形式分期发布，供持有人研究申报参考。

类别	存在的典型问题及实例
变更有效期	1.申请人为受托生产企业，不是本品的上市许可持有人，不符合申请主体条件。
	2.某药品直接接触药品的包装材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿两种形式，但仅提供了中硼硅玻璃安瓿包装样品的稳定性研究资料，且备案表第20项备案内容中未明确变更哪种包材产品的有效期。
	3.某药品变更有效期申请涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后说明书和标签的样稿或修订说明。
	4.未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。
	5.稳定性研究用样品的批量为16万粒/批，与批件中50万粒/批不同，未说明稳定性研究用三批样品的处方工艺与CDE最终批准的处方工艺是否一致，也未说明批量变更情况。
	6.未提供申报品种的质量标准，无法对稳定性考察项目是否全面进行评价。
	7.稳定性研究期间申报品种质量标准发生过修订，但未提供检验方法的变化情况以及稳定性数据的桥接情况。
	8.未提供稳定性考察的试验条件。
	9.稳定性考察项目不全。质量标准中对某些指标进行了控制，如溶液澄清度和颜色、基因毒杂质、细菌内毒素、微生物限度、晶型等，但长期稳定性试验未进行考察。
	10.稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全检，但长期12个月稳定性试验时未对无菌、热原等项目进行检测，也未说明原因和理由。
	11.某药品质量标准无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法并在稳定性试验过程中进行考察，也未说明原因和理由。
	12.某药品质量标准中有关物质控制杂质I、II、III、IV，但实际检测的图谱中则为杂质I、A、B、C，申请人未对杂质之间的对应关系进行说明。
	13.某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请有效期由18个月延长至24个月。提供了申报品种与BE批样品溶出曲线，但未说明对比研究结论。
	14.长期稳定性考察第18个月数据中3批样品中的杂质D均超出限度要求，不支持该产品延长有效期的申请。
	15.长期稳定性考察中1批样品的已知杂质A超过质量标准规定的限度；部分杂质的检测结果忽高忽低但未进行原因分析。
	16.长期稳定性考察第24个月有关物质检测图谱中显示进样量为10μl，与标准规定的进样量20μl不一致。
	17.稳定性考察期间有关物质检测中杂质IV的计算结果与对应图谱不一致，出现计算错误。
	18.未提供申报品种长期稳定性考察的相关图谱或提供的稳定性考察图谱不全。
变更包装材料和容器	1.未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。
	2.未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。
	3.拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。
	4.某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。
	5.未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。
	6.未提供变更后包装形式的商业化生产规模的工艺验证资料；或者工艺验证非商业化生产规模，且未提供充足的评估依据。
	7.稳定性研究用样品不是商业化生产规模的产品，仅在已批准的包装形式产品生产过程中，采用新包材/新包装规格生产少量满足稳定性研究用样品数量的产品，进行稳定性研究，未提供充足的评估依据。
	8.变更注射剂包材供应商，未对变更前后粒料组成进行对比分析，未提供包材相容性研究资料。
	9.包材相容性研究资料不完整，如：未进行提取试验或者稳定性考察期间的迁移试验，未对检测方法进行方法学验证等。
	10.变更注射剂包装材料和容器的尺寸、形状，但未提供密封性验证资料。
	11.变更注射剂包装容器供应商、尺寸、形状，变更后产品稳定性考察过程中不溶性微粒增长趋势较变更前明显，未结合包材相容性试验结果进行合理分析。
	12.变更冻干粉针剂西林瓶尺寸/形状，但未对可能发生的关联变更做出说明及评估（如：是否关联到冻干工艺参数等的变更）。
	13.某粉针剂西林瓶尺寸拟从10ml变更为7ml。根据其说明书用法用量，该药品临床使用时需将10ml氯化钠注射液加入到西林瓶中用于溶解药物。变更后瓶子容量与说明书用法用量不匹配。
	14.某药品拟去除对药品提供额外保护作用的包材（如干燥剂等），但稳定性考察过程中发现有关物质较去除前有增加趋势，对保障药品质量不利。
