美国仿制药申报常见缺陷解读

美国仿制药申报常见缺陷解读(一):组成和辅料部分　

　　1.制剂中成份和组成表不完整,请修订申请者的成份和组成表以包括制剂的每种规格的所有成份的百分比。

8 v  l) V+ N% R6 O9 a　　2.在处方中盐酸或氢氧化钠的功能已规定表示为缓冲剂。请详加阐述,因为这两个试剂通常不作为缓冲剂。必要时,提供更新的成份和组成表。
$ p0 _! j* z0 k! R
: E+ r1 d4 t* z8 x/ t　　3.请通过论证参比药物(RLD)有相似或更高的过量投料来证实你们处方中的过量投料的合理性。我们建议与多批RLD对比来证实所推荐的过量投料量。

　　4.我们注意到申请人所推荐的处方与RLD有明显差别,我们要求你们做进一步的解释,以说明为什么这些差异不会影响你们制剂标签所声明的性能和既定用途。

8 }, ~' S+ D" Z0 l* ?" a9 [2 S0 w9 }　　5.我们要指出辅料相容性研究的前提是确保原辅料间无不良的化学反应,因此,我们要求在你们以后的申请中,在药物开发中,要研究化学变化而不是仅研究物理变化。

) `* a8 T& ]# a& `7 ~　　6.请提供计算证明铁元素的量符合21CFR 73.1200中的推荐值,该值根据建议的产品最大日剂量来计算。
! P8 `' j# l2 e' \& q! W/ e2 K
7 J1 j9 I, G3 W7 D' {" O9 v　　7.请证明你们的缓释制剂中释放控制(辅料名称)相关特性的功能合理性,比如:粘度范围。请叙述范围的最低点和最高点对制剂的关键质量属性(如释放分布情况)有何影响。

6 @; o0 m0 w9 d4 h) S: s　　8.由于原料药有羧基存在,可能与处方中甘油有潜在的相互作用。请证实推荐采用的分析方法是适合于鉴别和定量任何可能形成的酯类产品。

　　9.有文献报道在制药生产工艺条件和产品有效期内乳糖与伯胺反应形成加合物“Amadori”(Maillard反应),既然你们的原料药是胺类且乳糖是主要辅料,而你们的药物开发报告并未对此进行研究。请提供药物开发研究中进行的有关排除原料药和乳糖形成复合物的可能性,并证实处方中使用乳糖的合理性。

　　10.请更新你们(辅料名称)的标准以符合现行USP/NF专论的要求。

+ p8 J* }! R' p& c　　11.请提供辅料的复验期,并确保对有滋生微生物倾向的任何成份每年进行检测。

. A* X0 D  t8 `8 u' t& o/ ]( t2 `　　12.你们在注射用制剂中使用了某一特定级别的(辅料名称),然而供应商的分析报告书明确表明该级别不适用于注射剂,请提供合理的理由。
) i0 q/ d. @, T6 g5 I1 _: h- i6 a
: p2 O3 `* X4 K5 c# J5 s　　13.请阐明为什么你们设定(辅料名称)的杂质的可接受标准明显高于供应商的可接受标准。
6 M2 k8 `; S1 i2 r- y
　　14.我们注意到你们(辅料名称)的杂质/物理特性与供应商分析报告书中的结果有明显差异,请阐明原因。

　　CTD文件问题描述

　　2.3.P.1药品的描述和处方组成

& s8 u0 h, b8 Y/ W7 a7 h　　有三套关于制剂组成的QbR-QOS问题。如下所示:

　　1.最终产品的成分和组成是什么?每种辅料的功能是什么?
( C& y- I3 O6 V# M% s* A: ?9 Z
　　2.是否有辅料超出了这种给药途径下的IID(非活性成分数据表)的限度。
, y: v+ o" E2 l& Q+ k+ z& `' m, e: w
! V7 ]* [( }+ T' N6 Y1 `2 k& Z  N　　3.该处方与参比药品(RLD)之间的存在的差异是否有可能关系到治疗等效性?
% O( L4 f0 w+ k2 e
　　大多数提交到OGD的ANDAS,其描述和组成信息符合要求。通常就没必要向ANDA申报人提出缺陷或建议了。

: e' q) y" z" x- ]; F5 M4 t9 [　　但是,一旦提出缺陷,可将其代表性的分为四大类。第一大类是关于成分信息的问题。这部分信息一般出现在2.3.P.1和3.2.P.1中以表格的形式体现。给申报人提出的缺陷,多数情况下,是关于上面提到的QbR-QOS中的第一套问题的答案不够明确。第二类,提出的常见缺陷是关于提议的过量投料。第三类是关于定性处方或定量处方,包括与参比药品或IIG的对比。这些关系到上面提到的QbR-QOS中的第二和第三套问题。第四类有关组成的缺陷是关于成分的组成。(如,包衣中的氧化铁)。
. g3 _+ r* @: K& W0 c0 K
) z* s- i" M  A" H, E3 q- ]' h　　制剂组分信息

' Y8 S1 A, i# U! ]8 v　　很少有缺陷和建议是关于出现在组分表中一般信息的。如果提到这方面的问题,包括处方中没有提供每种辅料的百分比(如w/w %)。这个问题的目的就是向审核者清楚提供处方中的多功能辅料在所提议的w/w %水平的既定作用。这个信息对于评估处方很重要因为它可以很完整的记录下处方中多功能辅料的百分比数w/w %的变化,而这些变化可能潜在的改变其功能。在多种规格的产品中,还要提供在多种规格范围内的剂量比例信息。

