同写意49期答疑：邱怡虹与陈蓓答疑工艺验证与流化床制粒技术

在近日举行的同写意论坛第49期活动“固体缓控释制剂的合理设计与工艺放大”中，邱怡虹博士、陈蓓博士的专题培训得到参会代表一致好评。会后，相关关键技术问题仍在49期会议微信群中持续发酵，面对参会代表们的热情，邱怡虹博士和陈蓓博士也积极地与大家交流，以下为部分精彩问答，供大家参考。

@提问：除了使用空白丸芯（Non-pareil seeds）和挤出-滚圆法（Extrusion-spheronization），还可以用什么办法制造微丸？

@邱怡虹：使用多头冲模具（multi-tip tooling）压制微丸是另一种可以使用的方法。用多头冲模压制的方法，可以先使用传统工艺制粒，然后再通过multi-tiptooling 将其压成微片或者是微丸（粒径在1毫米以上）。这种方法压制的微丸是圆柱形的，但不是球状 （挤出-滚圆法制造出的微丸不也都是球形的）。用弯曲度高的冲头，如果压制微丸的厚度接近直径，微丸就可以近似球状。根据微丸的大小，多头冲模具中每个冲压机可包含16个或者是更多的冲头。

Multi-tip一般适用于制造直径超过2毫米的微丸，也可以制造出圆形和其它形状的片剂。Multi-tip可以进行内部盖固定、外部盖固定和销钉紧固。Micro-Tip适用于制造直径在2 - 4毫米之间的微丸，也可以用来制造圆形和其他形状的片剂。Micro-Tip可以从外部盖和内部盖进行固定。更小的微球需要更高质量的工具。Thomas, Elizabeth 和Natoli生产的多头冲模可以压制2毫米以上的微丸， iHolland生产的多头冲模可以让微丸的直径在1-1.5毫米之间。微丸的直径越小，对制成颗粒的流动性和可压性的要求也越高。

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当生产多颗粒系统药物（微球，微丸）时，用挤出-滚圆法制造微丸是一个传统而有效的方法，但是该方法有不少缺点和局限性。多头冲模压制方法的主要优点包括：大小和粒径完全一致，有利于包衣的均匀性，对原料药的成丸性要求低，容易进行生产工艺放大和控制，缺点是压片输出产率偏低。

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@提问：阶段2b的工艺验证中是验证设计空间？

@陈蓓：阶段2b一般都是单值验证，设计空间提供一个经证明的可行性空间，如果因为特殊原因，需要改变验证的工艺参数，如果参数在设计空间范围内，对申报没有影响。但是应该根据QA的要求进行内部的文档记录。如果变化只是一次性的，这样就应该可以了。如果目标值变化是长期性的，新的目标值需要重新验证。

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@提问：如果落在空间外，经验证该单元生产的产品质量也可接受，就能直接增加空间范围吗？比如起始空间是10~15min，后经验证单点5min也行，若扩展到5~15min，不会有质疑5~10min中间每点都可接受？因验证的也只是单点5min。

@陈蓓：如果扩大设计空间。比如从10-15min到5-15min，在申报之前，只有把这部分数据加入就可以。如果在产品批准之后需要做变更，则是属于上市后更改（post-approval change），需要重新报批。在美国申报时，设计空间是需要申报的。但是验证中间值可以不申报。生产的依从性只要符合CTD （Common Technical Document）里的P3部分。验证报告（点验证）在批准前现场检查（Pre-approval inspection, PAI）时提供就可以。

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@提问：如果设计空间在阶段2不被验证，如何保证这个空间边缘的安全性呢，一般单点验证只验证设计空间的中间值，我们现在也是这么做的。设计空间也多来源于小试数据，没有经历放大，如何证明这是一个可行性空间呢？

@邱怡虹：对于大多数制剂产品来说，关键工艺参数（critical process parameters, CPPs）和关键物料属性（critical materialattributes ,CMA）对产品质量和生产工艺的影响一般都是在中小试规模探索出来的。在中小试期间应用设计实验 (Design of Experiments， DOE)，不仅增加效率而且可节省时间和资源。在处方和工艺已经确定并放大之后，已证明可接受范围（Proven Acceptable Range, PAR）的理解主要是基于前期商业化生产的经验、关键工艺参数和物料属性之间的关系和生产规模实验。对创新型公司来说，一般在提交文件之前，这部分工作就已经完成，这部分工作也可能包括部分商业范围的实验设计（DOE）。

DOE是一个用来研究输入与输出之间关系的工具，不需要对其中的机理有所了解。用DOE与质量源于设计不能同等，如果能适当运用（如选用适当的变量及其范围，区分混杂变量和应用先前的知识），DOE是非常有效的。否则，若使用不当或滥用，DOE就浪费资源，并且有可能提供误导性的信息。

