FDA、EMA、TGA对补充申请事项

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                    FDA、EMA、TGA对补充申请事项分类体系
共同点：根据变更对药品质量、安全性和有效性的影响程度来分类，并分别提出技术要求和配套管理措施。

EMA：1.Type IA：微小变更，无需评价，“告知并实施”。2.Type IB：微小变更，简单评价，“告知、等待并实施”。I类变更涉及变更辅料、质量标准、生产工艺等47项。3.Type II：显著变更，批准后方可实施。4.紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）：药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。主要适用于药品标签的即刻变化。注：下述变更按延伸申请（extension application）处理，不属于补充申请：已上市API形成不同的盐/酯、络合物/衍生化物、不同异构体比例；药品规格、剂型、给药途径、BA、PK改变。
, `! H5 M: _2 kFDA：1.显著变更（Major Change）：对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及安全性或有效性，批准后方可实施（Prior Approval Supplement）。2.中度变更（Moderate Change）：（1）30天后生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）：至少在实施变更后的产品上市销售前30天向FDA提交补充申请。若FDA收到申请后30天内无异议则可实施。（2）立即生效的变更（Supplement - Changes Being Effected）：FDA收到申请的同时即可实施。若FDA审查后不批准上述两种中度变更，应在收到申请后30天内通知申请人停止销售变更后的产品。3.微小变更（Minor Change）：申请人只需在年度报告（annual report）中详细阐述。
2 A4 V' W  a4 P4 ]" s澳大利亚TGA：与EMA基本一致。1.A类：执行变更时只需通知TGA（Notification）或无需通知TGA。2.B类：申请人按照TGA对研究验证工作的要求对相关支持性数据进行自我评估（self-assessable）。执行时无需TGA批准，但须在实施变更后两个月内通知TGA。3.C类：须先经TGA批准（Prior Approval Requied）。

1 v+ G# s7 B( o* r1 O( ]' u启示：补充申请技术指导原则的基本框架应是对补充申请进行分类管理（根据我国具体情况）。我国的分类：1.微小变更：不影响产品品质。2.中度变更：须通过研究验证工作证明不影响产品品质。3.较大变更：须通过系列的研究验证工作证明对产品品质无负面影响。
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7 p+ S1 w: b7 W1 t0 p2 `, d原文链接：http://www.cde.org.cn/dzkw.do?method=largePage&id=1777

. [" j  [# V# T5 [7 h4 }- J+ \/ `注释：

EMA对补充申请的Q&A（见European Medicines Agency post-authorisation procedural advice for users of the centralised procedure）：

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Regulatory_and_procedural_guideline/2009/10/WC500003981.pdf
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! b0 f1 O& Q' ?) _Marketing Authorisation Holder (MAH)：上市许可持有者
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1.Type IA: “Do and Tell” procedure。又分为两个亚类（subcategories）：（1）实施变更后需立即告知the National Competent Authorities/EMA（IAIN）。（2）可在实施变更后12个月内告知，或必要时（如为了确保CPP体现最新的产品信息）提前告知。Type IA/ IAIN变更可在年度报告（annual reporting）中递交。EMA会在收到资料后30个自然日内审评。Day 0:收到资料→Day 1:开始审查→Day 30:告知审评结果。Type IA/ IAIN可能会因未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求或资料不够充分而被EMA拒绝，此时应立即停止实施这些变更。若是因为以下两点原因：①未达到Type IA/ IAIN 变更的所有要求，需重新申请（如Type IB、Type II或Extension），或②资料不充分，MAH有责任判断变更是否会影响产品的质量、安全性或有效性。EMA可能会要求MAH在开出拒绝信（rejection letter）的7个自然日内填写完整的suspected quality defect notification form并提供风险评估报告，但这种情况很少见。

