【技术交流】从制药装备角度对新版GMP附录1（无菌药品）的理解

摘要：从制药装备角度，分别就单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体说明、物净系统三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。

关键词：新版GMP附录1；制药装备；RABS；单向流；隔离操作器；分装机；物净系统；理解

    随着新版GMP正式颁布之日的临近，人们对新版GMP（送审稿）[1]的具体内容十分关注，尤其关注新版GMP中的附录部分，特别是其中变化较大的无菌药品生产要求方面。新版GMP附录1（无菌药品）分16章共100条，其中对无菌药品生产要求较之旧版GMP有着更为严格的要求，认为无菌药品生产要符合其要求，必须依托于与其相适应的制药装备。然而，我们从制药装备角度对100条进行仔细梳理后，会发现这些规定尚存在很多不确定性。本文试就制药装备角度对新版GMP附录1做一些解读。

1  对附录1中单向流与隔离操作器的理解

1.1 单向流与隔离操作器概念的引入

1.1.1单向流

    单向流(Unidirectionalairflow)：空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。(附录1第16章术语)

1.1.2隔离操作器

    隔离操作器(Isolator)：隔离操作器是配备B级(ISO5级)或更高级别的通风，并能使其内部环境始终与外界环境(如其所在洁净室和操作人员)完全隔离的装置或系统。(附录1第16章术语)

1.2 附录1对单向流与隔离操作器要求与隔离系统的标准

1.2.1附录1对单向流与隔离操作器要求

    新版GMP附录1第9条认为：A级……通常用单向流操作台(罩)来维持该区的环境状况。……在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

    新版GMP附录1第四章“隔离操作技术”中所涉及的条款：(1)第十四条。……。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。…… (2)第十五条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。……如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。(3)第十六条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测……。

1.2.2隔离系统的标准

    目前国际上把无菌制造工艺隔离系统[4]分为最低标准LABS(Limited Access Barrier System)、中级标准RABS(RestrictedAccess Barrier System)与高级标准(Isolator)。以最低标准LABS为例，其工艺操作被PC-聚碳酸脂组成的帘膜-墙/门所保护，必要时可将门帘打开，通常通过手套管操作，以减少对层流的干扰，以B级作为背景[4]。

1.3 从制药装备角度对附录1中单向流与隔离操作器的理解

1.3.2隔离操作器

    新版GMP附录1专门有一章(第四章) 隔离操作技术，从文中所涉及的內容来看，这些条款均已十分详细，其均是针对隔离操作器，而不是RABS。因此，笔者对新版GMP附录1第9条中的“……在密闭的隔离操作器或手套箱内……”理解便是上面提及的高级标准(Isolator)。

2  附录1没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体直接引入的理解

    上述LABS标准所形成的制药装备，从风险评估角度看不可预计性大、无菌保护性较差，但从实际可操作角度看却是可行的；而高级标准(Isolator)隔离操作器所形成的制药装备，从风险评估角度看其风险性极小、无菌保护性极高，但从实际可操作角度看其应用不灵活、有局限性、成本极高。是否能找到介于二标准之中的制药装备呢？中级标准RABS便是目前最佳的选择。可惜，附录1中没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）作具体条款性说明。

2.1 RABS的简介

    在1980年早期，隔离技术作为生产无菌产品工厂采用洁净室之外的另一个选择而被重新关注，许多人士将其视为在污染控制方面最精确的洁净室设计而改进应用。而药厂在应用隔离操作器操作时往往遇到困难而导致失败。这些困难大致在净化、泄漏测试、人机工程与进入的灵活性方面，人们努力寻找一套避免隔离操作器非灵活性的方法[3]。因此，人工干预受限制的隔离装置（RABS）的概念被开发出来。RABS是隔离技术的一种，其致力于隔离操作器的无菌保证并减少相应的缺点。

2.2.2 RABS的优势[3]

    (1)进入的灵活性，但不能避免开放干预的潜在风险；(2)较低投入成本(可能有较低的初始投入成本)，但由于需要完全无菌核心分区及更衣，操作成本可能会较高；(3)较短的验证周期，但需足够追溯记录；(4)验证要求较普通，基于没有RABS的运行标准被定义。

