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2021.10_FDA蛋白质原液生产监督检查Surveillance Inspections of Protein Drug
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美国 FDA 于 8 月 27 日发布了新修订的合规项目指南手册《CPGM 7356.002M 蛋白原液生产企业监督检查》，该修订版 CPGM 将于 2021 年 10 月 1 日实施，届时将取代 2015 年相同编号的《许可生物治疗药品的检查》指南手册。 CPGM 是 FDA 指导检查员的工作手册，其中包含了对 FDA 检查员执行检查的细致考虑和要求，是企业知己知彼，学习提高的好资料。 该修订版本将合规项目的范围限制为监督检查，并与药品审评与研究中心（CDER）和监管事务办公室（ORA）的 FDA 人用药设施评估和检查计划综合运营方针（ConOps）保持一致。修订前的 CPGM 仅 31 页，修订后的文件长达 106 页。更新了很多重要的细节。并且文件最后附有针对蛋白原液、高活性或有毒产品、产孢子微生物的监督检查考量因素（检查清单）。 该 CPGM 适用于由 CDER 监管的蛋白原液（DS）制药商的 CGMP 检查。实际上，该合规项目涵盖(1) 符合 21 CFR 600.3(h)(6) 中规定的蛋白质的定义，并根据《公共卫生服务（PHS）法案》第 351 节许可，(2) 使用生物技术工艺（例如，重组蛋白技术）生产的 CDER 监管的产品的原液。指南中列举了所涵盖产品的一些例子，包括但不限于：酶，单克隆抗体，抗体药物偶联物，融合蛋白，生长因子，细胞因子，肉毒素杆菌毒素等。指南不适用于：生物制品灌封操作；通过化学合成生产的含蛋白原液的生物制品；以及通过微生物发酵生产的抗生素和其它小分子 API。 该指南分别为检查小组和主管/合规官员执行和审评蛋白质原液制药商的 CGMP 监督检查提供信息和指导。该 CPGM 下的检查重点是： -监测企业对 CGMP 要求的符合性（例如，确定其生产操作是否能始终如一地生产出安全、纯净和有效的蛋白质原液）。检查小组还应评估设施中实施了生产工艺的哪些变更，以及这些变更是否被恰当地报告给 FDA 并由 FDA 批准（如适用）。 -为 FDA 决策提供企业 CGMP 合规的评估。 -在检查期间向企业提供反馈（例如， 讨论药典参考文献、法规起草说明或现行行业指南），以提高其对法规的遵守情况。 -更好地了解药品生产的现行做法，以更新 CGMP 要求、监管政策和指南文件。这包括识别质量问题和不良趋势，以便 FDA 制定策略来缓解这些问题。 FDA 指出，根据该 CPGM 进行的检查没有简略检查选项，要求全面涵盖所有六大药品生产系统（质量、设施和设备、物料、生产、包装和标签、质控实验室）。 与监管程序手册一致，FDA 在确定不合规蛋白原液生产商的监管行动策略时会考虑： -根据潜在产品质量影响和后续患者风险的检查观察项的监管重要性。 -与缺陷项有关的其它信息，例如，缺陷是恶意的还是故意的，或者公司是否知道但未能纠正。 -企业 483 回复的可接受性。 -公司的合规历史。 -FDA 对企业是否可能自愿合规的判断。 FDA 根据严重程度对重大 CGMP 缺陷进行分类，包括，关键缺陷（critical deficiencies）和值得注意的缺陷（noteworthy deficiencies）。关键缺陷是严重程度大大超过法定最低限度的缺陷。值得注意的缺陷则是达到监管重要性阈值的缺陷，虽然不如关键缺陷那么严重，但如果不及时和充分纠正，这些缺陷可能导致执法行动。该 CPGM 中分别给出了关键缺陷和值得注意的缺陷的示例。 关键缺陷示例： -放行不符合最终质量标准或质量明显不可接受的 DS。 -当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时，未进行调查（包括 OOS 检测结果调查）。 -多次发生 OOS 调查不充分，随后物料被接受。 -未能充分调查可能与 DS 有关的严重和非预期的不良事件。 -当 DS 在建议的贮存条件下稳定性试验不合格时，未采取适当措施。 -未能对设施或设备进行适当维护，使其处于明显的污物或不卫生状态。 -未能对设备（例如，发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和 UF/DF设备）的关键部件进行适当维护，以致于因失修而导致批次不合格或产品召回。 -严重未能防止产品交叉污染，尤其是来自高活性或有毒化合物的交叉污染（例如，在换线期间未适当清洁共线产品接触设备）。 -未能评估关键原料（例如，动物来源的原料）的变更并向 FDA 适当地报告变更。 -不合理地使用不符合质量标准的关键原料。 -未能按要求确保物料不含外来因子。 -未能将细胞库贮存在保持生物体初始特征并防止混淆、污染和变质的条件下。 -放行使用既不是申请中批准的，也不是按照 FDA 批准的方案创建和确认的 WCB 生产的 DS。 -放行与未向 FDA 报告的 MCB 相关的 DS。 -使用未在 BLA 中批准或未经 FDA 批准的方案确认的蛋白质标准品放行 DS。 -放行以明显不符合 BLA 的方式生产的 DS。 -在病毒灭活或清除操作不符合申请承诺且没有数据支持 DS 适用性的情况下放行生产的 DS。 -有重大的未决中间过程检测结果超过微生物行动限。 -未按照 BLA 进行要求的外来因子检测，包括支原体和病毒安全性检测。 -根据未在申请中批准或未按照 FDA 批准的方案进行的重要返工或重加工操作后，放行 DS。 -质量部门未能对 DS 批放行进行监督。 -严重的数据可靠性问题（例如，对记录的明显变更使不可接受的放行物料看起来可接受）。 值得注意的缺陷示例： 质量体系 -使用适当的 CAPA 执行充分调查的失效模式。 -当有证据表明已放行的 DS 的安全性、纯度或效价已受到不良影响时，未能进行适当彻底的调查。 -适当审核批生产记录的失效模式（例如，放行仍在调查中的批次）。 -对工艺性能和产品质量进行管理评审的失效模式。 -对起始物料、设施、支持系统、设备、生产工艺、实验室方法和容器密闭系统的变更进行审核和批准的失效模式。 -审核和批准 SOP、实验室方法和主批记录的失效模式。 -未将要求提交需事先批准的补充申请的变更通知 FDA。 -将要求提交 CBE-30 的变更通知 FDA 的失效模式。 -对于很可能会影响已上市产品的安全性、纯度或效价的偏差，未适当提交 BPDR 的失效模式。 设施设备系统 -未能提供设施和设备以确保一致的工艺性能。 -未能提供足够的设施和设备以确保防止污染/交叉污染。 -多次未能适当维护和校准用于测量关键工艺参数的仪器。 -未能正确维护关键公用设施或关键设备部件，例如注射用水系统、发酵罐/生物反应器、离心机、层析柱和UF/DF设备，特别是当目检不可接受时 , 可能与重复发生的生物负荷或内毒素作用限度偏移有关，或者缺乏维护导致与批准的工艺参数反复发生偏差。 -在存在风险的情况下，未能核实用于生产高活性或有毒化合物的共线设备的清洁效果。 物料系统 -充分确认关键原料供应商或监控关键原料质量的失效模式。 -充分评估关键原料变更的失效模式。 -原料鉴别、库存或贮存做法的失效模式（包括隔离状态失效）。 生产系统 -建立或遵守适当的生产和工艺控制书面规程的失败模式。 -提供生产记录可追溯性的失败模式（例如，多个生产记录未将步骤归因于唯一的个人）。 -未能保护生产记录不被未经授权的人员修改。 -未能提供生产记录审计追踪（电子的或其他方式）。 -未能对生产工艺进行适当的验证，包括未能在适当的情况下进行再确认活动。 实验室控制系统 -确保实验室原始数据结果与正式记录的结果相匹配（例如 , COA上记录的结果）的失效模式。 -维护完整和原始（或完整真实的副本）数据的模式，包括相关元数据的失效模式。 -提供实验室记录可追溯性的失效模式。 -未能保护数据、文件和系统不被未经授权的人员修改。 -未能提供实验室数据变更/处理审计追踪。 -中控或最终药品检验取样的失效模式。 -未能建立充分的OOS程序。 -未遵守既定OOS规程的失败模式。 -提供重复检验理由的失效模式。 -未按照 BLA 中的指示进行检测。 -按照既定规程执行检测的失效模式。 -未能正确验证/确认关键检验方法（旨在评估关键质量、安全性或有效性的方法）。 -合同检测实验室充分资质确认的失效模式。 包装和贴签系统 -未使用已批准的容器包装散装 DS。 -散装 DS 包装容器未正确贴签。 -充分调查散装 DS 泄漏事件的失效模式。 -未按照既定运输程序和申请承诺运输散装 DS。 作者：识林-椒 3 M# t2 H2 f! i% {. s
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