GMP现场检查中与QC有关的缺陷项目

GMP现场检查中与QC有关的缺陷项目
为进一步做好全面监督实施药品GMP管理工作，根据国家局药品安全监管司的安排，药品认证管理中心于去年8月至11月组织检查组对全国29个省、自治区、直辖市（西藏、青海除外）的省级药品GMP认证工作是否规范，检查员的资质和选派是否符合规定，检查标准尺度的把握是否适当，认证范围的确定是否正确，认证结果的审批是否符合规定等方面进行监督检查。在现场抽查的58个企业中，涉及到剂型有片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、原料药、无菌原料药、糖浆剂、口服液、滴眼剂、软膏剂等19个，共发现515项一般缺陷。
这些缺陷中出现频次较多的是：
（1）生产操作人员岗位SOP培训内容不具体（0601）
% P% @! ]% H+ \7 v" q& p（2）从事药品生产的部分人员未严格按规范要求培训和考核（0701）
（3）验证过程中的数据和分析内容不完整（6001）
（4）部分制定的文件内容不具体，可操作性不（6501）
（5）批生产记录内容不完整（6801）
- Z7 G" J0 s2 M# x, Q1 C( c（6）质量管理部门未严格履行取样和留样的职（7502）
（7）质量管理部门未严格履行试剂、试液、标准品、培养基的管理制度（7503）
上述1—5条涉及企业教育培训不到位，文件可操作性不强，记录不完整，没有及时按要求归档。这些问题各个企业或多或少都存在，存在的情况不尽相同，缺乏共性，不便展开叙述。下面就6、7两条反映质检部门存在的问题讲几点意见，即通常在GMP现场检查中对QC重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。
; H, t9 i/ N6 u  L- f1．在用计量器具的校正
●常用玻璃器具的种类
检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管，单标线吸管，单标线容量瓶，量筒，量杯，温度计等。
  q5 A: h2 z, V+ p# [9 a4 o●我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在管理之列。
! h/ @. ?) x( o% ]$ C* ]( b在用的计量器具起码要做到以下三点要求：
# d4 e& d2 p; g（1）所有的在用计量器具应统一编号，并在计量器具上要有标记，一具一号，不重复。此编号随着玻璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。
（2）在用计量器具周检率应为100%。
（3）在用计量器具周检合格率应为100%。
( a( J" T) V" v●玻璃量器的校正
1）．校正的必备条件
. ?8 m/ J; C2 x( v（1）采用衡量法进行容量校正对环境要求：
工作室温度≤20oC±5oC；
3 L% v7 ?8 n6 _, D) o* k8 ]  W, D/ V室内温度变化≤1oC/h；
水温与室温之差≤2oC
: R& c* P, `3 k* W) p（2）衡量法所用介质——纯化水。
（3）校正所用设备：
! `0 {3 R( p+ Z6 V4 M% G' ~三等砝码、相应称量范围的天平、分度值为0.1oC的温度计、分度值为0.2s的秒表、    放大镜、测温筒、 有盖称量杯、检定用的架和夹。
3 w5 }# }. ^$ ?' O4 R6 x2）．量器外观和结构的检测
用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国家计量检定规程的规定。
6 N5 z% b' H) k; M3）．量器的密合性检测
①具塞量瓶和量筒
将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂，擦干，盖上后用手指轻压着，颠倒十次，每次颠倒至倒置状态至少停留10秒，试验完毕后用吸水纸在塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。
% |0 y6 ^8 Z4 e: p②具塞滴定管
将不涂油脂的洁净的活塞芯用水润湿，插入活塞套内，把滴定管垂直固定在检定架上，将水充至最高标线处。活塞在任意关闭状态下静置20分钟（塑料活塞静置50分钟），漏水量应符合规定。
4）．量器的容量校正
4 f) ^1 u2 o6 s3 o1 ^; T( J. e9 \量器的容量检定和校正常采用衡量法或相应准确度的其他方法进行，但以衡量法为仲裁检定方法。