2 M: H9 [& T1 M　　申请人应提供一个列表,对于每一种产品规格,要列出每种组成其成分的量,辅料的功能,级别(如Avicel pH 101等)标准(如USP,NF,FCC等)以及适当的来源(如植物药或是来源于动物)。这个列表应包括整个工艺中用到的所有的物料,包括有机溶剂、水溶剂以及用于生产工艺中的工艺助剂和在工艺过程中的去除剂(如水,乙醇,氮等)。所有成分的信息包括标准和检验报告应在3.2.P.4中提供。单位剂量的定量信息必须详述包含在这个产品中一个单位内所有其它的组分。

) K+ I% S& t8 m　　另一个需要解决的问题可能是关于处方中辅料功能的理由解释。报告的功能应根据有证明文件的证据和产品的设计。对于多功能辅料,申报人应提供在提及的处方中预定功能的依据。根据预定的功能,辅料标准中应包括特定的控制。在原申报文件中指定的辅料的功能关于其批准后的变化会根据辅料的功能有官方的提示(即SUPAC-IR中可找到相关建议)。常见的多功能辅料的例子比如淀粉,它可用作多种用途(粘合剂,崩解剂等)。

　　另外,对于有多重工艺步骤的复杂的产品(如缓释产品等),建议为了便于审核,将组分表中的中间产品的组分(如制粒,片心或微球)分隔开以反映出每一主要工艺步骤。另外,成分是颗粒内加还是外加也要明确。QbR的常见问答文件和生产企业关于提交的文件中制剂在制造和控制的指南中提供了另外的见解。
3 b; n# p7 e! E+ h: ]- D
　　也应说明关于选定剂型的论题。作为仿制药,剂型必须与批准的参比药品相同,除非经过适用性呈请批准,而且这很显然是主要的QTPP原则之一。按照所说的如果参比药品是一个胶囊,仿制药也必须为胶囊剂,而且还要符合CDER数据标准手册中的定义。同样地,一个产品符合了数据标准手册中定义的乳膏的标准处方才可以称为乳膏。
. ~  Z5 S. B7 Z) [# a3 C3 O
　　过量投料

. Z& W+ o; r% G. h' `9 ]　　一个常见的缺陷是关于所提议的活性物质的过量投料。公司应对出现在终产品中的任何处方 过量投料作出标识并证实其合理性。而且过量投料应在3.2.P.3.中关于生产工艺方面予以进一步讨论。应注意一般来说,在最终产品处方中对于过量投料唯一可接受的理由就是,如果ANDA申报人证实了在参比药品中也出现了同样的过量投料。主张用过量投料来增加产品的有效期是不可接受的。仿制药申报人应与参比药品比较来证明提议的过多投量合理。可用于证明过多投料的资料可能包括测试品与标准品在整个有效期的含量对比数据以及比较杂质/降解水平来证实他们具有相似的性能。其它报告的过多投料如为了确保产品性能均匀地包衣而使用过多的包衣溶液确实需要证明,这个信息应在3.2.P.1 和 3.2.P.3部分适当的报告。
: c  ^& a4 ]7 C2 v6 s( \/ o
/ _0 C4 `' A. u) F4 L3 A　　与参比药品的比较
3 l0 e: M7 G' n9 @1 y  ~0 A
　　特定剂型中关于处方与与参比药品相比较的问题,虽然通常是在整理ANDA过程中提到,但是根据联邦法规(CFR)往往缺乏允许特例的依据。21CFR314.94(iii 到v)包括一个“特例辅料”列表或与参比药品相比,在仿制产品中允许的非活性组分差异的一个列表。申请人必须遵循这些规定以满足归为仿制产品的要求。如果申请人使用特例辅料,申报人必须证明根据CFR的要求,之间的差异不会影响提议的产品的安全性或效能。
9 e2 R) ^* k( O( f+ S
　　关于与参比药品API之间的比较,超出了本文的范围,但是,可以在“橙皮书”中找到关于药物等效性的很好的参考。
) k! ^# g3 o2 e- @/ A) E6 Q
1 X, [5 b! ^4 [/ |3 y8 I# H　　有一些常见的关于定性处方/定量处方以及使用特例辅料的问题。例如,CRF允许在注射剂中替换或加入缓冲剂,防腐剂或抗氧化剂。但是,申报人需要认识到这些替换或加入对产品总体性能的影响。

, q6 l3 A9 i0 h4 W* j( X6 t　　QbR常见问题问答包括了一些另外的建议:是对于在溶液处方和生物等效性影响方面其它允许的差异。这些包括山梨醇或甘露醇在口服溶液中的量;在外用产品中渗透促进剂的量;在眼用溶液中任何定性或定量的差异,以及在吸入剂和鼻喷雾产品中任何定性或定量的差异。

　　最后,如果在提议的仿制药处方中带入任何其它的风险,可能会给公司提出建议要求证明这些辅料的使用不会对上市的产品带来较高的风险。例如包括使用天冬氨酰苯丙氨酸甲酯,蓖麻油,花生油,着色剂(如FD&C yellow #5)或苯甲醇,而这些东西不允许在新药申请(NDA)产品中出现。
1 S: R3 {2 i' ?4 L
　　非活性成分数据库