总结来说，一个高质量的申报文件的关键取决于如何运用科学和工程原理设计实验来得到可靠的数据，用这些数据撰写CTD（Common Technical Document）中P2所涉及产品和工艺研发过程以及P3的工艺要求，逻辑严密的向FDA和其它审批机关证明制剂处方和工艺是如何确定的，有什么相关风险并如何对工艺和产品质量进行风险控制。

@陈蓓：我的经验是设计空间应该在商业化规模批次得到验证，在新药申请文件（NDA filing）P3的都是针对最后商业化规模批次，中小试帮助获得处方、工艺和关键质量特性的关系，也给后期放大提供基础信息。

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@提问：设计空间是个范围，如何在商业批验证？商业批都要求满批量吗？

@陈蓓：在商业批验证设计空间，可以用聪明一点的办法来降低试验成本和批次。用最保守的条件（worst case）确定设计空间可以是一种选择，如果原料药有限或者价格比较昂贵，替代处方有时也可以用来帮助初始探索设计空间的实验。但使用最保守的条件和替代处方要在理解其基本原理的情况下采用。工业验证要在满批次做。有很多国家只批准验证过的批量。

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@提问：针对替代处方和最保守的条件，能否举例说明？

@陈蓓：最保守的条件一般是边界条件，比如流化床可以接受的最干和最湿条件。替代处方可以用在初始试验摸索工艺条件。

@邱怡虹：PAR是经证明的可接受范围，NOR（normal Operating Range）是正常操作范围。基于早期研究的结果，通过设置试验的参数确定边界条件，在商业化规模进行有限的实验就可以得到PAR。具体关键物料和工艺参数取决于工艺和产品设计。比如说，对于流化床工艺，根据它应用是制粒、肠包衣还是缓释包衣，药品证明性文件（Certificateof Pharmaceutical Product, CPP）和放大要控制的关键参数是不相同的。在中小试阶段，需要对处方组成、工艺、材料及其相互作用进行研究，以此来指导和探索中试放大策略。用替代处方来研究工艺在最初试验工艺中评估参数是有一定用处的。当原料药的载药比较低，因为原料药对工艺影响比较小，替代处方可以是没有API的原处方。当药品的载药较高时，可以找一个性质和加工性能（比如说溶解度、粒径分布、密度、表面性质等等）和原料药相似辅料或便宜的API来代替处方中的原料药作为替代处方。根据这些数据的有用程度，可能可以被纳入到P2文件中。

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@提问：美国也是只批准验证的批量马？如何决定最大批量？

@陈蓓：最大批量一般应由市场销量来决定。只有有证据作为支撑，美国可以批准数量不等的验证的批量。

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@提问：可接受范围与设计空间是什么关系？

@陈蓓：可接受范围也可以是设计空间。设计空间一般指由多因素建起来的空间，包括物料属性和工艺参数等。可接受范围一般用于单元操作的工艺参数，但它可以与关键物料属性和前后单元操作相关联。

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@提问：DOE对仿制药申报FDA是必须的吗？还是只要求新药？

@邱怡虹：大部分的仿制药过去为了节省资金、时间，一般选择在批准之后进行放大研究，除非针对于特定类型的产品。但现在FDA也要求它们提供更多工艺和处方的研发数据。创新型企业和仿制药企业的商业化工艺的差异是比较大的。前者通常把工作在申报前全部完成，后者则等批准后再做放大实验，对物料工艺的工作没有前者做得全面，生产规模和时间一般也少很多。

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@提问：陈博士，我想请教一下像流化床制粒（fluid bed granulation，FBG）这种最起码的CPP就有温度，风量，流速等，如果3因素2水平满实验就是8次，减半也要4次。通常你们会做流化床工艺的DOE来找设计空间吗？控制颗粒的粒径分布（ particle sizedistribution ，PSD）算证明性文件中的一部分吗？

@陈蓓：FBG如果用于制粒的目的是增加制成颗粒的流动性和可压性，我不会把流化床的参数设成CPP。这是因为这道工艺的流程参数没有与关键质量属性（CQAs）相关。虽然颗粒的粒径分布（PSD）会对于辅料混合时的均一性产生影响（这个均一性和CQAs相关），但是CPP应该只和直接相关工艺相关，所以在这种情况下，混合工艺参数是CPP，而FBG的工艺参数不是。但是决定工艺参数是不是CPP，还是要因药因产品而异。比如，如果水分残留量对稳定性有影响，那么影响水分的工艺参数就可成为CPP。若是功能性包衣（缓控释、肠溶），那么就会有不同的参数变为CPP。PSD是FBG的响应因子，但不是工艺参数。FBG工艺设计开发应该是申报文件一部分，其中应该包括颗粒的粒径分布对下游工艺的影响应该被测试或验证。

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