6 K# y, H( m8 J# n2.Type IB: “Tell, Wait and Do” procedure。实施变更前告知the National Competent Authorities/EMA，无需正式批准，但应等待30天。（1）属于Commission guideline on the details of the various categories of variations (‘the Classification Guideline’)及Variations Regulation第五条中规定变更的申请：①审评前：Day x:收到资料→Day x+1:开始形式审查（validation）→Day x+5:形式审查（若需补充信息则时间延长）。通过Eudralink或传真将形式审查中发现的问题告知MAH。若形式审查合格，EMA会向MAH确认形式审查结果和审评开始日期。②正式审评：Day 1:开始审评（evaluation）→by Day 20:收到评估报告（Assessment Report）→ by Day 30:接受或不接受申请。若EMA未在30日内将审评结果告知MAH则视为接受。若EMA不接受（unfavourable outcome），MAH应在30日内按要求修订申请，否则EMA将拒绝申请。收到MAH修订申请之后的30日内，EMA应将审评结果告知MAH 和委员会。（2）默认为IB变更的申请：详见原文。（3）一起递交的微小变更（Groupings of Minor Variations ）（Type IB/Type IA）：详见原文。

3.Type II :标准的时间表（timetable，TT）：

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( _: S7 A* J& j2 k, y , l1 M/ I: A3 d7 e60天：所有标准的Type II申请 $ T/ g1 a. c; D8 S		3 G* S2 F" b# ^1 U6 Z5 b9 J 30天：委员会考虑到紧急情况（尤其是与安全性有关的问题）而缩短审评时间。在某些例外情况下审评时间还会缩短。 # O1 h' e! C. I8 D   z) R0 I. ]* o7 r5 q- C		3 n/ H8 [! ~5 Q 7 N" U8 Q0 c+ f* ~90天：变更或增加适应症的申请   o9 h3 J3 D3 U9 r
- ^8 L% ]& I/ {0 U4 n) F Day 1 & y( ?3 E8 A( ?4 t; y4 }	+ [; L% D# d4 Y* D4 p3 X6 V 开始审评	' w/ M9 E& t9 o; L Day 1 % N& C0 u- K! t% Q6 R# P, r	/ w0 T* u3 v( Z; i( V 8 Y4 H0 G+ K  _! C3 m* m2 U6 a开始审评 9 [" g6 q0 O$ y; A, m% b# n   d  {" d* F6 G: l% O3 b	( B/ S6 t: p  C1 @ 0 \! p/ O" l9 N2 u6 R8 KDay 1	开始审评 2 f* o. U; r4 z% v0 ?2 D
+ u6 C( Y6 V- Y5 N1 c- c 7 ^/ q" w7 M/ y/ mDay 30 / u3 D) j% Y7 g1 ]" X' p4 T	+ S( r+ V3 U9 w7 G! ^收到(Co-) Rapporteur Assessment Report : t" t0 d4 d6 h) q	Day 20 * [1 k: o( H6 P / d$ m. Y1 d& @7 U, U" f	& }1 d8 O% F- C, m8 ~* h 3 v  Z9 J4 l7 l# B6 f9 c1 Z5 U收到Rapporteur Assessment Report	Day 60   b9 p2 E$ O- n  b( a	- Z$ F" |# @5 w' {% m收到(Co-) Rapporteur Assessment Report 8 y& |" P* \8 U( L. X ; C0 f. e( q; d  a) u* n: n, P: I
, o0 P% V# o/ A6 |$ O% G- _ Day 50 3 L2 p+ b" D, @( e	其他CHMP成员评论	4 k; Y1 U$ W8 u9 t- X# A  C ( e+ p( ]. _) iDay 25	/ B: ^: K3 H, g- m- I( t. v! U * f- y" }: V* |2 P9 [4 q6 B其他CHMP成员评论 ! ?/ J4 q" v& J0 w1 I6 t* A	! R# K& ^4 x0 f; aDay 80 , U, C6 n( d3 u* R/ `	5 F! v/ I; b' e$ H4 [ ; _7 q+ w/ W! P, ?! s其他CHMP成员评论   k5 D. q% @: x+ L2 _
: y4 ]2 P8 d7 ^, ^( S + ^7 ?) E9 Y, {' Q& J) a* h/ qDay 60 / G& J/ s& [+ m	b" m6 Y' Z5 |& i + |" H9 F3 ^1 m采用CHMP意见（或要求补充信息） 0 P* ]* l$ N4 _	/ e1 d2 p8 I: }" u5 Z8 a$ R% v 2 F' T1 v1 k+ T; bDay 30	) I7 r+ e4 I. @7 Q# n9 K7 P. O ) z) z: I- r4 N4 {3 V9 P+ S采用CHMP意见（或要求补充信息）	Day 90	采用CHMP意见（或要求补充信息）