①        衡量法
    A、取一只容量大于被检量器的洁净有盖称量杯，进行空称量。   
+ H- z0 p" d! k& E, a5 `( {1 e" }B、将被检量器内的纯水放入称量杯中，并称得纯水质量值。   
C、调整被检量器弯液面时，观测量筒内的水温，读数应准确到0.1oC。
D、量器在标准温度时的实际容量按下式计算：
! U' F+ P5 ^7 G# Z# v4 n         
式中：
8 Q! P; ~/ Y/ U) y( QV20为量器在标准温度20oC时的实际容量（ml）
( m* E  {3 {3 {$ P' p+ R; ^9 [  p  vV0为量器的标称容量（ml）
1 u/ a/ L3 b- O; F! n  h/ ~m0为称得纯水质量值（g）
m为衡量法用表中查得的质量值（g）
$ e+ K" O  W% M4 qρt为toC时纯水密度值
E、注意事项
※ 洁净的量器应提前放入工作室，使其与室温尽量接近。
5 Q  @5 k4 V$ E) q※凡使用需要实际值的检定，其检定次数至少有2次，2次数据的差值应≤被检容量允差的1/4，并取2次的平均值。
※不同温度下不同体积水的重量详见国家计量检定规程JJG196-1990附表。
② 滴定管的校正A、校正点的规定：按标称总量(ml)进行分段校正。
) {( N! ^# |9 L2 h7 B% O如1-10ml：半容量和总容量二点。
, E+ M8 }9 F  \  H. h9 V; u/ i25ml：A级  0-5，0-10，0-15，0-20，0-25ml五点
# j6 D" b6 O0 I! r% ]B、容量允许差（ml）详见JJG196-1990附表
    ③吸管校正的校正点
1 ?/ w! J' i0 w/ c1 P, x  ?A、1ml以下（不含1ml）：总容量，总容量的1/10
B、1ml以上（含1ml）：总容量的1/10，半容量~流液口，总容量。
④注意事项
# E( g+ J0 f& Z* {) VA、将水注入干燥的量入式量筒或量瓶内标线处的体积，即为该量器的标称容量，但标线以上的残留水滴应擦干。
B、单标线吸管当水自最高标线排至流液口（应与承受器内壁接触）后，约等3秒钟移开，口端保留残留液。
7 R2 n$ @; n4 @: s    C、对于吹出式吸管当水流至口端不流时，随即将口端残留液排出。
9 g  |1 w- a5 i3 K2 T  J1 J& }D、量器校正时水的流出时间和等待时间、容量允差应按JJG196-1990附表3~6规定执行。
6 R( ?- X- C$ l3 R# E+ [E、水的流出时间校正时，滴定管充水至最高标线，流液嘴不应接触承受器壁。
F、我们倡导企业自行校正在用的玻璃计量器具，理由是玻璃计量器具是低值易耗品。
G、若要自行校正温度计，必须从法定单位（各级质量技术监督局、药品检验所）进行量值传递，建立企业标准温度计，才能自校工作温度计。
/ V, O, H" W4 u! f, FH、大容量规格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行校正，因为超出企业通常用的天平称量范围。
I、应友好地对待各级质量技术监督局的询问、检查。
; Y7 f, t/ a# \4 I2 D: L; `J、企业应有玻璃计量器具的校正记录和台帐。
" |2 N( Q6 z; m- n$ q4 p  R5）．量器的检定周期
① 使用中的滴定管、分度吸管、单标线吸管、量瓶的检定周期为三年。  
8 R% Y0 ~8 u! a9 e- \② 用于碱溶液的量器的检定周期为1年。  
0 u/ [) `. |% \+ p) V% }( ~0 U& h③ 经过检定合格的量器，必须喷合格印或出具检定证书。
0 u& N8 k0 J0 C$ n9 |+ A2．检定菌管理
● 检定菌的购入
（1） 检定菌是指微生物测定和其它检查用的标准菌种。我们不提倡企业直接从中国药品生物检定所购入冷冻干燥品，自己复苏后接种。应直接由省级药品检验所购入斜面琼脂保存的菌种，并了解所提供的菌种系第几代。
（2）检定菌由质检部门根据企业年度计划需要，由检定菌管理人员提出请购申请，填写检定菌请购单，交质检部门负责人审批同意方可采购。
, g5 m+ r8 Y0 E● 检定菌保管
（1）检定菌应专人管理，管理人员必须具备微生物基础知识，和一定的菌种保存经验。         保管人在收到检定菌后，应在保存容器外贴上标签，内容为：名称、编号、购买日期，并及时在检定菌领用台帐上登记。
（2）检定菌按储存条件，存放于4-6℃之间冰箱内保存，并加锁保管，做好温度记录。