　　IIG网站上的信息提供了一种成分在单剂量中批准使用的最高限度。由于这些信息是针对单剂量的,我们强烈建议ANDA申报人在其产品处方中使用这些信息时应谨慎。IIG数据库中提供的信息范围仅限于在CDER中批准的产品中辅料的使用,而且因为这个原因申报人必须加强注意来证实在他们的产品中使用该辅料的限度。IIG中所引用的可能是对于大多数产品的但是并不是对所有的制剂的。在申请中有了这个支持性信息,会忽略关于这个关键问题的任何一个问题。在实际中,如果发现引用的IIG是不够的,ANDA申报人应遵循以下指南中提出的建议:制药辅料安全性评估的非临床研究,其中可提供一些支持性数据。
+ z. [. o$ G. k9 w1 _$ Y1 o" a
　　成分构成

; x8 p, j9 _" T8 y6 {) Q& n　　根据21 CFR 314.94 [(iii)(a)(9)(v)],要求申请人要对提议产品中的辅料进行鉴别并描述其特性,证明他们不会影响安全性。这包括组分或成分的组成。在很多情况,制剂中提议用到复杂的包衣,着色剂和矫味剂。ANDA中应提供其组分或如果信息有专利,供应商应将DMF证明信或这种成分的组成直接提交给官方。就这要求从质量和安全的角度对提议的物料成分(包括包衣中的氧化铁或其它的组成)做一个全面的评估。应提供包衣制造商的证明:包衣的成分要么是在CDER批准的产品中发现的要么为包衣中使用这些组分提供适当的CFR引证。

　　关于氧化铁的使用,多次要求申报人证明其使用符合CFR的要求。ANDA申报人应表明他们的产品符合21 CFR 73.1200每天接触量不超过5毫克铁元素的要求。还建议申报人根据所用的处方列出铁每日摄入量的详细计算。另外,CFR中有一些关于所用的氧化铁质量的其它要求包括鉴别,添加的混合物,规格和杂质(如砷,铅,汞)。按照上面规定的,ANDA申报人应能提供支持性数据来证明他们的产品线中辅料的使用是合理的。

　　辅料与API的相容性

　　预期产品的设计方面,缺少对辅料化学和性能方面的理解是造成生产失败和召回的主要原因之一。因此,研究辅料与API的相容性并且在确定制剂处方之前了解关键物料的属性非常重要。性能特征会在本文后面的部分加以讨论。

　　什么证据支持辅料和原料药之间的相容性呢?

　　这个问题的回复在2.3.P.2.1.2关于API与辅料相容性中,申报人经常根据一些事实提出不执行这些研究的理由:比如辅料对于给定的剂型很“普通”,而且展示批的稳定性数据是可以接受的。发现一些申报人仅监控API与提及的辅料混合后物理性质的变化。需要理解的是辅料与API相容性研究的前提是根据原料药和辅料以及生产工艺的化学相互作用的机械论的理解的提出证实合理性的依据。

　　因此,根据终产品测试或监控物理性质的变化来证实辅料相容性的合理性是不能接受的。

　　有一个实例,一种所谓称作很“普通”的辅料,对处方产生了显著的影响,那就是乳糖用于与第一胺和第二胺的APIs结合时。已发现生成的“Amadori”复合物对多种产品的稳定性不利。Polacrillin钾是另外一种辅料,根据生产工艺(高热)或处方 的PH值它可与含胺的APIs生成复合物,而且导致活性成分在有效期内含量下降。另外经常观察到就是多羟基化合物与含游离的羧基基团的APIs之间的相互作用。

; J! N; ~. p+ ~/ r2 L, W　　根据这一事实即处方与参比药品处方相似作为不进行辅料-API相容性研究的理由也有它的缺陷。通常发现根据级别和供应商,辅料的杂质和残留溶剂谱可能显著的不同。鼓励申报人对可能潜在的影响制剂质量的辅料的杂质和残留溶剂进行鉴别。辅料中杂质可能影响产品稳定性的例子如下:
( ]0 b1 Y% \. y3 X4 s* [; |2 m
　　---甲基丙烯酸和联乙烯苯在polacrillin钾中的限度

7 J& t" c4 Y% l# \2 R　　---聚乙烯吡啶酮、交联聚乙烯吡啶酮和/或聚氧乙烯中残留的过氧化氢

　　---滑石粉中重金属或其它金属试剂

　　辅料的控制

. t4 {% X7 J4 e6 v% I" n　　在QbR-QOS中仅有几个问题是关于辅料控制的:“非活性成分的标准是什么以及它们适用于设定的功能吗?”然而,尽管其表面上简单,问题却非常深刻而且涉及到制药开发2.3.P.2.2部分一个关键的问题,它关乎根据标签中的声明在整个有效期内确保制剂的质量以及其性能。
7 {2 W2 W1 K( ^3 P5 g9 T% A' ~
　　---如何选择辅料以及其级别?

