USP药典论坛关于<1231>制药用水专论的修订评论

关注到在美国药典论坛第43-2期中讨论了关于<1231>制药用水的修订意见稿，主要涉及的修订建议如下：

1修订了取样后样品保存时间的规定

用于微生物检测的样品如果预期在2小时内不能进行的，可以保留在2-8℃的环境下在24小时内进行测试。而不是之前规定的12小时或允许特例延长到48小时内可以监测的约定，而是直接约定需要进行微生物样品保留时间和保存环境的验证来避免样品中微生物数量的不利影响（涵盖两个方面：微生物凋亡或微生物增殖）。

笔者确认这次修订实际是更加严格了，但是从这些数字上的规定变化上看得出各方博弈的结果，实际上，基于科学的态度而言，各个企业和实验室最好根据自己的实际保存环境去做验证确认符合自己的保存时间才最有说服力。

目前药典并未对用于化学检测的水样储存时间有具体的规定，但是一般性建议还是越快越好，以避免环境和容器带来的不利影响。储存条件也是建议尽可能的低温。一般来说用于TOC检测项目的水样使用玻璃瓶储存是合适的，但是也要注意到一些玻璃容器在一定的时间内(几小时或几天内)会释放铁离子，从而对电导率结果带来不利的影响。这样的话储存的时间过长了，就会导致电导率不合格的假阳性结果。

另外需要考虑的是清洗容器用的痕量的肥皂和指纹印记都会对水中的化学杂质检测带来不利影响。一定要采用合适的清洗方法来彻底清洗取样用容器。过度的酸碱冲洗容器一般是不需要采用的，一定要用的话，就需要考虑对玻璃容器定期更换了。（酸碱液本身对玻璃容器有破坏作用）。笔者认为这部分的规定中规中矩，将实际的讨论交换给企业自身，这才是行业指南应该有的务实态度。

2在化学评价部分进行了修订以期和元素杂质的要求保持一致制药用水中重金属杂质的考量，主要集中在大容量注射用水中，其中最为严格的需要考虑的元素杂质（EI）是铅、汞、镉和砷。如果采用的是符合WHO饮用水和美国EPA国家饮用水标准的原水加工而得的注射用水，那么其元素杂质都会被水处理单元有效的处理而符合药典对元素杂质的限度要求。在水系统的制备、包装、运输和储存期间没有新增元素杂质的前提下，相关标准可以参考如下表：

元素	注射 日剂量	注射 日剂量	美国EPA饮用水标准	WHO 饮用水标准	降低两个数量级后的WFI元素杂质标准
	PDE (μg/天)	LVP Dose (μg/mLa)	(μg/mLb)	(μg/mLb)	(μg/mLc)
镉	2	0.001	0.005	0.003	0.00005
铅	5	0.0025	0.015	0.01	0.00015
无机砷	15	0.0075	0.01	0.01	0.0001
有机汞	3	0.0015	0.002	0.006	0.00006
a 基于每天2000ml的日剂量，所有药物元素杂质均来自制药用水 b  相关指南MCLs的单位是mg/L相当于μg/mL 或 ppm. c   取EPA或WHO指南标准中较大值除以100得到(2个数量级).

笔者注意到以上表格的约定有很多限制的条件，需要大家在实际应用的时候小心:

第一，是大剂量引入制药用水进入人体，所以即便是很低的标准，也会因此变成不少的量，比如其假设的2000ml的日剂量，这个因素要根据病人的实际用药情况进行调整；

第二，如果病人同时摄入的其他药物有明确的元素杂质限度，也要结合所有药物的摄入量重新计算；

第三，安全系数给的是100倍，换言之，这个是人为给予的系数，可以适当降低到1000倍（三个数量级）；

第四，这个标准的前提是原水符合饮用水标准；

第五，千万不能简单照搬该标准到原料药使用纯化水的标准中，尤其是那些后期使用大量纯化水进行结晶操作的原料药，需要根据PDE的标准和实际情况进行重新计算。

来源：网络