# C& @7 G2 b3 \1 l鼓励MAH递交资料前先与EMA联系。开始审评时会通知MAH所采用的TT。若发现了问题，CHMP将要求MAH在规定时限内提供补充资料。此时审评暂停，递交补充资料后继续审评（The clock will be stopped until the receipt of the supplementary information.）。补充资料需直接递交给EMA、所有CHMP成员和 (Co-) Rapporteur。通常审评最多暂停1个月（a clock-stop of up to 1 month will apply），超过一个月则MAH应向EMA递交justified request以获得CHMP同意。这种requests应在收到评估报告之后、会议之前递交。特殊情况下（例：有新的适应症或变更需要检查）审评最多暂停6个月。若还需递交补充资料（For any follow-on request for supplementary information），通常审评可再暂停最多1个月，被证明属合理时审评可再暂停最多2个月。MAH收到补充资料或二次补充资料的要求（request for supplementary information or follow-on request）时，同时还会收到适用的TT。CHMP对MAH反馈的补充资料的评估将耗时30-60日（视数据的数量和复杂程度而定）。若CHMP或MAH有要求，可采用口头解释（适当时）。
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4. Extension application：见Variations Regulation的Annex 1。三种主要类别：（1）API的变更；（2）制剂的规格、剂型和给药途径的变更；（3）兽药的其它变更（Other changes specific to veterinary medicinal products to be administered to food-producing animals）；改变或增加target species。因难以区分extension applications和variation applications（尤其是涉及到剂型和规格时），欧盟委员会颁布了指导原则（见Guideline on the categorisation of New Applications (NA) versus Variations Applications (V), January 2002）。若有疑问，MAH可在递交前向EMA咨询。①Day 1:开始审评→Day 80:CHMP成员和EMA收到Rapporteur的评估报告。EMA将评估报告发送给MAH，说明仅代表Rapporteur的初步结论，不代表CHMP立场。→Day 100: Rapporteur、其他CHMP成员和EMA收到CHMP成员的评论。→Day 115:CHMP成员和EMA从Rapporteur处收到问题列表草稿（包括总体结论草稿和对科学数据总体评估的草稿）。→Day 120:CHMP采用将要由EMA发送给MAH的问题列表、总体结论及对科学数据的总体评估。→②审评暂停（Clock stop）→③Day 121:MAH递交反馈，审评继续（restart of the clock）。注：EMA网站上会公布应递交反馈的日期（target dates）。收到MAH的反馈后，CHMP通常采用以下审评时间表：④→Day 150:重复Day 80。→Day 170:CHMP成员将评论发给Rapporteur。→Day 180:CHMP讨论并决定是否需MAH口头解释。若需要，暂停审评（the clock is stopped）以留出时间让MAH准备。→Day 181:审评继续（Restart of the clock），口头解释。→Day 185:MAH将SPC、包装标签和说明书的最终版草稿（final draft）发送给Rapporteur、EMA和其他CHMP成员。→Day 210:采纳CHMP意见和CHMP评估报告。⑤再审查（re-examination）：MAH若需要，应在收到审评意见后15日内向EMA/CHMP递交书面申请，否则该审评意见将被视为最终版本。MAH须在收到审评意见后60日内向EMA递交再审查要求的依据。若MAH要求委员会就再审查咨询SAG，应在提出要求后立即通知CHMP，由CHMP 指定不同的(Co-) Rapporteur协助再审查。CHMP会在收到再审查依据的60日内考虑是否修改审评意见。若认为需修改，在这60日内可进行口头解释。⑥决策过程（Decision-Making Process）：若有必要，委员会应在收到CHMP最终意见后，在2个月内修订上市许可（MA）以反映该变更，或在30天内修订MA（当该变更导致supplementary protection certificate的有效期延长6个月时）。虽然Variation Regulation规定了Type II变更的决策时间总共为75天（opinion transmission 15天，更新MA60天）， EMA将继续采用现有的post-opinion timeframes，即EMA会与QRD成员和MAH一起致力于在Day +27向委员会提交经翻译校对的最终版。仅当委员会修订了MA并且通知了MAH之后，MAH才能执行该变更。与安全性有关的变更须在委员会与MAH达成一致的时间框架内执行。若Type II变更无需修订MA，则MAH一旦收到EMA通知就可以执行经批准的变更。

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