4 W' D) U# @4 v4 U　　辅料的性能特征

　　QbR-QOS中最易理解的问题大概就是在2.3.P.2.2,要求申报人给出选择辅料级别的正当的理由。这个问题不可辩驳的回复就是辅料为USP/NF级别。另一个常见的回复就是按照在制药辅料手册中发现的信息逐字逐句的搬来,对提议的制剂的既定用途没有特异性。QbR-QOS中这个问题的旨在表明对可能影响制剂质量的辅料的性能特性的理解(即辅料的性能或与特征相关的功能性)。辅料的功能特性是根据其结构和物理属性。例如,一种固体辅料要用于干粉混合和直接压片工艺中,物理参数变化的影响如容积密度,表面积,颗粒形状和粒径分布需要评估而且要合理。同样的,液体辅料可能要评估其粘性和PH的变化。而聚合物辅料,如适用,需要评估分子量分布或粘性变化的影响。
# C9 d- T0 M0 K( [  j- q
( c4 I: w& J3 a　　如果辅料的制造商都不鼓励使用,可能需要申报人在一定的处方中避免使用这种特定级别的辅料。据观察,已有辅料用于一种处方中,而供应商的检验报告明确标明这种级别不适用于这种特定的剂型。这是一种很严重的缺陷而且需要清楚的论证其合理性。有一个这样的样子,就是根据生产商的信息,避免一定级别的甘露醇用于注射剂处方中。另外一个例子就是根据USP-NF专论,卡波姆934不适用于内服。
5 c+ f+ _6 o1 m) W# @
! `6 r. C9 ]" Z% p- P　　辅料的控制(标准)

　　在2.3.P.4关于辅料标准的问题可以看作是根据上面讨论的在制药开发部分的两个问题回复的理解的总结。

2 W+ ?/ A4 w2 _/ Y: G+ w　　收入药典的辅料

　　收载进入药典的辅料首要的要求就是要符合USP-NF的要求。申报人需要不断的追踪USP-NF的更新情况以确保辅料的符合性。辅料作为USP-NF专论的一部分,有根据剂型的特定用途相关的性能测试。如适用,鼓励申报人参考个论(如乳糖和微晶纤维素)

& V$ W2 n, U2 T! M: g( [　　我们经常会看到在可接受标准方面,对于一定的控制,辅料供应商的检验报告与ANDA申报人所提供的标准之间有差异。在这种情况下,申报人需要清楚的提供他们提议的可接受标准的正当的理由以及对产品的稳定性和安全性任何可能的影响。
  a9 Y* _6 P4 v, {; v5 \
　　未收入药典的辅料
! W* U" t( u/ h' Y# S# ?
" k/ s6 X  r6 v: @- ~/ o4 g& C　　对于那些由一定的收入药典的辅料组成的混合物构成的未收入药典辅料,需要混合的成分和组成成分的鉴别。标准应包括对质量和杂质的所有有意义的控制(如鉴别,含量,杂质,重金属等),这些控制在USP-NF各论中都可找到。另外,对于未收入药典的辅料,测试和标准的其它来源可能包括制造商的信息,CFR和FCC的要求。经常观察到,混合物中单个成分的药典分析方法可能由于与其它组分的互相干扰不适合于这些情况。因此,需要提供对于这些辅料有关非药典测试方法验证的信息。
3 r. S  ^& Q5 S! x3 K: {
　　一种新型的辅料定义为以前未被官方批准的辅料。这些辅料一般是作为新药批准工艺的一部分被批准的。在一定的情况下,对于批准的辅料最低标准要求是一份DMF以及临床和安全性评估。辅料主文件指南形式的好的参考就是美国国际制药辅料委员会。

　　动物来源的辅料
, S$ Z- y7 O" I7 l2 a/ V
, q. _7 e3 l% u3 ]3 q4 C　　对于动物来源的辅料应提供疯牛病声明以及原产国。对于既可能是动物来源也可能是植物来源的辅料,如果公司主张不久后从一种转换为另一种,那么应考虑转换后产品的可制造性的影响。这一类型常见的辅料为硬脂酸镁,硬脂酸钙和硬脂酸。仅仅提交辅料每个级别的检验报告通常是不够的。要求申报人提供关于制药开发研究的信息,这些信息可能已用于评估使用各种级别生产的产品以确保其等价,如外观(粘性和吸附性),含量均匀度,片剂易脆性,片剂溶出度(在目标硬度)以及产量。

5 v/ C, j+ K( P2 f" l1 S3 A　　辅料的复验期

　　这个相对简单的信息在提交时通常被遗漏。尽管这是cGMPs (21CFR211)要求的,要求这一信息的一个原因是为了确保对支持微生物生长的辅料经常要进行测试,最好是一年一次。
" c" ^- S( R) I' [! v
　　根据供应商验证减少测试项目
) b/ ]3 r9 o7 ~* A7 C: ]2 u' e4 A9 J
　　企业经常在他们的申请中提供这样的信息:一旦他们的供应商经过了验证,就主张减少辅料测试项目。同样有用的是这一信息可能提醒公司在这些情况下供应商验证是根据21CFR211.84(d)(2)的一个领域职责,而不是由OGD审核和批准的。建议公司咨询区域办公室关于他们供应商验证合适的政策。建议在ANDA最初提交时就告知这一点。
+ |; j* T% P0 e1 Z% {
" D7 d) h( h5 e! Q; J. i/ j/ R2 c2 F  d　　结论
. V8 y+ \/ g: `: {+ z$ O7 H
4 C& r3 J9 [2 L! J　　我们对3.2.P.1部分描述和制剂的组分以及3.2.P.4辅料的控制中常见的一些缺陷进行讨论得出结论。据悉,ANDA在这些章节中的缺陷和建议并不象其它章节中的那么多。然而,在这两部分中适当的信息很关键:表明申报人足够理解其制剂的QTPP,而且一直致力于制造一个稳定的处方,在整个有效期内有良好的性能 。


