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以下是由上市许可持有人（MAH）或欧洲经济区（EEA）药监当局提出、并引起了人用药品联合委员会/兽药委员会质量工作组（QWP）关注的问题。如有兴趣，可在EMA官网阅读这些关于药品质量方面的问题原文。
相关定义： l MAH：marketing-authorisation holders，上市许可持有人。 l EEA：European Economic Area ，欧洲经济区 l QWP：Joint Committee for Medicinal Products for Human Use / Committee for Medicinal Products for Veterinary Use Quality Working Party ，人用药品联合委员会/兽药委员会质量工作组 l 基因毒性杂质：在适当的基因毒性试验模型中被证明有基因毒性，例如，细菌基因突变（AMES）试验。 l 潜在基因毒性杂质：其结构显示出基因毒性警示性，但并未通过试验模型得到证明的杂质。这里“潜在”一词是指可能有基因毒性，而不是指该杂质是否可能存在。
1.活性成分和辅料的混合物可以通过活性成分主文件程序（active-substance-master-file, ASMF）递交吗？ 不可以。活性成分和辅料的混合被认为是制剂产品生产的第一步，不符合“活性成分”（active substance）的定义。 但是当活性成分不能单独存在时是例外的。比如，没有稳定剂则无法保证充分的稳定性；或者中药提取物没有辅料不能制造成固体提取物的时候，等等。
2.对于进行活性成分灭菌操作的原料药生产商来说，需要有什么样的GMP文件呢？ 欧盟GMP指南文件part II（(GMP) basic requirements for active substances used as starting materials， 活性成分作为起始物料的GMP基本要求）仅适用于活性成分被认定为无菌之前的无菌原料药的生产过程。无菌原料药的灭菌和无菌操作工艺应根据药物制剂GMP要求进行（GMP for medicinal products，Commission Directive 2003/94/EC；在欧盟GMP指南Part I附录1中对于制剂产品基本要求中也有解读）；这也意味着，对于进行原料药灭菌和后续无菌操作的任意原料药生产商，有效的生产许可或EEA授予的GMP证书、或互认监管机构授予的GMP证书需要递交。 同样的，原料药生产商必须向上市许可申请者或持有者递交活性成分的灭菌工艺资料（包括验证资料），以放入制剂产品的申报资料中供监管当局批准。 3.当用于半合成原料药的生产时，草药来源的起始物料质量该如何控制呢？ 在半合成原料药的生产中会使用到以下几种起始物料： l 草药； l 中草药制剂（通常是提取物）； l 分离得到的植物成分（无额外合成步骤）。 草药来源的起始物料应进行特性研究已确定其适用性，需建立污染物概况资料并递交；考虑到从起始物料到最终半合成原料药之间的化学步骤数量。 在所有情形下，植物和植物组分的科学名称（种属、命名者）都应进行说明。如果起始物料是提取物或者分离的组分，用于从草药中第一步提取的提取溶剂及溶剂强度（如，50%乙醇）也需说明。 草药来源的起始物料的质量应符合欧洲药典相应草药、中草药制剂、提取物和挥发油各论的原则，如适用：可能存在的异 物、杀虫剂、微生物污染、总灰分、重金属、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素A，放射性污染、残留溶剂及其他相关的杂质均应进行讨论、说明。应对提取纯化工艺中可能引入的污染物进行充分说明，考虑到草药的生产及后续的提取纯化工艺。 申请者应对草药来源起始物料质量标准的合理性进行充分说明，质量标准应包括鉴别、含量、杂质和可能污染物方面的适当检验。
4.什么时候有效期内的口服药品外观改变是可以被接受的呢？ 当满足以下所有条件时，有效期内的口服药品外观变化是可以被接受的: l 造成变化的根本原因是已知的，且该外观变化不会影响到其他产品性质的改变（如，气味）； l 外观变化不会对公众健康产生潜在的严重风险； l 外观变化不是由于不受控的、未进行充分选择的包装或储存条件造成的。如， 生产商在包装过程中的不正确操作；包装保护能力不足；储存条件过于宽泛； l 口服药品储存过程中的外观变化（如，颜色、斑点）在货架期质量标准中有明确 规定。 l 口服药品的外观以及在储存过程中的外观变化在PIL(Patient information leaflet)和SPC(summary of product characteristics)中有清晰、明确的规定和解释。 l 在所有其他情况下，外观上的改变均需具体分析、具体评估。