● 检定菌的传代
/ l- F) l' ]# K9 r, O2 I检定菌传代次数不超过五代，从菌种保管中心获得的冷冻干燥的菌种为0代，冷冻干燥的原始菌种开启后转种至斜面琼脂为第1代，故企业的传代应从第二代开始，我们建议检定菌每月传代一次。
检定菌传代支数为工作菌种+2支，如新华药厂（以XH代表新华）为例，第一次购入后的编号为XH0101。其中XH01代表新华药厂大肠埃希菌（大 肠杆菌）的编号，后面01为第一次购，第二次购进该菌种编号即为XH0102。
; o" F' B: `) Q  b) h5 W0 a3 b若工作菌种为2支，则每次传代4支。
第一次传代，共传四支其编号为：
XH01011， XH01012， XH01013， XH01014。
若选定XH01011， XH01012为工作菌种，1个月后，对XH01013， XH01014进行观察对比，选一支生长较好的XH01013*为传代菌种。
% |5 ^* y6 ]3 Q9 A; Q第二次传代，共传四支其编号为：
XH010131， XH010132， XH010133， XH010134*
第三次传代，共传四支其编号为：
- Y( ?: v% H2 @( F% D" B5 d8 aXH0101341， XH0101342 * ， XH0101343，XH0101344
1 `5 Z0 t+ \+ p- s' n: k% \第四次传代，共传四支其编号为：
# ~7 j6 M* l& ^5 M8 y* Q# T9 k7 B9 \XH01013421， XH01013422 ， XH01013423，XH01013424
● 检定菌的使用
使用检定菌时，操作人员应按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新洁尔灭浸泡影2分钟。发生菌液或培养液污染台面或地面时，应立即以3%来苏尔或5%石炭酸等消毒液倾覆其上，半小时再进行洗涤。工作衣帽受到菌液污染时应立即脱   去，经热压灭菌后洗涤。
●废弃物处理
) n+ `4 v# v# [: F! I7 g! n- T% M1 G废弃的培养物应经热压灭菌后洗涤，带菌的实验用品应浸泡于5%来苏尔溶液中，24小时后取出冲洗。效期已过的检定菌或检验后的带菌物品必须经过灭活处理后方可排入下水道。
" s. n( x, X3 w& y* f; p● 注意事项
（1）培养基的外包装若标明阴凉处储存，应在20 ℃以下保存。
（2）培养基应按购入批号分批作培养基灵敏度试验，并做好记录。药典上有规定的，按药典规定方法操作；如未规定则在第一次做生测试验时，多做一支阳性对照，作为培养基的灵敏度试验。
5 V2 g' M7 J* m+ e  z" {（3）2005年药品检验操作规程P316页讲到检定菌在4℃左右保存，我们认为不便操作，故还是要求在4-6℃之间保存。 P325页要求作微生物限度检查应有单独无菌室，每个无菌室应有独立的空气净化系统，企业可用通过全送全排、不回风来解决。P313页要求缓冲间和操作室设置紫外灭菌灯（2-2.5W/M3），还要求定期检查幅射强度，要求在操作面上达到40μW/cm2。我们认为此说法有待商榷，因为WHO在1992年对紫外线灭菌有明确规定：紫外线灭菌照射的高度小于2米，照射角度小于30 度，对需灭菌的对象照射时间应大于20分钟。生测的无菌室背景为万级，空气在无菌室停留的时间为3分钟，故本人认为，可以不设紫外灯。
! V; ~. Z! T) o+ j" f7 j3． 剧毒试药管理
6 d. z- X) U! a●剧毒试药的种类
剧毒试药指微量即可对人的健康或生命造成威胁的化学试药，检验用的剧毒试药常用的有砷盐（如As2O3）钡盐（如BaCl2），二价汞盐（HgCl2），氰化物（如KCN）。
9 W, F& F- C/ a$ r- b) Z& n●剧毒试药的购入
检验室根据检验需要提出书面申请，由采购员按国家规定，严格按申请的数量购买。
●剧毒试药的验收
剧毒试药的验收由检验室2名负责保管人员进行验收，检查外观、包装是否完好，并核对品名、标签内容等是否正确。交接双方称其毛重，做好记录，双方签名。
5 r! @$ @5 s# ?8 j" }6 ]5 {●剧毒试药的储存
剧毒试药必须专柜（铁柜）存放，专帐记录，实行双人双锁保管。其配制试液亦应专人专柜上锁保管。
9 c, {4 W" F) R4 Q# j. q9 T2 m  w●剧毒试药的发放
1 ?2 x# _$ T; d) G6 j8 p3 p) y领用剧毒试药必须由使用人填写“剧毒试药使用申请表”，经质检部门负责人批准后方可领用。