7 x- e* K; E( H* N+ b8 t# `
美国仿制药申报常见缺陷解读（二）：原料药部分
; G4 ?+ R. c# e美国仿制药申报简称为ANDA申报。对于意图进入美国医药市场的中国企业，这是一个相对方便快捷的途径。Atoka Srinivasan 和Robert Iser发表了《Common Deficiencies in Abbreviated New Drug Applicati**》，介绍了美国仿制药申报的常见缺陷。在得到原作者书面授权后，笔者进行了翻译和适当的解读。
! P# B2 W+ x5 |
　　ANDA申报与原料药相关的缺陷举例：
4 o5 u  i- m2 @+ f/ @& G; o, y
- {+ o4 @9 I$ o. D　　1.和原料药相关的DMF存在缺陷，已通知DMF持有者，请在DMF持有者回应了所有的缺陷问题后，再回复FDA。
, g0 H, }/ L+ o7 l0 v4 A
　　2. ANDA申报资料的一般属性项(S.1)下未包括所有相关信息。请提供原料药的引湿性、pH、溶解度和熔点等信息。

1 d! P2 V5 C( X8 V) Z8 B" H　　3.请修订特性项目(S.3)以包含全部IUPAC名称、结构，以及按照工艺相关和/或降解产物的杂质分类情况。
! y+ |4 n1 W8 g8 F; G8 O# V
8 h& j$ i1 R- h& ^( R　　4.请按照ICHQ3A关于新原料药杂质指南所推荐应考虑的最大日剂量（MDD）来提高特定杂质的限度或提供设定现有限度的合理性。

7 q" Y% }3 G" G' P% L7 S　　5.请按照ICH Q3A指南推荐的根据最大日剂量（MDD）来修订未知杂质限度。所观察到的杂质高于推荐的鉴定限度应进行鉴定，高于推荐的确认限度应进行适宜的确认。

　　6.残留溶剂标准应与DMF持有者的限度一致，因为它们是工艺相关杂质。请咨询你的DMF持有者并相应地修订你的标准。
5 z, c" n5 h" k3 c8 Y& v- x
　　7.请咨询你的DMF持有者以确保所有的潜在工艺杂质（如：金属催化剂或试剂）已在建议的标准中被包含或被控制。
7 H2 I+ K3 c0 }) |- E
　　8.请增加粒径分布全范围的合理标准，或者提供粒径大小对于生产工艺和制剂性能不是关键性的合理理由。

# ~* U" X, I8 r' h# L　　9.根据文献，可能存在多晶型，请提供所用的晶型并增加适宜控制，以确保原料药的一致性。
- |6 X+ [8 M3 a) P' ?, Z
　　10.请在原料药标准中增加水分的适宜检测方法和合理的标准。
' s: @; |: |1 K" Q, e' H* S
  I# l4 \% o! O( H) Z' K　　11.请增加你的原料中对应离子的定量控制。
2 D- c* l- E3 s! b$ G& c
　　12.根据原料药的手性属性，请包含有关对映体和非对映体的控制。

3 c& Z2 A8 C% V+ {8 f8 n　　13．鉴于原料药的手性属性，请包含手性鉴别方法。

　　14.因为你们的原料药在贮藏中有消旋化的倾向，我们建议采用手性含量测定方法。

　　15.因为验证的方法是从DMF持有者转移来的，请提供确认数据，以展示分析方法在所推荐工厂进行了确认。

　　16.请提供含量测定方法和USP方法的交叉研究，以证实所提议的方法相等或优于药典方法。

- e7 R2 w2 a9 w) D1 R( b　　17.我们建议采用色谱方法来分析原料药的含量。
( D# D# ?2 b$ A: {+ ~+ N
! l! t/ W) D4 d. W8 N　　18.请修订分析报告书，以具体数值来替换“符合规定”来报告杂质结果。如果结果低于方法的定量限（LOQ），请报告为小于LOQ；如果结果小于检测限（LOD），则报告为小于LOD或“未检出”。

　　19.请提供所有特定杂质和残留溶剂的LOD和LOQ。

　　20.请提供所用的所有杂质标准品的信息，包括批号、标准品的来源和纯度。

) C4 }% _5 a% @0 H: m; a; d　　原料药DMF具体审核常见缺陷问题.
7 p& j9 ~8 _: x( s8 g
1 g& {% w% A( }, |* E5 O　　2.3.S /3.2.S 原料药
' c  t5 O6 m4 U8 \5 T/ `" v
　　2.3.S.1一般信息