	15.变更后样品出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则要求。
	16.未提供变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。
	17.质量研究中检测项目不全，或部分检测项目未按质量标准进行检验（如检测方法与标准规定不一致等）。
	18.拟变更产品的质量标准较低，申请人未按现行技术要求进行研究。如：质量标准中无有关物质检测项，申请人在质量研究和稳定性研究中未增加有关物质的研究且未说明原因和理由。
	19.变更前后样品稳定性考察指标不全，如缺少有关物质、溶出度等。
	20.某化药胶囊剂，变更每板胶囊的粒数，按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》属于微小变更，无需申报备案。
	21.某塑料瓶装化药，原包装规格为50片/瓶，拟增加100片/瓶包装规格，但未按相关指导原则的规定提供使用中（开启后）稳定性研究资料。
变更生产场地	1.某申请涉及10个品种变更生产场地，其中化药品种8个，中药品种2个。申报资料中仅选取1个中药品种为代表品种进行研究申报，未对其是否具有代表性提供充分的理由和依据。
	2.某申请涉及10个片剂品种，其中包含肠溶片和缓释片等特殊剂型品种。申请人以普通片剂为代表性品种进行研究申报，未对其代表性提供充分的理由和依据。
	3.某原料药变更生产场地，同时发生了可能显著影响原料药质量的生产工艺变更，现有资料不能充分证明为中等变更。
	4.某药品变更场地的同时发生了生产工艺参数的变更，但未提供相应的研究验证资料，无法评价其变更类别。
	5.申请人未对变更生产场地前后的处方、生产工艺、关键工艺参数、生产设备、中间体控制、成品质量标准等进行对比分析。
	6.某无菌工艺产品变更生产场地，但申请人未提供新生产场地的培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证资料。
	7.未提供变更后样品的批生产记录或提供的批生产记录内容不全。
	8.备案表中【备案的内容】生产地址出现错别字等低级错误。如：生产地址应为“高新区新泺大街”，误写为“高新区新沃大街”。
	9.申报资料中关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。
	10.申请人未对变更生产场地前后的样品进行质量及稳定性对比研究。
	11.新生产场地某产品中间体内控标准较原生产场地有所放宽（如：可见异物），但申请人未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定进行该变更的级别确认。
	12.本申请涉及品种属于化学药品，但申请人未进行有关物质和杂质谱的对比研究，且未说明合理的理由和依据。
	13.申报资料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的具体信息（如批号、批量等）。
	14.申请人采用国内市售产品进行质量对比和稳定性对比，但剂型不一致，且未说明选择其作为对照药品的理由和依据。
	15.新生产场地3批样品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申请人未说明原因和理由。
	16.未明确旧生产场地药品稳定性考察条件，无法判定场地变更前后是否采用相同条件进行考察。
	17.稳定性试验方案规定在长期3个月进行无菌、细菌内毒素的考察，但相应的稳定性试验数据中未见其检测结果。
	18.某药品为无菌原料药，稳定性试验中未考察不溶性微粒、可见异物等项目，不符合相关指导原则要求。
	19.新旧场地长期稳定性考察条件不一致：变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。
	20.申请人提供的稳定性数据与对应图谱不一致。
其他	1.申请在说明书和标签上增加上市许可持有人信息；按照《山东省药品监督管理局关于在说明书和标签中更新药品上市许可持有人信息有关事宜的通知》（局函[2020]82号），可自行按照有关规定修订药品说明书和标签，无需申报备案。
	2.某申请为25个品种一起变更企业名称（仅名称发生变更），但涉及的部分品种在生产许可证中无生产范围；部分品种的再注册批件已过期，未提供有效的证明性文件；再注册批件显示本次申请品种共涉及到3个生产场地，但申报资料（尤其是备案表）均未提及。
	3.某药品申请增加“通过一致性评价”标识，但说明书和包装标签修订说明显示，修订后说明书除增加“通过一致性评价”标识外，还对【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行了修订，申请内容与实际修订内容不一致。