+ f5 o4 H$ P' g. C剧毒试药称量时，先用称量范围在1000g，最小感量为  0.1g的专用台称用减量法称取一个接近量（进位至0.1g）。 然后在千分之一的天平上精确称取使用量。剩余量（接近量—使用量=剩余量，剩余量小于0.1g，最多量为0.099g）不得倒回试药瓶中，应做销毁处理。
●剩余量剧毒试药的销毁
少量的氰化物用过量的硫代硫酸钠溶液处理后经下水道排出。
少量的三氧化二砷用浓氢氧化钠溶液处理后用干水泥混合，用塑料袋密封后深埋。也可用碘溶液处理后经下水道排出。
2 b5 o) w2 v% g* F4 {9 n4 R少量的氯化高汞用浓氢氧化钠溶液处理后经下水道排出。量大时可用干水泥混合用多层塑料袋密封包装后深埋。
) w4 K- y6 ^) o! z$ h少量的氯化钡用过量的稀硫酸处理后经下水道排出。
4．留样观察
2 f' H! K- y1 Q. ~●  留样观察概述
- ]# \# T/ x* ]  m, E  R9 V1）．留样观察的重要性
留样观察是药品生产企业质量管理工作中的一项重要工作。通过留样观察可以对产品质量的稳定性作进一步的考察，为改进工艺，改进药品包装，确定药品贮存条件和运输条件，确定药品有效期，提供科学依据，同时也为药品在流通环节出现质量纠纷时提供可靠的依据。
5 m* Q: f  N3 M2）．留样观察的分类
+ k3 @  V9 F. U; G2 P0 w% v, T根据药品的性质和留样的目的，通常情况下，将留样观察分为一般留样和重点留样。
# m- N, z  z$ `! W9 x1 L! h① 一般留样
  e4 a7 d2 ]  t( z- H3 h是指每个品种，每个批次，都必须抽取一定数量的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有效期后一年的一种留样观察方法。
: j+ a. ?" D9 ~. `9 D6 |! Y② 重点留样
是指对重点品种（新产品、个别质量指标易波动的产品、工艺条件不够成熟的产品），抽取连续3个批次的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有效期后一年的一种留样观察方法。
% i" x% S  `5 y5 H$ G1 O● 留样观察的测定
（1）留样观察产品要求  
& C' ?$ j* H2 n①用于留样观察的产品必须是经检验合格的产品；  
②留样观察产品的包装应该是按市售包装或采用模拟包装；  
③留样数量应能满足检验所需的数量；     
/ ]$ C9 d7 A/ hA、一般留样的样品量      
9 U( O% Q' L1 p5 G* L# B& C每个品种，每个批次取全检量的2倍。     
B、重点留样的样品量      
- W$ ]4 I9 k2 z. Y# L8 a5 w/ \. S每个品种连续抽取三个批次，每个批次取样量为应该检验次数的全检量+1次全检量。
, D$ V' ^1 z0 D2 M9 b（2）留样观察产品检验   
$ D( J& X. M0 g' h①一般留样     
通常情况下，一般留样不作检验，必要时可仅作外观检查，并作好记录。   
②重点留样      
" B5 ]  }( A+ X/ g重点留样应分别于：0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月、48月、60月进行检查。
其中：0月、12月、24月、36月、48月、60月、及留样到期的最后一次考察。应作全项检查；
5 Y& V! e' Z/ T" i6 {! i3月、6月、9月、18月只作部分主要项目的检查。
部分主要检查项目可参考《中国药典》2005版二部“药物稳定性指导原则” 或由企业根据产品个别质量指标容易波动情况自定。
  K" {. g! n7 a0 B* ^9 T● 留样观察管理
9 _5 v7 L" p4 c* I; j( r3 m1）．留样观察室的要求   
3 o4 _7 g. s0 P4 I' W) H) n① 留样观察室应设在阴凉、干燥、通风、避光的房间内；   
② 室内配有温湿度计、排风、调温等设施；   
③ 室内面积应与生产品种及生产规模相适应，并备有供样品存放的样品柜。
④ 留样观察室应根据药品的贮存条件分别设置；   
A、常温留样观察室      
温度：
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7 J% W) c: c# _0 o来源：网络汇总

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