. H1 l1 d0 P& Q0 z" }2 A& U# R　　在QbR QOS中关于原料药性能的第二个问题。这个问题大多数申报者的回答不太一致。在处方开发、生产工艺、分析方法学以及制剂稳定性中对原料药特性的全面了解至关重要。在多个例子中，缺乏这个关键的信息，而且引发了一个问题：要求对制剂中决定质量的重要的原料药的关键项目进行鉴别。对原料药性能的了解首要在于确定关键物料的属性。这些特性可能是也可能不是关键物料属性，这要根据其用途或性能、处方、生产工艺、分析方法和产品稳定性。举例如下：
) W2 S1 W5 n5 }2 K" H
　　◆溶解性对于确定处方、工艺以及制剂的性能方面可能至关重要。溶解性与pH相关的研究和不同的有机溶剂中溶解性的研究，也可用于证实生产工艺步骤的合理性并且为开发合适的分析方法提供有用的信息。

  ?; r3 X1 e6 m" Q　　◆吸湿性的知识可能在处方选择或生产工艺中有一定的影响，而且如果原料药或处方对湿度敏感，它也可以在潜在的稳定性挑战方面提供一些认识。
( Q* N1 l6 {0 b3 W
　　对这个问题给出答复，并标识出决定制剂质量的原料药，可减少审核者对这个问题的疑问。

　　2.3.S.2 制造

% |# Q% l" j& L4 P# O/ p7 V  g- u　　关于2.3.S.2部分，通常参考相关的DMF。如果问到关于原料药制造的问题，那是由于ANDA申报者附加的原料药的工艺，例如微粉化工艺。如果ANDA申报者采用的工艺不被DMF所报考，例如原料药微粉化工艺不在DMF中提到，那么应讨论这种工艺对原料药稳定性的影响。

1 T' p4 y( w8 n5 w, R　　在这部分，审核者经常会问到的另外一个问题，那就是原料药是否在多个生产地址生产。如果多个生产地址都可能涉及到，建议DMF持有者商议选择一个生产地址用于供应商业化的原料。展示批信息中也应包括该事实（即生产多个批次的展示批的可能性）。如果批准后生产地址有可能变化，这个信息的变更应该包括在ANDA申报者的法规策略中。

* Z- Z* b  s/ h$ @  T+ z　　2.3.S.3特性
- X! [4 Q* v; t3 u* o7 }* U  |
3 _3 [6 z  R6 ]6 k- A" u" P( c　　对于原料药特性的信息，ANDA申报者一般引用所涉及的DMF的公开部分。但是，这一部分也提供了潜在的杂质的介绍，DMF持有者可能控制得很好也可能控制得不够好。潜在杂质(有机杂质和无机杂质)，有关物质，残留溶剂以及残留的反应物的概述应包括在这部分中（参见下面的2.3.S.4部分对杂质的标准讨论）。很多时候，ANDA中缺少IUPAC名称、结构，以及按工艺相关和/或降解产物的杂质分类这些信息。这种类型的信息是在2.3.S.3中发现的对QbR问题完整回复的一部分。另外，对任何潜在的杂质应该提供说明，包括在一些例子中出现的药典杂质（如USP中的特定杂质），这些杂质在原料药标准中是工艺特定杂质和非特定杂质。

　　2.3.S.4原料药的控制
/ c. e0 F6 N4 s# k* v+ y, q# u
　　关于原料药控制的常见问题可分为四大类。这些类别包括：杂质的控制（即有机杂质、无机杂质。残留溶剂和残留反应物），原料药鉴别，物理特性控制以及分析方法学。审核者评估2.3.S.4 和 3.2.S.4后，针对每一大类会涉及到的常见问题进行论述。

* X! t1 ?) [' `% L/ T  B　　杂质的控制

" `" Z+ u9 K0 I: U8 X　　上面已经指出，关于原料药两种常见的问题是多晶型现象和DMF的缺陷。除了这两个之外，最常问到的问题就是杂质的控制。杂质控制对于确保原料药的质量非常关键。杂质的控制直接关系到合成路径、溶剂的选择以及在合成中用到的其它的试剂。这种控制对于开发出一种好的原料药的生产工艺也很有必要。

- g' R3 U3 G8 H+ t　　一般来说，有机杂质应符合DMF持有者的标准。然而符合USP和ICH Q3A(R2)关于新原料药杂质的指南对提供合理说明是至关重要的。具体的情况，申报者可参考仿制药办公室（OGD）关于原料药杂质的指南。对于非USP的品种，其它的药典(如EP或JP)，与对照药品或安全性研究相比较可能用于证明杂质的限度。对于毒性高的杂质（如基因毒性致癌物），必需另外考虑CDER指南中关于基因毒性杂质的草案，来提供有利的证明。提倡按照ICHQ3A推荐的限度对未鉴定的和非特定杂质进行控制。还推荐提供文件来证明在将这些杂质归为未鉴定的和非特定杂质之前，根据合成工艺识别这些杂质做出的努力工作。
. R$ _3 y5 [+ o/ Y
　　残留溶剂直接关系到合成工艺，而且应该按照ICHQ3C（残留溶剂杂质）和USP<467>的标准控制。然而建议DMF持有者和申报者对残留限度对产品质量的影响有一全面的了解而不是接受ICHQ3C和USP<467>中推荐的限度。如果申报者希望设定一个宽松的限度，他们需要有足够的理由来证明。对于CMC部分审核者和企业来说，其它的指南也可在OGD的关于ANDA文件中残留溶剂问答和CDER关于残留溶剂的指南中找到。

