注射剂再评价，关键环节的无菌控制怎么做你知道吗

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10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出了严格药品注射剂审评审批与开展药品注射剂再评价，重点关注药品安全性、有效性和质量可控性。注射剂的无菌控制作为其安全性的重要指标而备受业界关注。为此，米内网特邀上海博志研新药物技术有限公司的研发团队为米粉们重点阐述注射剂无菌验证及验证的技术要求。

无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品。无菌、无热原或细菌内毒素、无不溶性微粒、高纯度。

因无菌检查是在生产过程中对每批次药品采取随机抽样的检查方式，而这种方式并不能百分百地检测出药品污染量及污染率。因此，因批产品染菌率低而不能检测出而确定为无菌药品时，存在较大风险。另一方面，微生物种类多，在无菌检验中很难检测出污染药品中的所有种类微生物，因此无菌检验也有很大局限性;而且也需要准确的验证无菌检验的环境及无菌操作全过程,所以将通过无菌检验的药品等同为无菌产品是不合适的。无菌检验结果作为一个参考文件,无菌产品的无菌保证应建立在生产操作的严格控制和验证,依靠先进的生产设备和合理的工艺流程。

灭菌制剂的无菌保证水平(SAL, sterility assurance level)是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品经过灭菌后其中非无菌品概率不超过1/百万(即SAL ≤10-6)。

无菌保证研究与验证不仅是确保灭菌制剂达到无菌要求的重要措施，也是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分。

无菌保证工艺选择的原则及要求

1、产品无菌保证相关的影响因素包括环境、厂房和设备、原材料(原辅料及包装材料)、无菌保证工艺、生产过程控制、人员卫生。

2、注射剂无菌保证工艺主要为有两种：终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，灌封后湿热灭菌；无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤或无菌操作，通过消除导致污染的可能性来保证无菌水平。

3、注射剂型选择的首要原则：首先，要考虑被选剂型可采用的无菌工艺无菌保证水平的高低。原则上首选剂型采用终端灭菌工艺(F0≥8),并保证SAL≤10-6。其次，对于有充分依据证明不适宜采用终端灭菌工艺(F0≥8)且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常采用无菌生产工艺仅限于小容量注射剂或粉针剂。第三，对于注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改。如无充分依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

不同剂型无菌保证工艺的要求

1、大容量注射剂

(1)应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0≥12)，如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0〈12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其他F0小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。

(2)如药物不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善药物的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。

(3)工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行，其主要包括以下试验：①灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定;②热穿透试验;③微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。

2、粉针剂—冻干粉针剂

冻干粉针剂无菌生产工艺的验证中设备验证、环境监测是冻干粉针剂生产GMP要求的常规内容：培养基灌装验证是对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。

常规的工艺验证试验包括：

(1)培养基模拟灌装验证试验：最少在线灌装三批;

(2)除菌过滤系统适应性验证试验：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试、滤膜的微生物截留量测试(滤器的有效使用时间)

其他：过滤前的微生物负荷以及过滤前后滤膜的完整性应作为生产中的中控指标;

(3)严格执行GMP的有关要求，是无菌分装粉针剂生产的重要质量保证;

(4)工艺验证工作主要为培养基模拟灌装验证试验;

(5)同时申报无菌分装用原料药的产品，需关注原料药精、烘\包需在百级环境下进行;

(6)无菌分装用辅料的技术要求与此一致。

3、小容量注射剂

(1)应首选终端灭菌工艺，相关技术要求和工艺验证要求同大容量注射剂。

(2)如确实无法耐受热压灭菌的产品，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求和工艺验证要求同冻干粉针剂。

(3)对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的产品，应根据产品特性明确为终端灭菌工艺或无菌生产工艺。

终端灭菌、无菌生产工艺及验证

1、终端灭菌工艺及验证

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灭菌工艺要求

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一般首选过度灭菌法(F0≥12)，其次残存概率法(F0值为8～12)。

