为进一步贯彻落实《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关技术指导原则要求，更好地帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更备案工作，海南省药品和医疗器械审评服务中心积极开展“查堵点、破难题、促发展”活动，基于现行政策法规和指导原则内容，经多次企业调研、座谈和征求意见，整理了药品上市后备案类变更相关共性问题，供上市许可持有人参考。
问题1.某制剂为常年未生产品种，发生上市后变更，无变更前产品的研究资料及数据，无法对变更前后原料药及制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，若无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，则应与原研产品或参比制剂进行对比研究。若无参比制剂，则应在充分评估产品临床价值的基础上，参考最新的技术要求开展研究后提交补充申请。
问题2.申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？
答：申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。
问题3.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？变更前样品如何选择？
答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。
溶出度研究应对至少三批样品进行检测。
建议以BE批（可引用上市申报资料数据）或者国家局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。
问题4.微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？
答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。
问题5.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，变更制剂生产工艺（属中等变更）需要提供1～3批检验报告，请问如何考量？
答：持有人应当发挥主体责任，在充分评估变更复杂程度和变更对产品质量影响的基础上，进行综合考量。若变更情形较复杂或风险较高，如变更除菌过滤过程的滤过参数且超出原批准范围，应进行至少3批工艺验证，并提供3批产品的检验报告。
问题6.化学药品固体制剂生产过程中的干燥方式由烘箱干燥变为流化床干燥，属于哪类变更？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，制剂生产过程或生产工艺发生根本性变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制剂或相反变更，生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等，属重大变更。
问题7.同一注射剂生产线使用不同大小的容器（如不同规格的管制瓶），无菌工艺模拟试验应选择何种规格进行？
答：参考《药品GMP指南（无菌药品）》，在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的培养基模拟灌装试验。在以后的周期性半年度内培养基模拟灌装试验可以轮换，每次挑战一种规格。
问题8.变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行内控质量标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。若因新增原料药供应商导致原料药或制剂的内控质量标准发生变化，需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证。
问题9.通过一致性评价的品种，增加新的原料药供应商，可否仅进行内部研究验证后，按微小变更进行年度报告？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更后的原料药若为已获得批准的原料药，一般按照中等变更管理。变更后的原料药若尚未获得批准，则应按照重大变更管理。
问题10.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？
答：参照ICH Q12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。
问题11.化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定。未明确要求需省所抽样或企业送样，可以提供省所检验报告或自检报告。
问题12.某化药特殊剂型制剂，拟通过总混增大批量，总混前制备工艺保持不变，是否可以判定为中等变更？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，化药特殊剂型制剂增大批量属于重大变更，是基于产品特点和工艺复杂程度确定的，与增大批量的方法无关。
问题13.根据国家局相关要求修改企业质量标准时，内控标准也随之发生改变，此类变更是否需要备案？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，质量标准的变更不应引起质控水平的降低。申请人应开展研究验证，评估标准的改变是否影响产品的质量控制水平。若未降低产品的质量控制水平，可考虑参照变更制剂生产工艺中的“变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平”情形，开展相关研究验证工作后向省局备案。
问题14.某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？
答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后提交补充申请。
问题15.某产品变更有效期进行备案后，是否还需要进行修订说明书、包装标签的备案？
答：不需要。根据化药、中药和生物制品上市后变更的申报资料要求，需同时提供修订后的说明书和包装标签样稿及修订说明，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，说明书和包装标签按规定修订，无需重复备案。
问题16.企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？
答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。
问题17.药品上市许可持有人主体变更（实际生产地址未发生变更），应先向国家局药品审评中心报补充申请还是先向省局申请增加相应生产范围的《药品生产许可证》？
答：根据《药品上市后变更管理办法（试行）》，持有人应在取得相应生产范围的《药品生产许可证》后向国家局药品审评中心提出持有人变更申请。
问题18.集团内某制剂品种计划申报持有人变更，持有人变更后再申报生产场地变更，请问生产场地变更的研究验证（如产品生产及稳定性研究）是否可以在申报持有人变更的过程中开展？
答：制剂生产场地变更的样品生产等变更研究工作可以与持有人变更研究同步开展，持有人应按照相关技术要求完成研究验证工作，在持有人变更后申报生产场地变更备案。
问题19.某生产企业接受某品种的委托生产，具备相应的生产线但无生产许可范围，且受托的车间未接受过GMP符合性检查，是否可以同时申请办理以上项目？
答：企业可以同时申请办理新增《生产生产许可证》生产范围和GMP符合性检查。
问题20.企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息” 是否可以报省局备案？
答：根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。
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