# f7 a% f* Q- r' V) S9 T0 k　　经常会问到关于合成工艺中的残留金属这样的具体的问题。现行的USP< 231>，测试和标准不太全面，没有涵盖所有可能出现在原料药中的潜在金属杂质。因此建议申报者按照EMEA关于金属催化剂的指南或发表在药典论坛上的引发文章（关于无机杂质的一般章节：重金属）来建立标准。残留溶剂也是同样的情况，如果建议标准时应考虑到产品的既定用途。

　　另外，其它的无机杂质（如氰化物或硫代物）和一些试剂（如三乙胺，卤代烷等）在原料药中可能需要控制，而且制定的限度必须依据科学证实合理可行。关于设定有意义的标准的指南可能在本文中前面提到的指南文件中找到。
7 L! w) ]( `! J
, c$ e7 H' N& Z　　原料药鉴别
9 Z. _1 P, d8 x. Q1 n8 t
　　ANDA审核过程中，出现的关于原料药鉴别的常见问题包括对应离子的控制，立体定向的鉴别或含量测定以及与USP鉴别试验的一致性。

6 h3 w4 C, G+ X( k3 Y　　对应离子的控制
3 ^6 q0 L  Y$ K+ C' b
5 ]- F5 Z3 I- L; ^. V( q　　在ICHQ6A中，对于新原料和新制剂的测试程序和可接受标准的指南中建议是：对于盐类的原料药，每个离子应有专属的鉴别试验，对于盐本身来说有一专属的鉴别试验应该就足够了。但是在一些情况下，FDA要求对对应离子进行定量控制。这一要求可能是由于根据DMF中原料药的合成路径而定的。例如，在一些案例中，带有特定对应离子的中间体与另一相反的离子转化为最终的药品。因此，为了建立一套完全的重现性好的生产工艺，化学合**员可能要求对对应离子进行定量控制。以上的方法与我们目前的根据工艺理解建立关键控制点是一致的。
! }$ {- M, `" G5 `
　　手性控制
0 j. D3 V7 u! D2 P: h0 B
　　关于手性化合物的识别，建议查阅ICHQ6A和CEDR关于新立体异构体药物开发的指南。ICHQ6A建议：对于具有光学活性的原料药也可能需要专属鉴别试验或手性含量性能测试。参考CDER关于立体异构体药物的指南，其中建议：对映异构体和外消旋体原料药的申请应包括立体化学特异性鉴别试验和/或一种立体化学的选择性分析方法。选择用哪种进行控制应根据原料药的生产方法和稳定性特性。
; d6 T/ N+ a* X9 w, ]
　　在许多递交的ANDA中，没有提到用合适的测试来控制立体异构体原料药，因此经常会被提出缺陷。强烈建议手性原料药在控制手性杂质时加入手性鉴定。但是，如果手性杂质的量明显的高而且原料药在有效期内倾向于外消旋化，除了鉴别以外，加上手性含量方法应是可取的。
7 j/ Q: Z, j4 z0 F$ \6 {! I
& E- f# s0 ~$ r: H. A* J1 |　　USP物质的鉴别测试
* G$ e/ C9 R$ ]9 x# T
　　通常，对于正式USP中的原料药，建议选择其中一个鉴别测试。我们参考USP通则5.40鉴别试验部分，明确指出：如果一种物质不符合法定的鉴别测试要求，可能表明不是该物质。建议将USP鉴别试验做为原料药标准的一部分。

　　原料药的物理属性

! j( Z+ b7 a8 j　　粒径：当API的粒径大小对制剂的可制造性以及性能有显著的影响时，审核者会就粒径控制提出问题。也有的API易于结块，因此也需要控制粒径大小。建议公司如有可能要报告出粒径分布及其范围。
" c% U" Y4 i7 w: B& A  ]2 j
　　多晶型问题：参见上面所论述的要求。
) Z, c) i2 J0 r
　　水分：根据原料药的特性，水分可能是，也可能不是关键物料属性。然而，ANDA申报者需要对建议的控制给出正当的理由。水分成为原料药的一项关键控制项目，这可能出现在多种形式下的任何一种：所用的是无水的或一个到几个水合的形式以及是具体几水合物。 在这种情况下，可能建议有一个范围。对于吸湿性药物，水分可能在确定对制剂的可制造性的影响方面很关键。
5 z% d( d* `8 J! p& N
　　关于原料药的分析方法

4 g8 [% h" t& ^* n% f) \. N  ^4 \　　药典方法的确认
- u! x- k3 u. S: w* W; y
　　如果使用药典的分析方法，那么不要求ANDA的申报者提供完整的验证。但是，需要根据美国联邦法规CFR21 211.194(a)中CGMP法规的要求应建立使用适用性文件，法规中指出“所有的测试方法适用性应在实际使用的条件下得到确认”。要求ANDA申报者参照USP<1226>对药典方法进行确认。

) W) G% X. P- u/ [　　USP方法与内控方法的比较
. P4 m& g# a) f8 P' h
　　如果USP中有原料药的方法，而申报者决定采用内控的方法，要进行对比以证明方法的等效性。另外，根据合成的路径，申报者使用的杂质谱可能与USP方法中的有明显差异。因此，重要的是要证明USP方法可分开所有可能的工艺杂质和降解物，因为遇到任何争议时，USP方法是认为最能解决问题的方法。