    总之，RABS设计可能提供最直接和最划算的路径来提升现有的无菌设施，带RABS装备将会减少现有装备的风险[3]。RABS是一个快速和相对低成本的方法，减轻了现有无菌室中人为干预。

2.3 从附录1角度理解带RABS的制药装备

2.4 RABS装备的发展

    RABS是一种广义的人工干预受限制的隔离装置，其应根据无菌风险性与可操作性所展开，除用于粉体特殊分装外，按J.Akers[5]等认为其可有更高级的设计，称其为理想高级无菌工艺的RABS。

    理想高级无菌工艺的RABS应具有的特点[5]：(1)必须装有完全自动无菌工艺系统，而不要求人员开门的干预；(2)系统操作在一个无人操作的洁净室内实施；(3)整个洁净室和RABS环境能使用蒸发性的过氧化氢物或一个等效的技术进行净化；(4)RABS环境在任何时间都是ISO5级的，且相对于ISO6或ISO7级别的周围环境保持正压；(5)所有的维修和调整均通过手套或“内侧”进入来完成；(6)没有直接或开放的人员干预发生。理想高级无菌工艺的RABS且需满足以下条件[3]：(1)内部净化要求不低于隔离操作器；(2)培养基灌装及关键区域的环境监测不低于隔离操作器所采用的要求；(3)手套测漏试验是必要的；(4)人员进入环境需要完整的无菌更衣确认；(5)具备非人工进入的自动装载和卸载装置；(6)环境监测应采取与隔离操作器相同的方式。

3  从制药装备角度对附录1中物净系统的理解

3.1 附录1中对物净系统要求

    附录1中第六条：“无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气闸室进入洁净区，……”。第七条：“……每一步生产操作都应达到适当的动态洁净度标准，以尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物所污染”。对非最终灭菌产品的无菌生产，第十三条：“处于未完全密封状态下产品的操作和转运……”应处于B级背景下的A级；“处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运”可在B级。第三十四条：“……应特别注意对高风险操作区的保护，即重点保护产品以及与产品相接触的物料清洁后直接暴露的工艺环境”。第五十五条：“应采取各种措施减少最终产品的微粒污染。”

3.2 从附录1角度对物净装备的理解

    此外，冻干粉针半加塞后进冻干机的物净处理，国内已有较成熟的设备，如自动装载进、卸料方式，自动进、卸料方式按半成品转移工具划分为固定式和移动式两种。(1)固定式（Row by Row）半成品转移方法：带有传送带设备和直接安装在冻干机前，通过一个进料站与灌装线相连，一个出料站与轧盖机相连，逐排等高地进出料。(2)移动式（AGV）半成品转移方法：轨道上移动的半成品搬运小车（AGV）小车与进料站对接，分别等高输送灌装制品到多台冻干机的每块板层上面冷冻干燥。冻干结束后再通过AGV小车与出料站对接，从冻干机干燥箱体内取出并输送冻干半成品到与轧盖机，一板层一次完成进出料。这里略述之。

    对照3.1，从风险控制的角度，很好理解物净系统设备的设计原则：从A级区域出来的物料，需经过N层密封性保护层(N为需跨越级数，如B级转递至A级，N为2)才能传递，传递至无菌对接时去除N层密封性保护层，才能完成无菌对接。通俗地说，穿几件“衣服”要对应脱几件“衣服”。

4  从附录1原则对粉针分装机带RABS的探讨

5  结语

    本文从制药装备角度，分单向流与隔离操作器、没有对人工干预受限制隔离装置（RABS）具体说明、物净系统装备三方面对新版GMP附录1作了理解性的阐述，重点对RABS装备作了说明，同时探讨了RABS在粉针分装机的应用。归纳如下：

   (1)隔离操作器是应对新版GMP附录1的首选，但不适合粉针的分装；(2)多人入内操作的单向流设计不能体现新版GMP附录1的要求；(3)从新版GMP附录1要求出发，兼顾可操作性风险控制性的装备便是RABS，特别是分装机的应用。

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