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【我为群众办实事】药品审评共性问题百问百答 药品上市后变更篇（六）

发布日期：2022-03-21 16:05 信息来源：山东省食品药品审评查验中心 浏览次数： 790次

为提高我省药品上市后变更备案研究申报质量和效率，山东省食品药品审评查验中心汇总了2021年我省药品备案审核中存在的典型问题，以实例的形式分期发布，供持有人研究申报参考。

类别	存在的典型问题及实例
《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》	1.申请修订药品使用说明的“用药准备”，拟在该药品说明书中增加【使用指导】的文字内容和图示；不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》第二章节“临床变更分类”项下中等变更情形2的要求，故该申请不属于中等变更。
	2.申请人拟参考原研药品标签内容修订某药品的标签，但该原研药品未在国内上市且本品拟增加的内容与原研药品标签内容表述不完全一致，不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的相关规定。
	3.申请对某药品说明书中【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行修订，涉及到【适应症】、【用法用量】的变更，该申请不属于省局备案事项。
	4.某药品申请核准说明书，但该药品为2003年获批的处方药，其药品注册批件附件中即包括国家局核准的说明书，无需重新核准。
	5.某药品申请按照国家局相关公告要求修订说明书，但未按照公告要求对说明书的【注意事项】、【药物相互作用】、【不良反应】进行规范修订。
	6.某申请为OTC药品修订说明书，但修订后说明书的【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】、【药理毒理】、【药代动力学】等内容均超出该药品OTC范本规定。
	7.某药品根据国家局公告增加OTC药品说明书，但增加的OTC药品说明书【用法用量】项仍保留原处方药说明书中“本药须遵医嘱使用”的表述方式，不符合OTC范本规定。
	8.某申请涉及在OTC药品说明书【成份】项下增加该药品处方中的辅料信息，但未提供该药品处方组成等相关证明性文件。
	9.某药品申请修订包装标签，但修订说明与包装标签样稿实际内容描述不一致。如，标签修订说明为“无需修订”，但实际上申报品种的标签根据说明书的修订内容进行了相应修订。
	10.某药品申请修订说明书和标签，但未提供修订后说明书和标签的样稿。
	11.某药品申请修订说明书和标签，但未提供说明书和标签的修订说明。
	修订说明书和标签相关建议：   1.如根据国家药品监督管理局公告修订说明书，需要将公告中的内容与原批准说明书中内容逐条进行对比分析，避免遗漏、重复和歧义；并提供变更前后对比表。   2.如根据原研药品修订说明书的安全性内容，该原研药品需满足以下前提条件：需为国家药品监督管理局批准的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市。   3.根据已批准的说明书修订包装标签，应符合24号令要求，标签内容不可超出说明书的范围。
《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》	1.某生物制品申请延长原液贮藏期，但申请表填写不规范，如制造检定规程中原液内包材有两种，备案内容中未明确哪种内包材的原液延长有效期。
	2.变更生物制品原液生产中直接接触材料及容器，存在以下研究缺陷：   （1）未详细说明变更后膜包的外观、构成，未提供资料证明变更后膜包的适用性（如提取物/浸出物检查）。   （2）未提供变更后膜包的生物相容性、包材相容性等相关研究验证资料。   （3）申请人进行了变更前后生产工艺过程控制的对比，但仅对比了变更前后深层过滤阶段的参数，未提供其他工序的对比情况。   （4）未对变更前后生产过程控制和批分析数据进行比较分析。   （5）未提供商业批生产工艺验证资料。   （6）未提供关键检验项目的图谱，如纯度、含量等。
	3.变更生物制品的生产规模，存在以下研究缺陷：   （1）未提供本品的工艺规程，无法确认工艺参数和过程控制等的关联变更情况。   （2）未提供变更相关的无菌验证资料，如培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证等。   （3）某品种有9个规格，仅提供了两个规格的批量研究资料，但未对选择研究的代表性进行充分评估。   （4）某品种有9个规格，不同规格具有不同的灌装批量，但申请人未结合产品规格对灌装批量的变更情况进行详细说明。   （5）未对变更前后生产设备信息进行对比，未对设备与批量的匹配性进行评估。   （6）某品种变更后拟定批量为一范围，未提供该拟定批量范围的依据。   （7）某品种工艺验证总结中样品药液配制混匀时间与本品工艺规程中规定的药液配制混匀时间控制范围不一致。   （8）未提供稳定性考察中变更前后样品的无菌、细菌内毒素、异常毒性等检测结果。
	4.变更生物制品的生产场地，存在以下研究缺陷：   （1）未提供本品的质量标准、制造检定规程。   （2）未提供本品变更前后的生产工艺参数、过程控制资料，无法判断其生产工艺是否存在变更。   （3）未提供工艺验证报告。   （4）无菌工艺验证资料提供不全，如未提供除菌过滤系统的相关验证资料。   （5）未提供委托研究项目的检验报告，如N端氨基酸序列检验报告。   （6）未对变更前后产品的杂质情况进行对比分析。   （7）未提供关键检验项目的图谱，如PEG含量等。   （8）未提供稳定性研究数据。
	5.变更生物制品原液工艺过程控制，存在以下研究缺陷：申请人自评估本次变更为微小变更，但根据指导原则的规定，微小变更前提条件之一是要求“具备充分的历史数据支持删除或放宽过程控制对产品无实质性影响”，但申请人仅提供了1批变更后商业批的确认结果，数据支持不充分。
	6.变更生物制品原液培养基和生产用原材料（变更非动物源材料供应商），存在以下研究缺陷：   （1）未提供变更后原材料的检验报告，未结合检验报告评价原材料的质量和稳定性。   （2）原液检验报告中项目不全面，未按照质量标准进行全检。   （3）未提供工艺确认报告。   （4）变更前后工艺过程控制参数对比不全面，如未包含纯化工序等关键步骤。   （5）未提供变更后原材料的质量标准。   （6）未对变更供应商前后的原材料质量情况进行对比分析。   （7）变更前供应商的原材料为原料药级别，变更后供应商的原材料为辅料级别，降低了物料级别。同时该物料用于关键工艺步骤中，且用量较大，但申请人未充分评估该变更对产品质量的影响，不符合《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》的相关规定。
	7.变更生物制品制剂包装系统（增加直接接触药品包装材料和容器的供应商），存在以下研究缺陷：   （1）未提供新增供应商包装材料和容器的密闭完整性研究资料。   （2）稳定性考察方案中规定考察密闭性，但实际考察数据中未显示其考察结果。   （3）未提供新增供应商包装材料和容器的相关证明性资料。   （4）未提供变更前后供应商包装材料和容器相关特性的对比信息。   （5）未提供新增供应商包装材料和容器与药品的相容性研究资料。

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