　　采用DMF持有者的方法

; s* i) y" k# v6 e2 b　　ANDA申报者常常声明他们采用DMF持有者的方法来分析原料药并且不提供验证的细节。采用DMF持有者的方法来分析API是可以接受的，但是，因为ANDA是一个独立的文件，关于方法验证的信息应该是完整的。申报者可以从DMF持有者处提供验证的细节并且附加自己对方法的确认的信息。

　　API的含量测量：HPLC方法与滴定方法的比较
  C0 M" q- A" Z$ V' e! d; ]$ T
! G- ]9 A4 ~% @% L0 F7 p　　API的含量测定通常推荐用专属的、具有稳定性指示性的方法。很多情况下，有可能API的含量测定与杂质的定量采用相同的程序（如高效液相色谱法）。

' I$ O8 c0 G0 X1 @$ ]0 u# b　　在一些情况下，使用一种非特异性的检测是有道理的，应用上其它配套的分析程序以实现整体的特异性。例如，采用滴定法来测定原料药，可以结合使用含量和适当的杂质检测方法。但是，有时候由于API和杂质固有的特性，非特定性的滴定分析不是首选。例如，API和大多数的杂质性质类似，由于API和主要杂质的非特异性滴定，高氯酸滴定液可能产生一个“假高”的分析结果，在这样的情况下，可能要求ANDA申报者改成使用一种特异的分析方法。
% p2 G* d" s# u* J7 z. W
( Y6 I0 h) A2 c& ^　　结果报告

1 u* B# `" c1 E　　ANDA报告分析结果时通常会使用“符合规定”，而不是提供确切的数值。这可能仅仅在限度测试时是可以接受的。在所有的定量分析中，定量限之上的结果需要准确的报告。

　　少数情况下，申报者要提供定量限以下的数值。我们建议申报者在这些情况下不必报告定量限之下的数据，因为他们没有什么意义。另外，应提供API中用于控制杂质和残留溶剂的所有方法的检测限和定量限。
; M, F* _: C4 X' _
　　2.3.S.5标准品信息
8 Q2 W, X- k. I0 M
　　提到API的标准品，大多数的ANDA申报者都能提供符合要求的信息。然而，谈到用于建议方法中的杂质标准品和/或在方法验证中用到的标准品，一个常见的缺陷经常被提及。申报者至少应提供来源，批号，杂质标准品的纯度。这些信息通常在方法验证报告中会找到，而且如果确实是这样，应有相关部分的说明或者在2.3.S.5部分提供报告。

1 J- X+ h: S0 l　　审核者提到的其它的两个常见问题是关于标准光谱和二级标准品或者确认的标准品。应提供所用的标准品的代表性的光谱和色谱图。
% `0 N& X2 X$ ?1 @+ |  M- Y
! r! [; |) \! }3 u) |　　2.3.S.6容器密闭系统和2.3.S.7稳定性
- N) y% p, Z8 a3 s8 }( e3 }. T! C
1 [( l! G' l- g; F　　关于2.3.S的最后的两个部分，问到的问题并不象这些部分中惯常地那样是涉及相关的DMF。关于原料药容器密闭系统2.3.S.6部分，确实出现的问题通常由ANDA申报者对原料药的重新包装引起。这一行为改变了由DMF持有者提供给ANDA申报者的原料药的储存条件和稳定性，而且申报者可能得需要对建议的容器密闭系统以及它对原料药稳定性的影响提供详细的信息和正当的理由。用于支持容器密闭系统的稳定性研究应包括在ANDA的2.3.S.7部分和3.2.S.7部分。另外，如果储存条件与所推荐和/或由DMF持有者证实的有所区别（如温度，惰性气体等等），建议用原药料的稳定性数据来支持这些条件。
( j$ ]8 @/ q2 R  g) x  ~
　　出现在2.3.S.7部分的另一个问题是，如果DMF持有者的信息没有提供复验或有效期的这些支持，要求ANDA申报者对其提供正当的理由。例如，如果DMF持有者检验报告上是2年的有效期而ANDA申报者列出的是5年的复验日期，则需要澄清该差异并且要合理。有时，根据DMF的审核结果，化学家了解到DMF持有者建议的有效期从提交的DMF中的信息中不能证明。在这种情况下，对ANDA申报者提出的缺陷可能与DMF持有者的相称。

5 _0 W7 a2 a" G+ j) ~! |& t/ k  ]　　结论

  T: Q7 b0 J( o4 o! }　　众所周知，成功的开发一种制剂源于深刻的了解原料药的物理化学特性以及充分控制那些对制剂的质量、有效性和安全性都至关重要的属性。希望本文中提供的一些信息可以让大家看到ANDA审核过程出现的常见缺陷。这些信息旨在帮助ANDA申报者提高其申报的质量，这样他们将把有意义的原料药信息传达到FDA，起到减少这些常见缺陷的目的。
: B9 W" L  ^* H/ q% W$ m
3 ~( \4 |+ J! B　　编译者：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、资深无菌GMP专家，在药品研发和注册、法规审计、国际认证、国际注册和质量体系建设与维护领域，具有较深造诣。
8 R7 z; C0 B- H