5. 资料递交 5.1关于生产工艺验证、分析方法验证和稳定性考察，如果只提交产品开发者的数据是否足够呢？如果产品开发者仅是产品生产商之一是否会有影响呢？ 本回答仅是关于采用标准生产方法生产的口服固体制剂。新产品和已开发的产品应有相同的处方和生产方法。 只要处方、生产工艺、分析方法和包装材料相同，则提交产品开发方产生的数据一般就足够了。关于生产工艺验证，根据工艺验证指南，上市许可持有人必须在提交新申报同时提交工艺验证方案以及实施工艺验证的承诺，随同新的生产场所生产规模批次的批检验数据启动稳定性研究。这与产品开发者是否是新产品的其中一个生产场所无关。 5.2 当获得资料时，谁负责核实生产规模的验证资料？ 本问答仅是关于采用标准生产方法生产的口服固体制剂。新产品和已开发的产品应有相同的处方和生产方法。 根据工艺验证指南，“结果可以在之后由监管机构根据国家程序进行核实”。根据产品以及可能存在的关注点，在有些国家，可能会作为批准后承诺来对待，也可能会由GMP检查员在其下次检查时加以关注。 除非许可当局要求，一般不要求上市许可持有人将这些资料与新申报资料一起提交。 本问答仅是关于采用标准生产方法生产的口服固体制剂。新产品和已开发的产品应有相同的处方和生产方法。
用于生物等效性研究的药品必须代表将用于上市的工业化规模的产品。 如果开发者也是新药品的生产商之一，则使用开发者生产的供试品进行生物等效性研究是可以接受的。 如果开发者不是新药品的生产商之一，则必须证明生物等性研究所用批次能代表将要上市的工业化规模的产品。适用于以下条件： 开发者的药品和新药品必须具有相同的处方、质量标准、生产工艺和设备； 原料药供应商相同，或确保原料药中可能会对生物利用度产生影响的特性是相同的； 可能会对原料药生物等效性产生影响的辅料的特性相同； 开发者所生产批次（包括生物利用度考察批）的溶出度概况和新生产商生产的产品（至少是中试批次）必须相似。 必须提交开发者所生产批次（包括生物利用度考察批）和新生产商生产批次的分析结果比较。
6.对于理论上存在或者实际上存在于原料药生产工艺中的潜在基因杂质，设置其质量标准的合理原则是什么呢？ 不同可能的情形所适用的原则分述如下：
例1：潜在的基因毒性杂质 潜在基因毒性杂质的定义是从“潜在杂质”定义中衍生出来的：理论上能在生产和存贮过程中产生的一种杂质。它可能会也可能不会出现的（新）原料药中。（ICH Q3A，术语） 如果潜在基因毒性杂质只是一个理论上的杂质，即仅是根据理论上的考虑，但实际在产品开发过程中表明的生产工艺的各关键阶段均未发现该杂质，则并不需要将该杂质控制纳入原料药质量标准中或中间体的质量标准中。
例2：一种（潜在的）在合成最后步骤前生成或引入的基因毒性杂质 如果一种（潜在的）基因毒性杂质是在合成的最后步骤前生成或引入，如果其通过合成中间体设定的一个适当限度得到控制，或通过分析结果清楚证明（鼓励使用加样试验）该杂质量不超过限度的30%（该限度应根据毒理学关注阈值（threshold of toxicological concern ，TTC）来计算，或根据药品中既定的可接受限度），则认为其可以不需要作为杂质纳入原料药质量标准中。 如果合成中间体中杂质水平不超过根据TTC计算的或其它定义的中间体中可接受限度的30%，则可以考虑采用定期检测的方式。所提交的数据应包括至少6批连续中试批次或3批连续生产规模批次。如果不满足该条件，则应对中间体进行逐批检测。如果杂质在原料药中超过TTC计算限度或其它定义的可接受限度30%的水平，则该杂质须纳入原料药质量标准中，并逐批检测。 如果一种基因毒性杂质没有在中间体阶段进行控制，则适用例3的情形。
例3：在合成的最后步骤形成或引入的（潜在）基因毒性杂质 如果一种（潜在的）基因毒性杂质是在最终合成步骤中形成或引入的，则应纳入质量标准中。但是，如果该杂质水平不超过限度的30%（限度采用TTC计算或原料药中既定的其它可接受限度）的话，可以考虑进行定期检测。需提交至少6批连续中试批次或3批连续生产批次的数据。如果不满足该条件，则需根据药品的质量标准进行常规检测。
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