根本要求：灭菌后的SAL≤10-6

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工艺验证要求

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过度杀灭法和残存概率法都应进行灭菌工艺验证

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灭菌前微生物污染水平·空载热分布、满载热分布、热穿透试验

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微生物挑战试验

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容器密封性测试

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2、无菌生产工艺及验证

(1)培养基模拟灌装试验

培养基模拟灌装试验是除菌过滤产品验证的关键部分，培养基灌装试验报告主要包括灌装试验进行的时间、培养基种类、灌装批次、灌装量、灌装时的具体工艺参数、检验结果等基本信息。培养基模拟灌装试验的设计应考虑实际生产的最差条件，应评估试验设计能否涵盖拟申报品种生产过程中的各种情况。

(2)过滤系统的验证

提供过滤除菌系统和过滤除菌步骤的具体信息 和过滤除菌系统适应性的验证。

对于采用无菌生产工艺的产品，如采用过滤除菌工艺，在验证工作中应该重点关注培养基模拟灌装试验和过滤系统的验证，如采用无菌分装工艺，在验证工作中重点关注培养基模拟灌装试验。

过滤除菌工艺和无菌分装工艺验证要求

1、过滤除菌工艺

过滤除菌工艺是指通过除菌过滤器，将药液中的微生物除去而得到无菌滤液。采用过滤除菌工艺时，工艺研究和生产过程控制的重点是影响无菌保证水平的工艺步骤和工艺参数，主要包括物料(如原料药、辅料、内包装材料等)的质量控制、除菌过滤器的选择、除菌过滤工艺参数的研究、除菌过滤生产过程的控制等。

对于采用过滤除菌生产工艺的制剂，需注意对配制药液使用的原料药、辅料(包括注射用水)等原材料的微生物负荷进行检查，掌握潜在的污染微生物总体特性情况，通过研究确定相应的质控标准。

在实际生产过程中，过滤除菌前通常应进行过滤器完整性检测，过滤除菌后必须要进行过滤器完整性检测。

由于微生物通过除菌过滤器的概率随着待过滤溶液中微生物数量而不断增加，因此需要对过滤溶液的微生物负荷情况进行研究和控制。同时应通过研究确定无菌生产各操作环节的时间控制范围，如料液配制后待过滤的存放时间、药液过滤操作的时间、过滤后至灌装前放置的时间、灌装操作的时间、灭菌后的内包装材料及密封件允许的放置时间、除菌过滤器的过滤总量和使用周期等。

2、无菌分装工艺

无菌分装生产工艺是将采用经验证的灭菌/除菌工艺过程处理后的原料药或者原料药和辅料，用无菌操作的方法分装到采用经验证的灭菌工艺处理的容器中，密封得到的。

无菌分装工艺的工艺研究和生产过程控制的重点同样是影响无菌保证水平的工艺步骤，主要包括物料(包括原料药、辅料、内包装材料等)的质量控制、物料暴露于环境中可能再污染的操作步骤等。

关于物料的质量控制，采用无菌分装工艺的制剂所涉及的所有物料，都必须采用适当的灭菌/除菌工艺处理后方可使用，各物料的灭菌/除菌工艺,都应经过验证、进行监测，并受到良好的控制。同时需要对各物料的无菌性、细菌内毒素水平等进行严格控制。

结语

综上所述，单纯的无菌检查是有局限性的，其质量源于设计、过程控制质量对于保证注射剂的无菌至关重要。只有在研发中经过系统而深入的研究与验证，获得可靠的灭菌工艺，并在日常的生产过程中严格执行该工艺，才能真正保证每批药品的无菌保证水平符合预期的要求以及药品的质量、疗效和用药安全。

参考文献

[1] 《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》(国食药监注[2008]7号 2008年01月10日发布)的技术要求

[2]灭菌/灭菌工艺验证指导原则(第二稿)

[3] PDA technical Report No.22 Revised Process Simulation for Aseptically Filled Products

[4] PDA technical Report No. 44 Quality risk management for aseptic processes.

[5]中国《药品生产质量管理规范》(2010版)及附录

[6]中国《无菌制剂GMP实施指南》(2010版)及附录

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